全 文 ：四川 大 学 学 报 (医 学版 )
J Sichuan Un iv (Med Sci Edi)
　 2008; 39( 3): 441 - 444　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
应用大鼠体外胚胎培养模型研究生草乌对
胚胎发育的影响*
肖　凯 1 , 严光焰 1 , 王　莉 1 , 刘玉清 1 , 彭　成 2 , 段嘉川 1 , 扈正桃 1 , 李宏霞 1△
1.四川大学华西医院 国家成都中药安全性评价中心 (成都 610041) ; 2. 成都中医药大学
　　【摘要】　目的　探讨生草乌对胚胎发育的毒性作用及机制。方法　应用大鼠着床后体外全胚胎培养模型 ,将
9. 5 d SD大鼠胚胎与含不同浓度 (终浓度分别为: 0、 0. 63、 1. 25、 2. 5、 5 mg生药 /m L )生草乌的大鼠即刻离心血清共
培养 48 h ,观察其对大鼠胚胎生长发育和组织器官形态分化的影响。结果　随着生草乌剂量增加 ,胚胎生长发育和
器官分化的各项指标均呈现下降趋势 ,有一定的剂量 -效应关系。生草乌最大无作用剂量为 1. 25 mg生药 /m L, 2. 5
mg生药 /m L以上剂量可诱发卵黄囊生长和血管分化不良、生长迟缓及形态分化异常 ,严重者出现体节紊乱、小头、
心脏发育迟滞 (心小 ,停留在心管期 )及心脏空泡等。 结论　较高剂量生草乌对体外培养大鼠胚胎具有一定的毒性
作用 ,建议孕妇妊娠期间 (特别是妊娠前 3个月 )慎用或禁用草乌。
【关键词】　草乌　全胚胎培养　胚胎毒性　致畸性
【中图分类号】　 R99, R394. 6
Toxicity of Caowu on in v itro Cultured Rat Embryos　 X IAO Kai, YAN Guang-yan , WAN G Li , LIU Yu -qing ,
PEN G Cheng , DUAN J ia -chuan, FU Zheng -tao, L I Hong -x ia△ . 　 National Chengdu Center for Safety
Evaluation of Drugs, West China Hospital, Sichuan University , Ch engdu 610041, China
【Abstract】　 Objective　 To study the developmental toxicity of Caow u and its mechanism on rat embryo s.
Methods　Whole embryo culture w as applied to test the effec ts o f Caowu on ra t embryo s during the critical period
of o rg anogenesis. All embryos iso la ted on gestationa l day 9. 5 were expo sed to differ ent concent rations o f Caow u.
The g row th and differentiation o f the embryos a t th e end of the 48 h cultur e period were observ ed. Results　 The
embryonic g row th and development w ere adversely affected by Caow u at the concentr ation of 2. 5 mg /m L, which
w ere repr esented as reduced yolk sac diam eters, dec reased num be r o f somites, and low er mo rphological sco res.
With the incr ease of the concent rations of Caowu, mo re sever e ter atog enic effects appea red, including cardiac
defec t ( undiv ided cardiac tube and inflated pericardial cav ity) , ir regular somites, and brain malfo rma tion such as
nar row brain vesicles. Conclusion　 Caow u has direct embryoto xic effects on ra ts during th e o rg anogenesis period.
We suggest tha t pregnant w omen in th e fir st trimester use Caow u with cautions befo re a conclusion has been
made.
