全 文 ：书　
第３２卷 第５期
２０１１年９月
武汉大学学报 （医学版）
Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｗｕｈａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｖｏｌ．３２Ｎｏ．５
Ｓｅｐｔ，２０１１
课题来源：国家自然科学基金资助项目（编号：３０９７３８１９）
作者简介：张贤梅，女，１９８４－，医学硕士生，主要从事中西医结合治疗糖尿病的研究
通讯作者：张莹雯，女，１９６３－，医学博士，教授，硕士生导师，主要从事中西医结合治疗糖尿病的研究
当归补血汤对高糖条件下系膜细胞
增殖及乙酰肝素酶表达的影响
张贤梅　张莹雯
武汉大学中南医院中西医结合科　湖北　武汉　４３００７１
摘要　目的：研究当归补血汤对高糖条件下肾小球系膜细胞（ＧＭＣ）增殖及其乙酰肝素酶（ＨＰＡ）表达的影响，
探讨其在糖尿病肾病（ＤＮ）防治中的意义。方法：①利用透射电镜观察各组中ＧＭＣ的增殖情况；②采用免疫组织
化学方法检测各组肾小球中 ＨＰＡ的表达。结果：高糖能明显促进肾小球ＧＭＣ增殖，也相应的增加系膜细胞中
ＨＰＡ表达（Ｐ＜０．０５）；而当归补血汤能够明显抑制ＧＭＣ增殖和相应减少 ＨＰＡ在肾小球中的表达（Ｐ＜０．０５），且
效果优于格列奇特组。结论：高糖可以加强ＧＭＣ增殖及细胞中 ＨＰＡ表达，当归补血汤能够明显抑制ＧＭＣ增殖
及细胞中 ＨＰＡ表达，从而预防肾小球硬化的发生、发展和恶化，进而延缓ＤＮ的进展。
关键词　当归补血汤；系膜细胞；乙酰肝素酶
中图分类号　Ｒ２－０３１　文献标识码　Ａ　文章编号　１６７１－８８５２（２０１１）０５－０５６９－０４
Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ　ａｎｄ　Ａｎｇｅｌｉｃａ　Ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ
Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ　Ｍｅｓａｎｇｉａｌ　Ｃｅｌｓ　ａｎｄ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｅｐａｒａｎａｓｅ
ｉｎ　Ｈｉｇｈ　Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ
ＺＨＡＮＧ　Ｘｉａｎｍｅｉ，ＺＨＡＮＧ　Ｙｉｎｇｗｅｎ
Ｄｅｐｔ．ｏｆ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ａｎｄ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｏｎｇｎａｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ
Ｗｕｈａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ　４３００７１，Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｏｂｓｅｒｖｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ａｓｔｒａｇａｌｕｓ　ａｎｄ　ａｎｇｅｌｉｃａ　ｍｉｘｔｕｒｅ　ｏｎ　ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ　ｍｅｓａｎｇｉａｌ
ｃｅｌｓ（ＧＭＣｓ）ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｐａｒａｎａｓｅ（ＨＰＡ）ｉｎ　ｈｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ
ｉｔｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ（ＤＮ）．
Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ　ｗａｓ　ａｄｏｐｔｅｄ　ｔｏ　ｏｂｓｅｒｖｅ　ｔｈｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＧＭＣｓ．
Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＨＰＡ　ｗａｓ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ　ｂｙ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｉｎ　ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ　ｉｎ　ｅａｃｈ　ｇｒｏｕｐ．
Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｈｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏｕｌｄ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｔｈｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ　ＧＭＣｓ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ
ＨＰＡ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｍｅｓａｎｇｉａｌ　ｃｅｌｓ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ　ａｓｔｒａｇａｌｕｓ　ａｎｄ　ａｎｇｅｌｉｃａ　ｍｉｘｔｕｒｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ　ｔｈｅ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＧＭＣｓ　ａｎｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＨＰＡ （Ｐ＜０．０５），ａｎｄ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔ　ｗａｓ　ｂｅｔｔｅｒ
ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｏｆ　ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ　ｇｒｏｕｐ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｈｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃａｎ　ｅｎｈａｎｃｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＨＰＡ
ａｎｄ　ＧＭＣ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｔｈｅ　ａｓｔｒａｇａｌｕｓ　ａｎｄ　ａｎｇｅｌｉｃａ　ｍｉｘｔｕｒｅ　ｃａｎ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｔｈｅ　ＧＭＣ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ
ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＨＰＡ，ｔｈｕｓ　ｉｔ　ｍａｙ　ｐｒｅｖｅｎｔ　ｔｈｅ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ
ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ａｎｄ　ｄｅｌａｙ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ＤＮ．
Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ　Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ　ａｎｄ　Ａｎｇｅｌｉｃａ　Ｍｉｘｔｕｒｅ；Ｍｅｓａｎｇｉａｌ　Ｃｅｌ；Ｈｅｐａｒａｎａｓｅ
DOI:10.14188/j.1671-8852.2011.05.002
武汉大学学报（医学版） 第３２卷
　　糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）是糖尿
病（ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｉｔｕｓ，ＤＭ）最严重的慢性微血管并
发症之一，也是导致糖尿病最终死亡重要的原因。
肾小球系膜细胞（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ　ｍｅｓａｎｇｉａｌ　ｃｅｌ，ＧＭＣ）
是肾小球固有细胞中合成肾小球系膜外基质（ｅｘｔｒａ
ｃｅｌｕｌａｒ　ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）最强的细胞，ＧＭＣ的增生、肥
大和分泌也是导致肾小球硬化过程中ＥＣＭ 进行性
积聚的特殊效应细胞，其在ＤＮ进程中起着重要作
用；乙酰肝素酶（ｈｅｐａｒａｎａｓｅ，ＨＰＡ）是一种特异性
