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藏族药榜嘎研究进展



全 文 :[收稿日期] 20151222(009)
[基金项目] 北京市自然科学基金项目(7132152);中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金项目(ZZ070828)
[第一作者] 杨丽华,在读硕士,从事中药质量控制研究,Tel:010-64014411-2984,E-mail:1154506334@ qq. com
[通讯作者] * 李春,研究员,从事中药化学及质量标准研究,Tel:010-64014411-2984,E-mail:cli@ icmm. ac. cn;
* 李钟,副教授,从事中药质量控制研究,Tel:020-39352176,E-mail:lizhongyxy@ 126. com
藏族药榜嘎研究进展
杨丽华1,2,林丽美3,王智民1,李春1* ,李钟2*
(1. 中国中医科学院 中药研究所,中药质量控制技术国家工程实验室,北京 100700;
2. 广东药科大学,广州 510006;3. 湖南中医药大学,长沙 410208)
[摘要] 榜嘎为毛茛科乌头属植物甘青乌头 Aconitum tanguticum 或船盔乌头 A. naviculare 的干燥全草,为藏医常用药,
其性凉,味苦,有小毒,具清热解毒功效。临床上多以复方的形式用于流行性感冒、传染病发热等疾病治疗。近年来,国内外
学者对榜嘎的化学成分及药理活性等方面进行了进一步的研究,取得了较大进展。目前已经从榜嘎中分离鉴定了 54 个生物
碱(以二萜生物碱为主),15 个黄酮苷,37 个酚酸,16 个其他类别的化合物以及一些挥发油类成分。现代药理实验研究表明其
具有抗炎镇痛、抗菌、抗肿瘤以及抗病毒等功效。为了更好的开发利用榜嘎植物资源以及阐明其药效物质基础,本文对榜嘎
中分离鉴定的化合物、药理活性、质量控制以及临床应用等方面进行相关综述。
[关键词] 榜嘎;化学成分;药理活性;质量控制
[中图分类号] R284. 1 [文献标识码] A [文章编号] 1005-9903(2016)10-0043-07
[doi] 10. 13422 / j. cnki. syfjx. 2016100043
Research Progress on Aconitum tanguticum
YANG Li-hua1,2,LIN Li-mei3,WANG Zhi-min1,LI Chun1* ,LI Zhong2*
(1. Institute of Chinese Materia Medica,China Academy of Chinese Medical Sciences,National
Engineering Laboratory for Quality Control Technology of Chinese Herbal Medicines,Beijing 100700,China;
2. Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou 510006,China;
3. Hunan University of Chinese Medicine,Changsha 410208,China)
[Abstract] Ponka,the whole plant of Aconitum tanguticum and A. naviculare,has been widely used as
a traditional Tibetan medicine for many years,it is cold in nature,bitler in taste,slightly toxic,and it has heat-
clearing and detoxification effects. In clinic it is usually used for the treatment of influenza and fever in infectious
diseases. In recent years,the research on chemical constituents and pharmacological activity of Ponka has made
tremendous progress. The 54 alkaloids (mainly of diterpenoid alkaloids),15 flavonoids,37 phenolic acids,16
other compounds and volatile oils have been isolated and identified from Ponka. Ponka exhibited anti-inflammatory,
analgesia,antibacterial,anti-tumor and anti-virus effects in modern pharmacological experiment studies. In this
article,reviews on the constituents,pharmacological activities,quality control and clinical application of Ponka
have been done,as would provide reference for the in depth development and utilization of Ponka.