【Key words】　　 Caowu　　Wh ole embryo cultur e(WEC)　　 Embryoto xicity　　 Teratog enicity
　 　 草 乌 为 毛 茛 科 植 物 北 乌 头 Aconitum
kusnezof f ii reichb.的干燥块根 ,具有祛风除湿、温经
止痛的功能 ,主要用于风寒湿痹、心腹冷痛、麻醉止
痛等 [1 ]。乌头碱、中乌头碱和次乌头碱等生物碱既是
其有效活性成分 ,也是其毒性成分 [2, 3 ]。 在临床应用
中 ,由于草乌的治疗量与中毒量很接近 ,用药不当或
不慎 ,易产生毒副反应 [4 ]。乌头碱对实验动物和人都
已证实有极大的毒性 ,乌头碱小鼠、大鼠 LD50分别
为 1. 8 mg /kg、 1 mg /kg ,人口服乌头碱 0. 12 mg即
可中毒 , 3～ 5 mg可使人致死 [5 ]。关于草乌的毒性靶
器官 ,文献报道主要集中在心脏和神经系统 [6 ]。而草
乌对于孕妇用药是否安全 ,对胚胎和胎儿生长发育
* 国家自然科学基金 (批准号 30230410)资助
△ Co rresponding au thor, E-mai l: HXL998@ sohu. com
是否具有影响 ,国内外目前还无相关研究资料。由于
其主要毒性成分乌头碱等生物碱脂溶性较高 ,在体
内容易跨膜转运 ,那么就有可能通过胎盘屏障 ,产生
胚胎毒性作用。为此 ,本研究采用大鼠体外植入后全
胚胎培养模型 ( w ho le embryo culture, WEC)探讨
生草乌对大鼠胚胎生长发育的影响 ,补充乌头类药
物毒性数据库 ,为指导孕妇合理安全用药提供一定
的实验依据。
1　材料与方法
1. 1　材料
1. 1. 1　受试药物　生草乌提取物 ,浓度 0. 83 g生药 /
mL,乌头碱含量 3. 5μg /g ,由成都中医药大学提供。
1. 1. 2　实验动物　成年健康未生育 SD大鼠 ,雌鼠
体质量 250～ 280 g ,雄鼠体质量 280～ 320 g。由上海
西普尔 -必凯实验动物有限公司提供 ,动物合格证
号: SCX K(沪 ) 2003-0002。每日 18∶ 00时按雌、雄大
鼠 1∶ 1合笼 ,次日 8∶ 00见阴栓者为孕第 0 d( G0 )。
第 9 d 15∶ 00时为胚胎发育第 9. 5 d龄 ( G9. 5 )。
1. 1. 3　主要仪器　超净工作台、恒温旋转培养箱、
混合供气系统、解剖显微镜、显微镊 (直头 ,宽 0. 1
mm)和十万分之一电子天平等。
1. 1. 4　主 要试 剂　 D-Hanks 液、 青链 霉素
( Hyclone公司 )、丝裂霉素 C(浙江海正药业股份有
限公司 )。
1. 2　方法
1. 2. 1　即刻离心血清 ( immediately centrifug al
serum , ICS)的制备　成年健康 SD大鼠戊巴比妥钠
麻醉后 ,常规消毒剖腹 ,无菌操作条件下腹主动脉快
速抽血 ,立即离心 5 min( 3500 r /min)以上 ,小心挤
压上层血清凝固体后再离心 ( 3500 r /min) 15 min,
上层清亮液体即为 ICS。经 0. 22μm针头滤器过滤
除菌后 ,按需要分装 , - 20℃保存备用。临用前 56
℃水浴灭活补体 35 min。
1. 2. 2　实验分组　用无菌生理盐水将生草乌原液
稀释成不同浓度 ,随 ICS加入各培养瓶 ,生草乌终
浓度分别为 0、 0. 63、 1. 25、 2. 5、 5 mg生药 /mL。另设
丝裂霉素 C( MMC) 2μg /m L为阳性对照组。
1. 2. 3　体外胚胎培养 [7 ]　脱臼处死孕 9. 5 d大鼠 ,
消毒腹部皮肤后 ,剖腹取出子宫 ,分离出含胚胎的蜕
膜组织于 37. 5℃预温的 D-Hanks液中 ,解剖显微
镜下用显微镊仔细剥离蜕膜、 Reichert’ s膜及壁层
卵黄囊 , 将包裹脏层卵黄囊 ( VY S)和羊膜的胚胎