的内切酶，可以水解构成肾小球基底膜（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ
ｂａｓｅｍｅｎｔ　ｍｅｍｂｒａｎｅ，ＧＢＭ）主要成分的硫酸肝素样
蛋白多糖（ｈｅｐａｒａｎ　ｓｕｌｆａｔｅ　ｐｒｏｔｏｇｌｙｃａｎ，ＨＳＰＧ），从
而影响肾小球功能。ＤＮ属于祖国医学“消渴”中的
“下消”范畴，病机为肝肾阴虚，脉络瘀阻，所以临床
多采用益气养阴，活血通瘀等方法加以治疗。
本实验就是通过动物实验探讨传统经典方当归
补血汤在高糖条件下对ＧＭＣ增殖及 ＨＰＡ表达的
影响，从而为当归补血汤在防治ＤＮ领域中的临床
应用提供理论依据。
１　材料与方法
１．１　主要实验材料及试剂
１．１．１　实验动物　清洁级纯系正常成年雄性Ｓｐｒａ－
ｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）大鼠３０只，由武汉大学医学院动
物实验中心提供［体重１５０－２００ｇ，４－６周龄，许可证
号：ＳＣＸＫ（鄂）２００３－００００４］。
１．１．２　实验药材、试剂和仪器　当归补血汤（黄芪
∶当归＝５∶１，由武汉大学中南医院中药房提供）用
自来水将中药浸泡３０ｍｉｎ后，分煎２次混匀，浓缩
至２ｋｇ／Ｌ药液，冷却后装瓶放冰箱备用；格列奇特
（Ｇｌｉｃｅｔａｎｉｌｅ　Ｔａｂｌｅｔｓ，北京海联制药有限公司）；链脲
佐菌素（ＳＴＺ，Ｓｉｇｍａ０１３０ＵＳＡ）；Ｈ－６００透射电子显
微镜（日立公司）；倒置光显微镜（Ｏｌｙｍｐｕｓ，日本）；
ＬＫＢ－Ｖ型超薄切片机（瑞典ＢＲＯＭＭＡ公司）；免疫
组化试剂盒（武汉博士德生物工程有限公司）。
１．２　实验方法
１．２．１　ＳＤ大鼠造模和分组　２型糖尿病造模：将
ＳＤ大鼠高糖饲料适应性喂养２周后，禁食１２ｈ，按
３０ｍｇ／ｋｇ体重腹腔注射，并续予高糖饲养，７２ｈ后
尾静脉取血，空腹血糖≥１６．７ｍｍｏｌ／Ｌ纳入实验［１］。
共分为４组：正常组（６只，正常普食）；模型组（８只，
予高糖饮食，不给予任何药物），治疗组，即当归补血
汤组（８只，给予高糖饮食的同时给予当归补血汤按
体重２ｋｇ／Ｌ给予饲养）；格列组，即格列奇特组（８
只，给予高糖饮食的同时给予格列奇特，按体重１０
ｍｇ／ｋｇ溶于生理盐水灌胃），每日１次，连续灌胃饲
养６周。
１．２．２　电镜超薄切片制样　 将各组大鼠无菌条件
下取肾，去胞膜，将皮质切成５ｍｍ方形，用２．５％戊
二醛（Ｃ５Ｈ８Ｏ２）固定液前固定２ｈ后，用０．１ｍｏｌ／Ｌ
磷酸缓冲液漂洗３次，然后用１％锇酸后固定９０
ｍｉｎ，ｐＨ　７．２－７．４，固定完毕，用缓冲液漂洗２０ｍｉｎ
后分别用５０％、７０％、８０％乙醇各１次，每次各１５
ｍｉｎ，１００％乙醇２次，每次１５ｍｉｎ进行梯度脱水，然
后环氧树脂（ｅｐｏｘｙ　ｒｅｓｉｎ）８１２包埋，最后用枸橼酸铅
进行切片染色。
１．２．３　免疫组织化学切片制备　将各组大鼠无菌
条件下取肾，去胞膜，将皮质切成０．２ｃｍ厚条形，用
１０％甲醛固定，８０％、９５％、无水乙醇梯度脱水，二甲
苯透明，浸蜡后包埋，切片，脱蜡，微波修复抗原，加
抗体，ＤＡＢ显色，苏木素复染，二甲苯透明，中性树
胶封片。
１．３　统计学方法　实验数据用ＳＰＳＳ　１６．０统计软
件进行统计分析，以均数±标准差表示（珔ｘ±ｓ），以Ｐ
＜０．０５为差异有统计学意义。
２　结果
２．１　ＧＭＣ的增殖情况　２型糖尿病模型组 ＧＭＣ
的增殖较正常组明显；治疗组当归补血汤对 ＧＭＣ
的增殖抑制作用较强，优于格列组。说明当归补血
汤能够抑制高糖条件下 ＧＭＣ的增殖，并在同等条
件下优于临床常用磺脲类降血糖药格列齐特。
透射电镜观察各组大鼠肾脏系膜细胞情况：正
常组可见胞体伸出初级足突和次级突起，相邻两个
足细胞之间的次级突起相互交错穿插，形成栅栏状，
紧贴于毛细血管基膜外面；基底膜厚约３００－４００ｎｍ，
从内至外分为内疏松层、致密层及外疏松层，在基底
膜内附着一层扁平的内皮细胞；系膜细胞则成椭圆
形或星状附着在毛细血管间。模型组，足突细胞不
规则，栅栏状消失，基底膜增厚，系膜细胞变形。通
过给予当归补血汤处理后，其结构发生相应的改善，
且改善效果较格列组明显（图１）。
２．２　免疫组化检测肾小球ＨＰＡ的表达　正常对照
组肾小球基底膜、足突细胞、系膜细胞和肾小管上皮
细胞上 ＨＰＡ仅有少量表达；模型组则有明显表达，
灰度加深，具有显著统计学意义（Ｐ＜０．０５）；而治疗
组ＨＰＡ表达较模型组明显减少，且灰度较格列组稍
浅（见插页４图２）。
０７５
　第５期 张贤梅，等．当归补血汤对高糖条件下系膜细胞增殖及乙酰肝素酶表达的影响
图１　ＴＥＭ下大鼠肾脏系膜细胞结构变化（×１０　５２６）
Ｆｉｇ．１　Ｔｈｅ　ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｆ　ｍｅｓａｎｇｉｕｍ　ｃｅｌｕｌａｒ　ｏｆ　ｒａｔｓ　ｋｉｄｎｅｙ　ｕｎｄｅｒ　ＴＥＭ
