全 文 ：天然产物(E)-白黎芦醇的全合成
李印钊　李 楠　傅 滨　张曙生　肖玉梅　覃兆海
(中国农业大学理学院 , 北京 100094)
收稿日期:2004-09-13
作者简介:李印钊 , 硕士研究生;覃兆海 ,教授 ,博士生导师 ,联系作者 , 主要从事有机合成研究。
摘　要　为探讨原料易得 、操作简单的天然产物白黎卢醇合成方法 ,以 3 , 5-二羟基苯甲酸为原料 , 通过甲基化 、还
原 、溴化 、Arbuzov 重排 , 生成关键中间体 3 , 5-二甲氧基苄基膦酸酯 ,再与对甲氧基苯甲醛经 Wittig-Horner 缩合 , 用
三溴化硼脱甲基 ,得到单一的反式白黎芦醇 ,产率为 39.3%。结果表明 , 本方法原料廉价易得 , 各步反应产物无需
柱色谱分离 ,因而操作简单 , 易于扩大生产。
关键词　白黎芦醇; ;Wittig-Horner 反应;全合成
中图分类号　O 621.3　　　　文章编号　1007-4333(2005)01-0090-03　　　　文献标识码　A
Synthesis of natural resveratrol
Li Yinzhao , Li Nan , Fu Bin , Zhang Shusheng , Xiao Yumei , Qin Zhaohai
(College of Science , China Agricultural University , Beijing 100094 , China)
Abstract　The synthetic method of resveratrol was investigated in this study , i nwhich with the raw materials should be
readily avai lable and cheap, and with simple manipulation.3 , 5-dihydroxy benzoic acid was used as the starting sub-
stance.The key intermediate of 3 , 5-dimethoxy-benzyl-phosphonatewas obtained through four steps ofmethylation, re-
duction, bromination, and arbuzov rearrangment.Following polymerization wi th anisaldehyde by Wittig-Horner reaction
and demethylation with boron tribromidethe final product of resveratrol was obtained.The overall yield was 39.3%.In
conclusions , this process had some advantages of commercially available, cheap starting materials , no requirement of
chromatography and convenient manipulation.
Key words　resveratrol;stilbene;Wittig-Horner reaction
　　Takaoka 于 1940 年首次从毛叶藜芦根部分离
得到白黎芦醇[ I] ,随后发现其具有许多重要生理功
效 ,如抑制血小板凝聚 、抗氧化 、自由基清除 、抑制人
的低密度脂蛋白(LDL)的氧化 、降压和抗癌作用[ 2]
等 ,20世纪 90年代中后期以来日益受到重视。
在自然界中 ,白黎芦醇总含量很低 ,因而化学合
成对于推动其应用具有重要意义 。Guy 等[ 3] 以 3 ,
5-二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸为原料 ,
利用 Perkin反应首先合成了单一的顺式中间产物 ,
然后再转化为单一的反式白黎芦醇 , 产率为
55.2%。Hyun 等[ 4]利用 Wittig 反应得到顺式和反
式白黎芦醇的混合物 ,须经柱分离或转化才能得到
单一的反式产物 。Marcella等[ 5] 和 Merrit t 等[ 6] 则
分别利用 Heck 反应合成了单一的反式白黎芦醇 ,
产率达 70%以上 ,但关键中间体 3 , 5-二乙酰氧基苯
乙烯需经保护 、Wittig反应 、再保护等三步反应方能
获得 。Polunin等[ 7]以三羰基-1 , 3-二甲氧基苯铬为
原料 ,通过 Wittig-Horner 反应 ,得到单一的反式白
黎芦醇 ,产率仅为 19.2%。卓广澜等[ 8]以 3 , 5-二羟
基苯甲酸为原料 ,经甲基化 、肼化 、氧化 ,与对甲氧基
苄基膦酸酯利用Wittig-Horner 反应合成了单一的
反式白黎芦醇 ,产率为 35.7%。王世盛等[ 9]以 3 ,5-
二羟基苯甲醇为原料 ,同样利用Wittig-Horner 反应