[Key words] Ponka;chemical constituents;pharmacological activities;quality control
榜嘎是毛茛科 Ranunculaceae 乌头属植物甘青
乌头 Aconitum tanguticum 或船盔乌头 A. naviculare
的干燥全草,藏族药名榜阿嘎保,是藏族医常用药,
具有清热解毒功效,临床用于传染病发热,流行性感
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冒和肺热等疾病的治疗[1]。
乌头属植物全世界约 350 种,主要分布在亚洲
和欧洲及北美洲。我国是乌头属植物分布中心,共
167 种,主要分布在西藏、云南、青海和四川等地。
其中乌头属藏药约 60 种 15 变种。前期总结发现目
前已从乌头属藏药植物铁棒锤 A. pendulum,短柄乌
头 A. brachypodum,美丽乌头 A. pulchellum 等植物
中已分离鉴定了生物碱、黄酮以及酚酸等 330 余个
化合物,现代药理活性研究表明,该属植物具有抗炎
镇痛、抗肿瘤、降血压以免疫调节等方面具有
活性[2]。
榜嘎是乌头属藏药的药用物种之一,因其以内
酯型生物碱为主(乌头属植物一般以双酯型生物碱
为主),毒性较小,日渐成为了新药研发的重点研究
对象[3]。本文就榜嘎的化学成分、药理活性和质量
控制研究等方面的研究成果进行归纳总结,以期为
其后续的研究与开发提供有益的参考。
1 化学成分研究
迄今为止,已有 120 个化合物被分离鉴定,包括
54 个生物碱(1 ~ 54),15 个黄酮(55 ~ 69),35 个酚
酸(70 ~ 104)以及 16 个(105 ~ 120)其他类型的化
合物。此外,有学者[4]采用 GC-MS方法鉴定了甘青
乌头中挥发油类成分,主要为萜类。还有报道显示
甘青乌头中含有大量多糖[5]。
1. 1 生物碱类 文献报道榜嘎含有丰富的生物碱,
其中以二萜生物碱数量最多,结构类型包括 C19型
(11 个),C20型(29 个)以及双二萜生物碱(10 个)。
生物碱类化合物的名称见表 1。
表 1 藏族药榜嘎中的生物碱类化合物
Table 1 Alkaloids isolated from traditional Tibetan medicine Ponka
No. 化合物 来源 m/z 文献 No. 化合物 来源 m/z 文献
1 heterophyllidine a 377 [6-8] 28 delfissinol b 329 [11]
2 6-acetylheteratisine a 433 [6-8] 29 guan-fu base A a 429 [12]
3 heteratisine a 391 [6-8] 30 2-acetyl-13-dehydro-11-epihetisine b 369 [13]
4 dehydroheteratisine a 389 [6-8] 31 neoline b 437 [13]
5 guan-fu base Z a 415 [6-8] 32 2-acetyl-13-dehydro-11-hetisine b 369 [13]
6 venulol a 313 [6-7] 33 isoquinoline b 129 [13]
7 tongolinine a 313 [6-8] 34 13-O-acetylhetisine b 371 [13]
8 dihydrogeyerine a 429 [6-7] 35 dianthramide B b 287 [13]
9 heterophylline a 361 [6-7] 36 foresticine b 437 [13]
10 6-benzoylheteratisine a 495 [6-8] 37 tangrine a 790 [14]
11 geyerinine a 487 [7] 38 tangutisine A a 725 [15]
12 trichocarpines B a 672 [7] 39 pacidine a 435 [16]
13 trichocarpines A a 714 [7] 40 tangutisine B a 577 [16]
14 trichocarpinine A a 766 [8] 41 14-deacetylajadine a 614 [16]
15 trichocarpidine a 698 [8] 42 naviculine B b 313 [17]
16 trichocarpinine C a 752 [8] 43 naviculine A b 313 [17]
17 trichocarpinine B a 750 [8] 44 trichocarpinine a 724 [8,18]
18 talatizamine a 421 [9] 45 navirine C b 460 [19]
19 tangutimine a 313 [9] 46 navirine B b 476 [19]
20 11-acetylhetisine a 371 [10] 47 chellespontine b 343 [19]
21 9-hydroxynominine a 313 [10] 48 tanwusine a 329 [20]
