全 文 ：　中国新药与临床杂志(Ch in J New Drugs C lin Rem), 2005年 3月 ,第 24卷　第 3期
E-m ail:xyy lc@ shyyxx. com　　h ttp:/ /xyy .l ch inajourna.l ne.t cn　http:/ /zgxyy lczz. pe riod ica ls. com. cn
of Nanhua Un iversity, Hengyang , HUNAN 421002 ,
China)
[ KEY WORDS] 　H IV;aquired immunodeficiency
syndrome;me tabo lic d iseases;reverse transcriptase in-
h ib ito rs;highly active antiretroviral therapy
[ ABSTRACT ] 　H ighly active antire troviral therapy
(HAART) has leaded to remarkab le decrease in the
mo rbidity andmortality of hum an immunodeficiency vi-
rus(H IV) infection , but frequently induce sme tabo lic
complica tions including lipody strophy, dyslipidem ia,
hype rg lycem ia, hyperlacta tem ia and osteopo rosis. The
mechan ism o fme tabo lic complica tions is no t comp le tely
understood. An increase risk of co rona ry artery disease
and myocardial infa rction has been repo rted in H IV-
po sitive pe rsons rece iv ing HAART.
[ REFERENCES]
[ 1] -[ 31] S ee above
[文章编号 ] 1007-7669(2005)03-0235-04
白黎芦醇的化学防癌作用及其分子机制的研究进展
初　明 1 ,魏兰兰 2 ,胡志强 1
(1. 哈尔滨医科大学附属第一医院 神经外科 ,黑龙江 哈尔滨　150001;2.哈尔滨医科大学 基
础医学学院 ,黑龙江 哈尔滨　150086)
[收稿日期 ] 　2004-04-23　　　[接受日期 ] 　2004-09-03
[基金项目 ] 　国家自然科学基金资助项目(30370516);黑
龙江省卫生厅课题资助(2004-179, 2004-090)
[作者简介 ] 　初　明 (1971-), 男 , 山东烟台人 , 主治医师 ,
医学博士 ,主要从事治疗垂体腺瘤的药物研究。
[联系人 ] 　初　明。 Phn:86-451-8969-5527。 E-m a il: chu-
m ing120@ sohu. com
[关键词 ] 　肿瘤;化学预防;分子生物学;抗肿瘤
药 ,植物;白黎芦醇
[摘要 ] 　近年来 ,在实验中许多天然存在的物质表
现出防癌作用。白黎芦醇是一种植物抗毒素 ,在葡
萄 、红葡萄酒 、多种浆果和坚果中含量丰富 ,对多种
肿瘤具有化学防癌或抗癌活性 ,这使白黎芦醇极有
希望成为一种有效的化学预防药。本文主要就白黎
芦醇的化学防癌活性及其分子机制的研究进展进行
综述。
[中图分类号 ] 　R966;R979. 1