合成了单一的反式白黎芦醇 ,但其产率仅为 21%。
本文拟研究以价廉易得的原料 ,通过相对简单的实
验操作 ,来合成反式白黎卢醇。
中国农业大学学报　2005 , 10(1):90-92
Journal of China Agricultural University
1　实验部分
熔点用 Yanagimoto M FG.Co.显微熔点仪测
定 , 温度计未 经校正;NMR 用 Bruker Avance
DPX300核磁共振仪测定 ,内标 TMS ,溶剂为 CDCl3
或 DMSO;薄层色谱用 GF254于紫外灯下观察色带 。
3 ,5-二羟基苯甲酸 、对甲氧基苯甲醛为化学纯 ,其余
化学试剂为分析纯。实验中乙醚 、四氢呋喃 、二氯甲
烷等无水试剂均按常规方法进行处理后使用。合成
路线见图 1。
HO
COOH
OH
(CH3)2SO 4
NaOH
CH3O
COOCH3
OCH3
1
LiALH4/ CH3OCH3
CH3O
CH2OH
OCH3
2
PBr3/ CH2Cl2
CH3O
CH2Br
OCH3
3
P(OC2H5)3
CH3O
CH3O
CH2 P
O
(OC2H5)2
4
CH3O CHO
CH3O
CH3O
OCH3
5
BBr3/CH2Cl2
HO
HO
OH
6
图 1　白黎卢醇的合成路线
Fig.1　The synthetic route of resveratrol
1.1　3 ,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1)的合成
参考卓广澜等[ 13] 的方法合成 ,产率为 93.9%。
熔点(mp)38 ～ 38.5 ℃。1H-NMR(CDCl3)δ:3.83
(s , 6H , Ar-OCH3), 3.91(s , 3H , CO2CH3), 6.64
(t , 1 H , p-Ar-H), 7.19 (d , 2 H , o-Ar-H )。
1.2　3 ,5-二甲氧基苯甲醇(2)的合成
于 500 mL 三口烧瓶中加入 LiAlH4 2.6 g ,无水
乙醚 300 mL ,搅拌 1 h 。缓慢滴加溶于 125 mL 无
水乙醚的 3 , 5-二甲氧基苯甲酸甲酯 9.0 g ,搅拌反应
6 h。依次滴加甲醇 7.5 mL 、水 15 mL 和质量分数
为 10%的氢氧化钠溶液 15 mL ,过滤 ,分液 ,有机层
以无水硫酸钠干燥 ,回收溶剂 ,加入少量甲醇 ,冷藏
过夜 ,产生白色沉淀 ,过滤 ,干燥 ,得产物 6.9 g , 产
率 89.8%。 mp37 ～ 39 ℃。1H-NMR(CDCl3)δ∶
3.80 (s , 1H , Bn-OH ), 3.80(s , 6 H , Ar-OCH3),
4.63 (d , 2 H , Ar-CH 2-), 6.39(t , 1 H , p-Ar-H),
6.52(d , 2 H , o-Ar-H)。
1.3　3 ,5-二甲氧基苄基溴(3)的合成
参考王世盛等[ 14] 的方法合成 ,产率 76%。mp
68 ～ 70 ℃。 1H-NMR(CDCl3)δ:3.79 (s , 6 H , Ar-
OCH3), 4.42(d , 2H , Ar-CH2-), 6.39(t , 1 H , p-
Ar-H), 6.54(d , 2 H , o-Ar-H)。
1.4　3 ,4′, 5-三甲氧基 (5)的合成
于 100 mL 三口烧瓶中加入 3 , 5-二甲氧基苄基
溴(3)4.6 g 、亚磷酸三乙酯 5.0 g ,并加入催化量的
四叔丁基溴化铵 ,搅拌 ,加热至 115 ～ 120 ℃,反应 8
h 。在反应物中加入少量苯 , 100 ℃以下减压蒸除过
量的亚磷酸三乙酯(12 h),剩余黄色油状物即为 3 ,
5-二甲氧基苄基膦酸酯(4)。
在上述产物中加入 80 mL 无水四氢呋喃 ,氮气
保护。冰盐浴冷却至 0 ℃以下 ,加入氢化钠(质量分
数 70%)2.2 g ,搅拌 30 min。缓慢滴加溶于 80 mL
无水四氢呋喃的 2.7 g 对茴香醛溶液 ,后升至室温
反应8 h。将反应产物冷至 0 ℃,缓慢滴加蒸馏水50
mL。将反应液倾入 200 mL 冰水中 ,乙醚萃取 ,有机
层以饱和氯化钠溶液洗至中性 ,无水硫酸钠干燥 ,回
收溶剂 ,冷藏 ,析出黄色固体 ,以甲醇水溶液(5∶1)重
结晶 ,得黄色针状晶体(5)3.4 g ,产率 63.0%。mp
47 ℃, 1H-NMR(CDCl3)δ:3.83(s , 9 H , 3 , 4′, 5-
OCH3), 6.37(t ,1H , 4-H), 6.65(d , 2 H , 2 ,6-H),
6.90(d ,1H , J =16.3Hz , α-H), 6.90(dd , 2H , 2′,
6′-H ), 7.04(d , 1H , J =16.3Hz , β-H), 7.45(dd ,
2H , 3′,5′-H)。
1.5　3 ,4′, 5-三羟基 (6)的合成
于 250mL 三口烧瓶中加入 3 , 4′, 5-三甲氧基
91
　
　第 1 期 李印钊等:天然产物(E)-白黎芦醇的全合成