(体节数 2～ 5)完好地移植到各组的 ICS中 ,每瓶
3～ 4只 ,保证每只胚胎平均 1 mL培养液。加青、链
霉素 ,使其终浓度各为 100 U /mL。立即向培养瓶中
充入 5% O2、 5% CO2、 90% N2的混合气体 2～ 3
min, 37～ 38℃下进行旋转培养 ,转速 40 r /min。之
后分别于培养第 16 h、第 26 h往培养瓶内再次充入
混合气体 2 min,其比例 ( O2∶ CO2∶ N2 )依次变为
20∶ 5∶ 75; 40∶ 5∶ 55。培养 48 h后收获胚胎 ,解剖
显微镜下观察生长发育终点。
1. 2. 4　胚胎发育终点观察
1. 2. 4. 1　胚胎生长发育终点　主要包括卵黄囊直
径、胚胎颅臀长、头长、体节数、胚胎干重 ,并观察卵
黄囊血管发育及血循环状况。 同时通过胚胎心跳和
血液循环判断胚胎生存情况。
1. 2. 4. 2　胚胎组织器官形态分化终点　采用改良
Brown评分系统评价大鼠胚胎组织器官形态分化
终点 [8 ]。包括 17项形态指标:卵黄囊血管、尿囊、胚
胎体位、心脏、前后神经管、前脑、中脑、后脑、听觉系
统、视觉系统、嗅觉系统、鳃弓、上颌突、前肢芽、后肢
芽和体节数。然后按各个组织器官形态分化过程分
为 5个层次 ,分别赋予 0～ 4分 ,各组织器官累积得
分为总得分。总得分越低 ,说明胚胎形态发育越不正
常 ,即受试物的发育毒性作用程度越高。
1. 2. 5　统计学方法　定量资料采用单因素方差分
析 ,如组间差异有统计学意义 ,则进行两两比较 ,方
差齐时选用 Dunnet t检验 ,方差不齐用 Dunnett’ s
T3检验 ;定性资料采用卡方检验。 α= 0. 05。
2　结果
2. 1　生草乌对体外培养大鼠胚胎生长发育的影响
从表 1可见 ,随着生草乌剂量的不断增高 ,反映
体外培养大鼠胚胎生长发育的各项指标值逐渐降
低 ,呈明显剂量 -效应关系。生草乌浓度为 1. 25 mg
生药 /mL以下时 ,各项指标与阴性对照 (生草乌 0
mg /mL)相比 ,差异无统计学意义 ( P> 0. 05) ;当生
草乌浓度为 2. 5 mg生药 /mL时 ,卵黄囊直径、体节
数、胚胎干重等 3项指标下降 ,与阴性对照组比较 ,
差异有统计学意义 (P < 0. 05) ; 5 mg生药 /mL时 ,
对大鼠体外培养胚胎卵黄囊直径、颅臀长、头长、体
节数、胚胎干重等 5项指标均有明显抑制作用。
2. 2　生草乌对体外培养大鼠胚胎组织器官形态分
化的影响
表 1　不同浓度生草乌对体外培养大鼠胚胎生长发育的影响
Table 1　 Developmental characteris tics of rat embryos exposed to Caowu
Group n　　 Yolk sac
diameter ( mm)
Crow n-rump
length ( mm)
Head length
( mm)
Somite
n umber
Dry w eigh t
( mg)
Caow u 0 mg /m L 12 4. 91± 0. 63 3. 94± 0. 28 2. 06± 0. 16 40. 67± 1. 50 0. 57± 0. 04
0. 63 mg /m L 14 4. 69± 0. 79 3. 91± 0. 43 2. 02± 0. 25 40. 21± 1. 19 0. 56± 0. 04
1. 25 mg /m L 14 4. 29± 0. 61 3. 67± 0. 69 1. 96± 0. 36 37. 64± 3. 46 0. 50± 0. 08
2. 50 mg /m L 13# 3. 98± 0. 52* 3. 23± 0. 80 1. 81± 0. 41 33. 86± 5. 26* 0. 42± 0. 05*
5. 00 mg /m L 12△ 3. 64± 0. 54* 3. 02± 0. 30* 1. 51± 0. 25* 28. 07± 5. 48* 0. 36± 0. 05*