22 tanaconitine a 446 [10] 49 navicularine B b 728 [21]
23 atisine a 343 [9-11] 50 navicularine A b 622 [21]
24 hordeine a 151 [9,11] 51 navicularine C b 447 [21]
25 hetisinone a 327 [9-11] 52 hetisine b 329 [10,21]
26 isoatisine b 343 [11] 53 pyrrolezanthine a 245 [22]
27 navirine b 460 [11] 54 tangutisine a 345 [23]
注:a.甘青乌头;b.船盔乌头(表 2 ~ 4 同)。
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1. 2 黄酮类 从榜嘎中共分离鉴定了 15 个(55 ~
69)黄酮苷成分,所有黄酮苷的名称见表 2。
1. 3 酚酸类 榜嘎中的 35 个(70 ~ 104)酚酸类化
合物全部由本课题组前期从甘青乌头中分离得到,
其结构主要是一些简单苯丙素及两分子苯丙素成分
聚合而成的二聚体。酚酸类化合物的名称见表 3。
表 2 藏族药榜嘎中的黄酮类化合物
Table 2 Flavonoids isolated from traditional Tibetan medicine Ponka
No. 化合物 来源 m/z 文献
55 3-O-[β-D-glucopyranosyl-(1→3)-(4-O-trans-p-coumaroyl)-α-L-rhamnopyranos-yl-(1→6)-β-D-
glucopyranosyl]-7-O-[β-D-glucopyranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl]quercetin
b 1 226 [24]
56 3-O-[β-D-glucopyranosyl-(1→3)-(4-O-trans-p-coumaroyl)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-
glucopyranosyl]-7-O-[β-D-glucopyranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl]kaempferol
b 1 210 [24]
57 7-O-[β-D-glucopyranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl]quercetin b 610 [24]
58 kaempferol-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[β-D-glucopyranosyl-(1→3)-α-L-(4-O-trans-p-coumaroyl-
rhamnopyranosyl(1→6)]-β-D-galactopyranoside-7-O-α-L-rhamnopyranoside
a 1 194 [25]
59 kuercetin-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[β-D-glucopyranosyl-(1→ 3)-α-L-(4-O-trans-p-coumaroyl-
rhamnopyranosyl)-(1→6) ]-β-D-galactopyranoside-7-O-α-L-rhamnopyranoside
a 1 210 [25]
60 kaempferol-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[α-L-rhamnopyranosyl-(1→6) ]-β-D-galactopyranoside-7-O-
α-L-rhamnopyranoside
a 886 [26]
61 quercetin-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[α-L-rhamnopyranosyl-(1→6) ]-β-D-galactopyranoside-7-O-
α-L-rhamnopyranoside
a 902 [26]
62 quercetin-3-O-[β-D-glucopyranosyl-(1→3)-(4-O-trans-p-coumaroyl) ]-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-
galactopyranoside-7-O-α-L-rhamnopyranoside
a 1 064 [26]
63 kaempferol-3-O-[β-D-glucopyranosyl-(1→3)-(4-O-trans-p-coumaroyl) ]-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-
D-galactopyranside-7-O-α-L-rhamnopyranoside