Ａ．正常组；Ｂ．模型组；Ｃ．治疗组；Ｄ．格列组
　　镜下观察，将在胞质或者胞膜处有棕色颗粒状
物质沉积为阳性细胞，不着色为阴性结果。测定各
组 ＨＰＡ免疫阳性面积与整个肾小球面积的比值的
平均值作为最后结果的判定，其结果分析见表１。
表１　各处理组与正常组中ＨＰＡ表达情况
Ｔａｂｌｅ　１　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＨＰＡ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｅａｃｈ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ａｎｄ　ｎｏｒｍａｌ　ｇｒｏｕｐｓ
正常组（ｎ＝６） 模型组（ｎ＝８） 治疗组（ｎ＝８） 格列组（ｎ＝８）
１８．００±８．２０　１０９．５０±１８．９５＊ ３６．２５±３．８６　 ５２．００±２．７１＊
　＊Ｐ＜０．０５，与治疗组比较
３　讨论
ＤＮ是一种以血管损害为主的肾小球病变，是
ＤＭ主要慢性微血管并发症之一，也是导致终末期
肾衰竭的重要原因。
其基本病理特点为：肾小球内高压、高灌注、高
滤过而出现微量蛋白尿，进而渐进性系膜扩张，致
ＧＢＭ增厚和ＥＣＭ积聚及足细胞的减少而出现大量
蛋白尿，最后肾小囊玻璃滴状病变，肾小球毛细血管
袢纤维素样或类脂样帽状病变和肾小球弥漫性、结
节性硬化［２］。其中ＧＭＣ是肾小球固有细胞中合成
ＥＭＣ最强的细胞，ＧＭＣ的增生、肥大及分泌，ＥＭＣ
进行性积聚等，也是导致肾小球硬化的特殊效应细
胞，ＥＭＣ的进行性积聚是导致ＤＮ肾硬化的中心环
节［３］。有相关研究认为在高糖等有害环境中 ＧＭＣ
不仅是免疫损伤的结果，而且还由其启动细胞的自
分泌、旁分泌机制改变肾小球结构而成为直接原因，
由于其分泌机制启动激活的基质成分、多种细胞因
子、补体成分、脂多糖等又可促进ＧＭＣ增殖，ＧＭＣ
的增殖一方面突出肾小球毛细血管管腔，导致管腔
狭窄甚至闭锁，另一方面又可产生大量的ＥＭＣ，加
快了肾小球硬化的进程，使其成为“自毁式”靶
器官［４］。
ＧＢＭ为一薄层网状结构，是肾小球重要的滤过
屏障之一，由黏连蛋白（ＬＮ）、Ⅳ胶原蛋白、ＨＳＰＧ等
组成，前二者与ＤＮ的关系我们在前期的研究中已
进行了相应的探讨。ＨＳＰＧ由核心蛋白和硫酸乙酰
肝素（ｈｅｐａｒｉｎ　ｓｕｌｆａｔｅ，ＨＳ）葡胺聚糖测链共价连接
而成，是 ＧＢＭ 负电荷屏障的重要结构蛋白［５］。
ＨＰＡ是哺乳动物中唯一可以降解 ＨＳ侧链的糖苷
内切酶，正常情况下在肾脏等组织不表达或低表达，
而在ＤＮ肾小球病变时 ＨＰＡ呈高表达，并与患病时
间长短、病情的发展程度以及尿蛋白量呈正相关［６］。
Ｍａｘｈｉｍｅｒ、Ｓｈａｆａｔ［７，８］等众多早期研究表明，ＤＮ 肾
小球病变与 ＨＰＡ有关，高糖可以使ＧＢＭ 中 ＨＳＰＧ
和 ＨＳ合成减少以及 ＨＳ硫酸化程度降低，导致
ＧＢＭ 阴离子位点减少，电荷屏障受损而产生蛋白
尿。ＨＳＰＧ结构及其 ＨＳ侧链本身所含有的负电荷
是保证该屏障的关键因素，ＤＮ肾小球病变时，随着
病情的恶化，ＨＰＡ表达的增强加剧破坏 ＨＳ侧链，
一方面引起电荷屏障选择性滤过蛋白质，同时 ＨＰＡ
的活化激活更多的与其结合的多种细胞因子的释放
而导致蛋白尿的增多［９，１０］；另一方面ＧＢＭ 各层间及
其与足突细胞和内皮细胞失去正常结构连接，导致
足突细胞的脱落，破坏滤过作用的最后一道屏障而
加剧蛋白尿的发生［１１］。
含有硫酸基团和糖链、带有负电荷是ＨＰＡ作用
ＨＳＰＧ的两个显著的特点，所以凡是具有这两个特
点或者之一的化合物均有可能与 ＨＳＰＧ竞争性结
合，进而抑制 ＨＰＡ对 ＨＳ的降解，减少其活性表达。
目前已研制了硫酸多糖类物质和结构类似的负离子
多聚物，抗 ＨＰＡ抗体，多肽类及 ＨＰＡ修饰后片段
等 ＨＰＡ活性抑制剂。Ｒｏｓｓｉｎｇ［１２］等研究认为肝素
或类似肝素物可以减少ＤＮ模型大量蛋白尿，保护
肾功能。当归补血汤是祖国医学中的传统经典方
剂，孙文平、刁金囡、赵奎军［１３－１５］等分别通过对当归、
黄芪和当归补血汤的对比研究，充分显示当归补血
中黄芪甲苷、阿魏酸等有效化学成分在ＤＮ的明显
１７５
武汉大学学报（医学版） 第３２卷
治疗优势。林为民、徐宁［１６，１７］等通过大量的临床观
察也证明当归补血汤对ＤＮ的明显改善作用。本实
验显示具有益气补血、活血功效的当归补血汤可明
显抑制 ＨＰＡ的活性和表达，从而减少 ＨＳ侧链的降
解以及一些活性因子的分泌，减少足突细胞的损害，
抑制ＧＢＭ的增殖，加强滤过屏障的保护作用，恢复
正常的ＧＭＢ电荷屏障，减少蛋白尿，减缓ＤＮ的病
情进展，保护肾功能。但当归补血汤抑制 ＨＰＡ 的
活性和表达的具体信号传导通路及其机制的研究还
有待于进一步深入研究。
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（２０１０－１２－０２收稿）
编辑　孙孝云
２７５