MM C 2μg /m L 10 3. 06± 0. 37* 2. 32± 0. 21* 1. 32± 0. 20* 23. 10± 2. 42* 0. 30± 0. 07*
　　* P < 0. 05, v s 0 mg /mL Caow u group; MM C: Mitomycin C; # : One em bryo w as nonviab le; △: Tw o emb ryos w ere nonviable
442 四川大学学报 (医学版 ) 2008年第 39卷第 3期　
　　不同浓度生草乌对体外培养大鼠胚胎组织器官
形态分化的影响见附图和表 2。随生草乌浓度增加 ,
胚胎组织器官分化评分呈下降趋势 ,表现出一定的
剂量 -效应关系。当生草乌浓度为 2. 5 mg /mL时 ,部
分指标如心脏形态、听觉器官分化评分开始降低 ,与
阴性对照组比较 ,差异有统计学意义 (P < 0. 05)。生
草乌浓度 5 mg /mL时 ,除上述指标进一步降低外 ,
还表现为卵黄囊循环、大脑 (前脑、中脑和后脑 )、视
觉器官、鳃弓及总评分等降低 ,与阴性对照组比较 ,
差异有统计学意义 ( P < 0. 05)。
附图　不同浓度生草乌对大鼠胚胎形态分化的影响
Fig　 Eff ects of Caowu on the morphology of rat embryos
A: 0 mg /mL Caowu group; B: 0. 63 mg /m L Caow u g roup; C: 1. 25 mg /mL Caow u group; D: 2. 5 mg /m L Caow u g roup; E: 5. 0 mg /mL
Caow u group; F: 2μg /m L M MC g roup
表 2　不同浓度生草乌对体外培养大鼠胚胎组织器官形态分化的影响
Table 2　Morphological score of individual organ in embryos exposed to Caowu
Group n　 Yolk sac
circulation
Allan tois
Emb ryonic
flexion
Heart
Neural
tube
Hindb rain Midb rain For ebrain Otic organ
Caowu 0 mg /mL 12 2. 33± 0. 49 2. 00± 0. 00 3. 00± 0. 00 3. 67± 0. 49 4. 00± 0. 00 4. 00± 0. 00 4. 00± 0. 00 4. 00± 0. 00 3. 67± 0. 49
0. 63 mg /mL 14 2. 00± 0. 00 2. 00± 0. 00 3. 00± 0. 00 3. 14± 0. 36 4. 00± 0. 00 4. 00± 0. 00 4. 00± 0. 00 4. 00± 0. 00 3. 21± 0. 43
1. 25 mg /mL 14 2. 00± 0. 00 2. 00± 0. 00 3. 00± 0. 00 3. 05± 0. 34 4. 00± 0. 00 4. 00± 0. 00 3. 79± 0. 43 3. 71± 0. 61 3. 10± 0. 20
2. 50 mg /mL 13# 1. 83± 0. 00 2. 00± 0. 00 3. 00± 0. 00 2. 73± 0. 62* 4. 00± 0. 00 3. 79± 0. 43 3. 64± 0. 74 3. 57± 0. 85 2. 93± 0. 27*
5. 00 mg /mL 12△ 1. 50± 0. 27* 1. 80± 0. 25 2. 93± 0. 27 2. 53± 0. 27* 3. 93± 0. 27 3. 51± 0. 27* 3. 43± 0. 51* 2. 93± 0. 92* 2. 82± 0. 47*