a 1 048 [26]
64 quercetin-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside-7-O-α-L-rhamnopyranoside a 756 [26]
65 kaempferol-3-O-[α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside]-7-O-α-L-rhamnopyranoside a 740 [27]
66 kaempferol-3-O-[α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-galactopyranoside]-7-O-α-L-rhamnopyranoside a 740 [27]
67 kaempferol-7-O-α-L-rhamnopyranoside a 432 [27]
68 kaempferol-7-O-α-L-rhamnopyranoside-3-O-β-D-glucopyranoside b 594 [19]
69 kaempferol-7-O-β-D-glucopyranosyl(1→3)-α-L-rhamnopyranoside b 594 [19]
表 3 藏族药榜嘎中的酚酸类化合物
Table 3 Phenolic acids isolated from traditional Tibetan medicine Ponka
No. 化合物 来源 m/z 文献
70 3,4-dihydroxyphenylethanol-β-D-glucopyranoside a 316 [22]
71 3,4-dihydroxy phenylethanol a 154 [22]
72 p-hydroxy phenylethanol a 138 [22]
73 salidroside a 300 [22]
74 p-hydroxy benzaldehyde a 122 [22]
75 p-hydroxybenzoie acid a 138 [22]
76 3,4-dihydroxy phenyl ethyl acetate a 196 [22]
77 p-hydroxybenzoie acid glucopyranoside a 300 [22]
78 p-hydroxy acetophenone a 136 [22]
79 gastrodin a 286 [22]
80 syringic aldehyde a 182 [22]
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续表 3
No. 化合物 来源 m/z 文献
81 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2-ethanediol a 198 [22]
82 p-hydroxybenzoic acid methyl ester a 152 [22]
83 vanillic acid-4-O-β-D-allopyranoside a 300 [26]
84 (E)-ferulic-acid-4-O-β-D-glucopyranoside a 356 [26]
85 (E)-ferulic acid-4-O-β-D-allopyranoside a 356 [26]
86 syringin a 372 [26]
87 (7S,8R)-dehydrodiconiferylalcohol-9-O-β-D-glucopyranoside a 520 [26]
88 (E)-4-hydroxycinnamylalcohol-4-O-β-D-glucopyranoside a 312 [26]
89 (E)-sinapic acid-4-O-β-D-glucopyranoside a 386 [26]
90 citrusin B a 568 [26]
91 3,4-dimethoxy-trans-cinnamicacid-9-O-β-D-allopyranoside a 370 [28]
92 4-hydroxyphenethoxy-8-O-β-D-[6-O-(4-O-β-D-glucopyranosyl)-sinapoyl] glucopyranoside a 668 [28]
93 3,4-dihydroxyphenethoxy-8-O-β-D-[6-O-(4-O-β-D-glucopyranosyl)-feruloyl] glucopyranoside a 654 [29]
94 (Z)-sinapicacid-4-O-β-D-allopyranoside a 386 [29]
95 4-dihydroxyphenethoxy-8-O-β-D-[6-O-(4-O-β-D-glucopyranosyl)-feruloyl] glucopyranoside a 638 [29]
96 3-methoxy-4-β-D-allopyranosyloxy acetophenone a 328 [30]
97 2-(3-β-D-glucopyranosyloxy-4-hydroxyphenyl)-ethanol-1-O-β-D-glucopyranoside a 478 [30]