[文献标识码 ] 　A
　　应用无毒的化学预防药控制肿瘤的发生正在改
变人们传统治疗肿瘤的策略。化学预防药[ 1]是指
应用合成或天然的药剂在肿瘤发生侵袭和转移之前
预防性阻止或逆转癌症的发展进程。满意的化学预
防药应具备下列特征:(1)对正常和健康细胞无毒
或几乎无毒性作用;(2)多位点的高效防癌作用;
(3)可以口服;(4)了解作用机制;(5)廉价;(6)人
群可以接受 。食物因素对 1 /3的癌症有潜在的防癌
作用。近来 ,人们饮食中存在的植物化学物质备受
关注 。白黎芦醇(resve ra tro l)是一种植物雌激素 ,发
现于法国的红葡萄酒中 ,在葡萄 、红葡萄酒 、多种坚
果和浆果中含量丰富 ,白黎芦醇因其在肿瘤的起始 、
促进和发展 3个主要阶段均有化学防癌活性并具有
对人类多方面有益的生物活性而可能成为满意的化
学预防药 。
白黎芦醇及其衍生物的化学结构和活性　白黎芦醇
在自然界主要以苷形式存在 ,水解后去掉葡萄糖基 ,
形成白黎芦醇苷原 ,有顺式(cis)和反式 (trans)2种
异构体(见图 1),有单体和多聚体。一般把反式 3 ,
4′, 5-三羟基二苯乙烯称为白黎芦醇 。白黎芦醇属
于多酚化合物 ,多酚类化合物通常是抗氧化剂 ,它们
通过与自由基作用形成一个稳定的分子 ,使原有的
自由基毒性下降 [ 1] 。 SHE等 [ 2]合成 2种白黎芦醇
衍生物 , 3, 5, 3′4′-四羟基反式二苯乙烯 (RSVL-1)和
3, 5, 3′4′5′-五羟基反式二苯乙烯 (RSVL-2),并通过
JB6表皮细胞株对 2种化学结构衍生物的抗肿瘤活
235
　中国新药与临床杂志(Ch in J New Drugs C lin Rem), 2005年 3月 ,第 24卷　第 3期
E-m ail:xyy lc@ shyyxx. com　　h ttp:/ /xyy .l ch inajourna.l ne.t cn　http:/ /zgxyy lczz. pe riod ica ls. com. cn
性进行研究 。白黎芦醇及其衍生物在相同的药物浓
度下 , RSVL-2可以更有效的抑制表皮生长因子
(EGF)诱导的细胞转化。与白黎芦醇相比 ,低浓度
的 RSVL-2(特别是 10 μmo l L - 1)可以更有效抑制
EGF诱导的细胞转化 , 20 μmol L -1 RSVL-2可以
完全阻断细胞转化;而 5 ～ 10 μmo l L - 1 RSVL-1对
抑制细胞转化无效 , 20 ～ 40 μmo l L -1 RSVL-1对细
胞转化有弱抑制作用 。这提示白黎芦醇的某种衍生
物可以具有更有效抑制 EGF诱导的细胞转化的作
用 ,且对正常细胞无细胞毒作用 。
图 1　白黎芦醇的化学结构式　　　F ig 1　Chem ical struc-
ture of resveratrol
白黎芦醇抑制细胞色素 P450酶　白黎芦醇通过抑
制细胞色素 P450 1A1(CYP1A1)酶 ,可以抑制原致
癌物如多环的芳香族碳氢化合物 、苯丙芘和二甲苯
蒽等的代谢活化 。白黎芦醇可能是通过直接抑制酶
的活性和抑制由芳香族碳氢化合物受体介导的信号
转导而起作用[ 3, 4] 。
白黎芦醇的抗氧化作用　白黎芦醇可以使 H 2O 2诱
导的小牛胸腺 DNA和多种癌细胞株的氧化性损害
减少[ 5] 。在体内动物实验中 ,服用白黎芦醇亦可降
低 8-羟基-2′脱氧鸟苷 (一种已知的氧化性 DNA损
害标记物)水平 [ 6] 。
白黎芦醇的抗炎活性　白黎芦醇的抗炎活性可能主
要与其抑制环氧化酶 (COX)有关。有学者报道白
黎芦醇选择性抑制 COX-1的表达 ,但不能诱导与肿