MM C 2μg /mL 10 2. 00± 0. 00 1. 00± 0. 00* 2. 10± 0. 57* 1. 50± 0. 53* 2. 20± 0. 79* 2. 30± 0. 67* 2. 20± 0. 42* 2. 00± 0. 47* 1. 60± 0. 52*
Group n　 Optic
organ
Olfacto ry
organ
Br anchial
arch
Maxillary Mandible
Forelimb
bud
Hindlimb
bud
Somites Total Scor e
Caowu 0 mg /mL 12 3. 58± 0. 51 3. 20± 0. 14 3. 17± 0. 39 2. 00± 0. 00 1. 00± 0. 00 1. 00± 0. 00 2. 00± 0. 00 4. 00± 0. 00 51. 25± 1. 14
0. 63 mg /mL 14 3. 29± 0. 47 3. 14± 0. 36 3. 00± 0. 00 2. 00± 0. 00 1. 00± 0. 00 1. 00± 0. 00 2. 00± 0. 00 4. 00± 0. 00 48. 79± 2. 12
1. 25 mg /mL 14 3. 00± 0. 00 3. 00± 0. 00 2. 79± 0. 43 2. 00± 0. 00 1. 00± 0. 00 1. 00± 0. 00 2. 00± 0. 00 3. 79± 0. 43 47. 07± 2. 38
2. 50 mg /mL 13# 2. 86± 0. 53 2. 86± 0. 36 2. 71± 0. 61 1. 93± 0. 27 1. 00± 0. 00 1. 00± 0. 00 1. 79± 0. 43 3. 56± 0. 38* 45. 23± 4. 17*
5. 00 mg /mL 12△ 2. 56± 0. 27* 3. 00± 0. 39 2. 50± 0. 52* 1. 71± 0. 47 1. 00± 0. 00 1. 00± 0. 00 1. 60± 0. 52 3. 00± 0. 61* 41. 93± 3. 67*
MM C 2μg /mL 10 1. 60± 0. 52* 1. 80± 0. 42* 1. 30± 0. 48* 1. 00± 0. 00* 0. 80± 0. 42 0. 50± 0. 53 0. 60± 0. 52* 2. 00± 0. 67* 26. 50± 3. 92*
　　* P < 0. 05, vs 0 mg /mL Caow u group; MM C: Mitomycin C; # : One embryo was nonviable; △: Tw o embryos were nonviable
2. 3　生草乌对体外培养大鼠胚胎的发育毒性
由表 3可以看出 ,随着生草乌染毒浓度的增高 ,
发育正常的胚胎数逐渐减少 ,而发育异常 (包括发育
迟缓、畸形和死亡 )的胚胎数逐渐增多 ,呈现比较明
显的剂量 -效应关系 (χ2= 26. 95, P= 0. 008)。实验中
可见到由生草乌诱导的胚胎畸形主要有:卵黄囊血
管分化差、体节紊乱、小头、心脏发育迟滞 (心小 ,停
留在心管期 )、心脏空泡等。
表 3　生草乌对体外培养大鼠胚胎的发育毒性
Table 3　 Developmental toxicity of rat embryos exposed to Caowu
Group n
No rmal grow th
Case %
Grow th retardation
Case %
Mal fo rmat ion
Case %
Death
Case %
Caow u 0 mg /m L 12 12 100. 00 0 0. 00 0 0. 00 0 0. 00
0. 63 mg /m L 14 14 100. 00 0 0. 00 0 0. 00 0 0. 00
1. 25 mg /m L 14 13 92. 86 1 7. 14 0 0. 00 0 0. 00