98 p-hydroxybenzoyl-O-β-D-galactopyranoside a 300 [30]
99 4-O-β-D-glucopyranosyl-(E)-ferulic acid methyl ester a 370 [30]
100 2-(4-β-D-fructopyranosyloxy)phenyl-ethanol-1-O-β-D-galactopyranoside a 462 [30]
101 4-hydroxy-3-methoxy-benzaldehyde a 152 [30]
102 (2-methoxy-4-O-β-D-glucopyranosyl)phenol-1-O-β-D-glucopyranoside a 464 [30]
103 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethanediol 1-O-β-D-glucopyranoside a 332 [30]
104 (+)-pinoresinol a 358 [30]
1. 4 其他类 从榜嘎中还分离得到了 16(105 ~
120)个其他类型的化合物。化合物的名称见表 4。
1. 5 挥发油类 张春红等[4]用水蒸气蒸馏法从甘
青乌头中提取挥发油,得率为 0. 7%,采用 GC-MS法
分析挥发油的组成成分,其主要成分为(-)-trans-
pinecarvyl acetate,桉树脑和 3-蒎烷酮。
1. 6 多糖类 哈文秀等[5]测定了甘青乌头水提物
中可溶性多糖的含量,高达 4. 03%。
2 药理作用
榜嘎临床应用广泛,其提取物在抗菌、抗炎、抗
病毒及抗肿瘤等方面均显示较好的活性,但有关榜
嘎中单体化合物的药理活性却鲜有报道,本文根据
已有文献报道,结合最新研究进展,归纳如下。
2. 1 抗菌作用 傅永红[31]对甘青乌头的抗菌作用
进行了初步研究。以抑菌圈和最小抑菌浓度(MIC)
为评价指标,采用琼脂扩散法和微量稀释法检测了
甘青乌头的体外抑菌活性,结果显示甘青乌头水提
物和醇提物对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、耐药表
皮葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、枯草芽孢杆菌、蜡状
芽孢杆菌、白色念珠菌、粪肠球菌均有抑制作用,抑
菌圈直径范围介于 11 ~ 20 mm,MIC 介于 3. 13 ~
25. 0 g·L -1。进一步研究发现甘青乌头挥发油、水
溶性生物碱、脂溶性生物碱和乙醇总提取物抑菌活
性依次降低,其中生物碱对白色念珠菌抑制作用最
佳(水溶性生物碱和脂溶性生物碱的 MIC 分别为
3. 13,4. 69 g·L -1)。
2. 2 抗炎作用 榜嘎抗炎的化学成分主要集中在
总生物碱,榜嘎总生物碱能够抑制促炎性介质如环
氧合酶-2(COX-2),白细胞介素-1(IL-1),肿瘤坏死
因子(TNF)和前列腺素 E2(PGE2)的上调
[32]。瞿
燕[33]研究发现船盔乌头总生物碱对二甲苯致小鼠
耳肿胀、醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增加以及
酵母多糖 A 和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀有明星抑
制作用。且船盔乌头总生物碱抑制酵母多糖 A 炎
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表 4 藏族药榜嘎中的其他化合物
Table 4 Other compounds isolated from traditional Tibetan
medicine Ponka
No. 化合物 来源 m/z 文献
105 daucosterol a 576 [12]
106 β-sitosterol a 414 [12]
107 palmitic acid a 256 [12]
108 dihydrovomifoliol-O-β-D-
glucopyranoside
a 388 [21,27]
109 5-acetoxymethyl furfural a 168 [22]
110 5-hydroxymethy furfural a 126 [22]
111 phthalic acid dibutyl ester a 278 [22]
112 lichiol B a 216 [22]
113 ethyl-β-D-fructopyranoside a 208 [22]
114 icariside B1 a 386 [26]
115 shanzhiside methyl ester a 406 [26]
116 vomifoliol-O-β-D-glucopyranoside a 386 [27]
117 gentiopicroside a 356 [27]
118 (3R,5S,6S,7E,9R)-megastigman-
7-ene-3,5,6,9-tetrol-9-O-β-D-
glucopyranoside
a 406 [30]
119 loliolide a 182 [30]