1.2 g ,干燥二氯甲烷 60 mL ,搅拌溶解。在 0 ℃以
下 ,氮气保护 ,缓慢滴加溶于 60 mL 干燥二氯甲烷
的 5.0 g 三溴化硼溶液 ,室温反应 10 h ,反应液颜色
由鲜红色变为浅黄色或无色 ,降温至 0 ℃,滴加蒸馏
水 60 mL 。将反应液倾入 200 mL 冰水中 ,分液 ,水
层以乙酸乙酯萃取 ,合并有机层 ,无水硫酸钠干燥 ,
减压蒸除溶剂 ,得黄色固体 1.2 g 。以正己烷 、丙酮
溶液(1∶1)重结晶 , 得黄色晶体 1.0 g ,产率 98%。
mp 254 ～ 256 ℃, 1H-NMR (DMSO )δ:6.10 (t ,
1H ,4-H),6.37(d , 2H , 2 ,6-H), 6.74(dd ,2 H , 3′,
5′-H), 6.80(d ,1H , J =16.3 Hz ,α-H ), 6.92(d , 1
H , J =16.3 Hz , β-H ), 7.38(dd , 2H , 2′, 6′-H),
9.17(s , 2H , 3 ,5-OH), 9.53(s , 1H , 4′-OH )。
2　结果与讨论
1)本研究以廉价易得的 3 , 5-二羟基苯甲酸为
原料 , 合成得到单一的反式白黎卢醇 , 产率为
39.3%。各步反应产物无需柱色谱分离 ,因而操作
简单 ,易于扩大生产。与以往 heck 合成路线相比 ,
既避免了比较敏感的化合物 3 , 5-二甲氧基苯甲
醛[ 8]的合成 ,也避免了使用难以得到的原料 3 , 5-二
羟基苯甲醇[ 9] 。
2)3 , 5-二甲氧基苯苄基膦酸酯(4)的合成在使
用相转移催化剂四叔丁基溴化铵后 ,产率明显提高 ,
并且可以不经纯化直接用于下一步反应;但应注意 ,
在进行下一步反应前 ,过量的亚磷酸三乙酯必须蒸
除干净。
参 考 文 献
[ 1] 　Takaoka M.Phenolic substances of White Hellbore(Ver-
atum g randiflorum Loes.fil.)[ J] .J Faculty Sci , 1940 ,
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[ 2] 　Jang M , Cai L , Udeani G O , et al.Cancer chemopreven-
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grapes [ J] .Science , 1997 , 275:218-220
[ 3] 　Guy S , Yacine P , Jean M.A re-inv estigation of resvera-
trol synthesis by Perkins reaction.Application to the syn-
thesis of ary l cinnamic [ J] .Tetrahedron , 2003 , 59:3315
-3321
[ 4] 　Hyun J L , Jai W S.Synthesis and scavenging activities of
resveratrol derivatives [ J] .Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters , 2004 , 14:463-466
[ 5] 　Marcella G , Carolina M , Angela F.A new efficient
resveratrol synthesis [ J] .Tetrahedron Letters , 2002 ,
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[ 6] 　Mer ritt B A , Jing L , Erik L , et al.Synthesis of resvera-
trol using a direct decarbony lative Heck approach from re-
so rcy lic acid [ J] .Tetrahedron Letters , 2003 , 44:4819-
4822
[ 7] 　Polunin K E , Schmalz H G , Polunin I A.Chromium
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Organometallic Chemistry , 2002 , 51(7):1319-1324
[ 8] 　卓广澜 ,沈振陆 , 姜玄珍.天然产物(E)-白黎芦醇的全
合成[ J] .中国药物化学杂志 , 2002 , 12(3):152-154
[ 9] 　王世盛 ,赵伟杰 , 刘志广 ,等.白黎芦醇的化学合成研究
[ J] .中国药物学杂志 , 2004 , 14(2):91-93
92
　
中 国 农 业 大 学 学 报 2005年 第 10 卷