2. 50 mg /m L 14 7 50. 00 4 28. 57 2 14. 28 1 7. 14
5. 00 mg /m L 14 4 28. 57 5 35. 71 3 21. 43 2 14. 29
3　讨论
草乌是中医常用药物 ,但是毒性极强 ,误食或用
药不慎则发生中毒。主要体现为心脏毒性 (心律失
常 ,室颤等 )和神经毒性 (中枢神经及周围神经有先
兴奋后麻痹 )。 而草乌孕妇用药是否安全 ,是否影响
胚胎发育 ,目前国内外都无相关实验室资料。本研究
首次采用大鼠体外全胚胎培养模型对生草乌的胚胎
443　 J Sichuan Univ ( Med Sci Edi) Vo l. 39 No. 3 2008
毒性进行了研究。
植入后全胚胎培养是近二十年发展起来的一项
体外短期致畸实验 ,能够观察受试物对器官形成早
期的胚胎毒性。它具有实验周期短、耗费低、能准确
控制受试物的暴露剂量和时间、动态观察受试物的
毒效应 ,排除母体因素的干扰 ,便于阐明受试物的毒
作用特点和机理等优点 ,国内外许多实验室已将其
作为致畸物常规筛选方法之一 [ 7 - 9]。
本实验结果表明 ,较高剂量的生草乌对大鼠胚
胎有一定的胚胎毒性和致畸性 ,呈现明显的剂量-效
应关系。当生草乌浓度为 1. 25 mg生药 /mL时 ,大
鼠胚胎生长发育和器官形态分化各项指标均与阴性
对照基本一致 ,可视该浓度为生草乌的安全剂量。随
着染毒剂量的增加 ,对胚胎发育的毒性作用也逐渐
增强 ,抑制胚胎的生长发育和形态分化 ,并且出现头
部异常、心脏空泡、体节紊乱等各种畸形。 本实验还
发现生草乌诱发胚胎毒性的同时伴有对胚胎卵黄囊
的损害作用 ,表现为抑制卵黄囊生长和血液循环的
发育障碍。已知卵黄囊在胚胎生长发育过程中起重
要作用 ,在器官分化期的早期 ,卵黄囊通过对外源性
蛋白质的摄取和转运 ,提供胚胎生长发育所需要的
营养物质。卵黄囊功能障碍可以导致胚胎营养紊乱 ,
进而影响胚胎的正常发育。因此推测 ,对卵黄囊结构
和功能的干扰可能是生草乌胚胎毒性和致畸性的一
个重要机理。另外 ,草乌主要毒性成分乌头碱可使细
胞膜的 Na+ 通透性增加 ,诱导细胞去极化 ,改变心
肌、神经和其他组织细胞兴奋性 [ 10] ,最终可能影响
胚胎正常生长发育。
在前期研究中 ,我们应用大鼠致畸敏感期生殖
毒性实验对生草乌胚胎毒性进行了检测 [11 ] ,结果虽
未观察到明显的大鼠胎仔外观、内脏和骨骼畸形 ,但
生草乌 8. 3 g生药 /kg可引起大鼠胎仔身长减小、
胸骨骨化数减少 ,反映出胚胎生长发育迟缓。综合分
析体内外实验结果 ,生草乌在大鼠体内对胚胎的毒
性效应不及体外明显 ,其原因可能有:① Tazawa曾
报道乌头碱口服给药生物利用度仅 1. 3% [12 ]。 生草
乌中乌头碱型生物碱肠道吸收程度差可能是其体内
外结果差异原因之一。 因此有必要进一步研究生草
乌在妊娠大鼠中的毒代动力学过程来加以证实。②
母体代谢对生草乌胚胎毒性可能有减毒作用。 乌头
碱在大鼠体内主要有 4种代谢产物: 16-O-去甲乌头
碱、苯甲酰乌头原碱、去甲苯酰乌头原碱和乌头原
碱 [13, 14 ]。 通过生物体的体内代谢 ,将二萜双酯型生
物碱转化为各种单酯型生物碱 ,毒性大大降低。文献
报道 ,苯甲酰乌头原碱的毒性约为乌头碱的 1 /200,
而乌头原碱的毒性更小 ,仅为乌头碱的 1 /2000～ 1 /
4000
[15 ]。
综上 ,在本实验室条件下 , 2. 5 mg /mL以上剂
量的生草乌对体外培养大鼠胚胎生长发育和器官分
化具有毒性作用。因此 ,建议孕妇在妊娠期间 (特别
是妊娠前 3个月 )应慎用或禁用草乌。
参 考 文 献
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( 2007 - 09 - 26收稿 , 2007 - 12 - 27修回 )
编辑　汤　洁
444 四川大学学报 (医学版 ) 2008年第 39卷第 3期