120 (2E,6R)-2,6-dimethyl-2,
7-octadiene-1,6-diol
a 170 [30]
症反应(P < 0. 01)的效果优于消炎痛(P < 0. 05),
提示二者的抗炎作用机制可能存在差异。
从甘青乌头中分离得到的化合物 96 ~ 99,101 及
119对 LPS诱导 RAW 264. 7分泌 TNF-α有明显抑制
作用,IC50介于(3. 25 ~ 84. 45)× 10
-3 g·L -1,化合物
96的抑制作用效果最佳(IC50 3. 25 ×10
-3g·L -1,阳性
对照药 Baicalein的 IC50为 13. 42 ×10
-3 g·L -1[30])。
2. 3 抗病毒作用 张春江等[34-35]采用细胞病变法
和蚀斑法测定甘青乌头体外抗单纯疱疹病毒Ⅱ型
(HSV-2)活性,并采用荧光定量 PCR 法和蚀斑法考
察了甘青乌头体外抗病毒作用机制。体外实验结果
显示,细胞病变法和蚀班法测得甘青乌头乙醇提取
物的半数有效浓度分别为 2. 25,1. 68 g·L -1,治疗指
数分别为 2. 47 和 3. 32。体内实验结果表明甘青乌
头 0. 1,0. 2 g·kg -1·d -1剂量组能延长小鼠平均存活
天数,显示弱保护率。随后作者进一步探讨了甘青
乌头水溶性生物碱(AWA)和脂溶性生物碱(ALA)
抗 HSV-2 的作用和机制,结果表明 AWA 抗 HSV-2
的活性强于 ALA,前者通过抑制 HSV-2 复制循环的
各个环节起作用,后者则通过直接灭活 HSV-2 起
作用。
2. 4 抗肿瘤作用 傅永红[31]初步研究发现 ALA
和 AWA能抑制人源肝癌细胞 HepG-2 和鼠源肺癌
细胞 Lewis的增殖,且以高浓度组效果最佳。化合
物 46 对结肠癌细胞(LoVo cells)和卵巢细胞(2008
cells)增殖均具有抑制作用,其 IC50分别为 22,33
μmol·L -1,而化合物 47 仅能抑制结肠癌细胞的增
殖,其 IC50为 38 μmol·L
-1[19]。
2. 5 抗心律失常作用 有报道显示,从榜嘎中分离
得到的化合物 2 能够显著降低动作电位上升的最大
值以及振幅,对电位依赖性钠离子通道具有抑制作
用,因而甘青乌头具有抗心律失常作用[36]。这与藏
族医传统认为榜嘎能解乌头中毒相吻合。
3 质量控制研究
乌头属药材的有效成分和有毒成分均为二萜生
物碱,其中双酯型生物碱作为乌头属植物的重要活
性物质,其含量在原植物的质量评价方面是一个重
要指标。目前已有榜嘎总生物碱和双酯型二萜生物
碱含量测定的报道。陈燕等[37]根据双酯型二萜生
物碱中苯甲酰基酯键可水解成苯甲酸,采用 HPLC
法测定了榜嘎中双酯型生物碱的含量,并用紫外分
光光度法测定了总酯型生物碱的含量。结果表明,
双酯型生物碱和总酯型生物碱含量分别介于
0. 008% ~ 0. 022% 和 0. 122% ~ 0. 311%。高宇明
等[38]测定了不同产地甘青乌头中的阿替新和异叶
乌头碱的含量,结果表明,不同产地甘青乌头药材中
阿替新与异叶乌头碱含量差别不大,阿替新和异叶
乌头 碱 含 量 分 别 介 于 0. 069% ~ 0. 084% 和
0. 063% ~0. 074%。康慧等[39]比较了不同品种阿
替新和异叶乌头碱的含量差异,结果表明,甘青乌头
中的阿替新和异叶乌头碱的平均含量均高于船盔乌
头。瞿学宏[40]检测发现榜嘎及十三味红花丸中均
不含新乌头碱、次乌头碱和中乌头碱。
4 临床应用
甘青乌头作为药材被收载于《中华人民共和国
卫生部药品标准·藏药》第 1 册。在临床上被大量
用于治疗流行性感冒、肺炎和发烧等。2015 年版
《中国药典》一部收载了 17 种藏族药成方制剂,有 4
味方剂使用了榜嘎(甘青乌头或船盔乌头)[41]。
《藏药部颁》收载的 200 味藏族成药有 37 个含有榜
嘎,临床使用较多的含榜嘎的藏族成药有安儿宁颗
粒、大月晶丸、流感丸等[42]。以榜嘎为君药的晶珠
肝泰舒胶囊用于治疗病毒性肝炎,其中治疗组(晶
珠肝泰舒胶囊)在肝功复常时间明显优于对照组
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(东宝肝泰胶囊)。此外晶珠肝泰舒胶囊有抗病毒
作用[43]。
5 小结
榜嘎作为临床常用藏族药之一,其化学成分研
究主要集中在生物碱成分上,药理活性研究主要集
中在粗提取物或生物碱总部位,而对单体成分的药
理活性、构效关系及体内过程等鲜有报道。因此,今
后对榜嘎的研究应着重于继续对榜嘎化学成分进行
研究,以阐明其化学组成;加强对单体成分的研究,
包括单体成分的生物活性,构效关系,体内代谢等,
以阐明榜嘎清热解毒的药效物质基础,并探讨其作
用机制;对不同品种(甘青乌头和船盔乌头)、不同
产地、不同采收期榜嘎药材进行对比分析,阐明不同
基原药材共同作为榜嘎使用的合理性,优选榜嘎产
地和采收期,为今后的野生抚育提供依据;对二萜生
物碱类成分进行深入的构效关系分析,以便进行结
构修饰,期望发现高效低毒的先导化合物。
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[责任编辑 邹晓翠]
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