瘤形成关系更为密切的 COX-2酶的形成[ 7] 。而有
研究显示[ 8]白黎芦醇可以抑制 COX-2的转录和表
达 。抑制 COX-2对实验诱发形成的肿瘤有保护作
用 ,如应用白黎芦醇治疗 N-亚硝基甲基苯甲胺诱发
的大鼠食管肿瘤 ,肿瘤的数量和体积均减小 ,这与白
黎芦醇抑制 COX-1和 COX-2的表达及降低了前列
腺素 E2的水平有关 。白黎芦醇还可抑制二甲基苯
蒽 (DMBA)诱导的乳腺癌形成 ,这与 COX-2的下调
有关 , COX-2的下调亦常伴有转录因子 NF-κB活化
的抑制 。在正常细胞胞浆中 NF-κB同 IκB(NF-κB
的抑制蛋白 )结合而处于失活状态 ,当 NF-κB活化
时 ,可以易位进入细胞核并诱导与炎症进程和肿瘤
发展相关的基因表达 ,进而改变细胞生长 、免疫或炎
症反应等。白黎芦醇对 NF-κB活性的抑制可能是
抑制 IκB激酶活性的结果[ 3] 。
白黎芦醇对细胞周期 、细胞增殖作用　依赖于不同
的实验体系 ,白黎芦醇对细胞周期的影响亦表现出
易变性。白黎芦醇显著抑制乳腺癌 MCF-7细胞生
长 ,使细胞周期停滞于 S期 [ 9] 。白黎芦醇可以使细
胞周期阻滞在 G1期或阻止细胞从 S期向 G 2期转
化[ 10] 。白黎芦醇在不同的人癌细胞株以剂量依赖
性方式抑制细胞增殖 ,这种作用对恶性肿瘤细胞似
乎具有特异性 。白黎芦醇的抗增殖作用可能是通过
抑制鸟氨酸脱羧酶活性来抑制多胺生物合成的结
果。白黎芦醇抑制乳腺癌细胞株增殖 ,但亦有研究
表明白黎芦醇可促进乳腺癌细胞株增殖 。白黎芦醇
对细胞生长的影响可能是通过与雌激素受体 (ER)
的相互作用介导的;但这可能不是唯一的作用机制 ,
因为在 ER阳性和 ER阴性的细胞中白黎芦醇均可
抑制细胞增殖 [ 3] 。
白黎芦醇诱导凋亡
1　白黎芦醇诱导细胞凋亡　文献[ 1]报道白黎芦醇
可以诱导不同细胞株凋亡 ,包括小鼠 JB6表皮细胞 、
人早幼粒白血病 HL-60细胞 、多种结肠癌和人乳腺
癌细胞株 。我们的研究首次证实在体外细胞水平较
高浓度(10, 100 μmo l L - 1)白黎芦醇可以抑制垂
体腺瘤 GH3细胞生长 ,诱导细胞凋亡 ,具有抗肿瘤
的作用 [ 11] 。白黎芦醇以剂量依赖方式 (2. 3 ～
40μmo l L- 1)抑制促癌因子 12-O-四葵酸佛波乙酯
(TPA)或 EGF诱导的 JB6细胞转化 ,并诱导 JB6细
胞凋亡。神经酰胺 /神经鞘磷脂酶途径是一种很常
见的诱导凋亡途径 ,并需要多种因子 (如 TNF-α干
扰素 )或 γ离子化辐射的参与 。由于白黎芦醇在正
常原始淋巴细胞和缺乏神经鞘磷脂酶的细胞株均能
诱导细胞凋亡 ,其诱导凋亡可能不需要神经酰胺 /神
经鞘磷脂酶途径的活化 [ 10] 。因此 ,白黎芦醇诱导细
胞凋亡可能通过一种非依赖的神经酰胺 /神经鞘磷
脂酶途径 。
白黎芦醇诱导细胞凋亡还与细胞周期蛋白 Cy-
clins(D1, A , B1, E)、抑癌基因 P 21表达 、凋亡激动
剂 bax (bcl-2 associated X protein)和抗凋亡的癌基
因 bcl-2有关 [ 9, 12, 13] 。
2　P 53在白黎芦醇诱导凋亡中的作用　P 53是最
重要的肿瘤抑制基因之一 , 50 %以上人类恶性肿瘤
与 P 53蛋白功能的突变或丢乏有关。 P 53蛋白对
凋亡至关重要 , P 53表达或功能的缺失与增加肿瘤
形成的风险密切相关。白黎芦醇诱导 P 53依赖性
的转录激活。白黎芦醇诱导的凋亡只发生在表达野
236
　中国新药与临床杂志(Ch in J New Drugs C lin Rem), 2005年 3月 ,第 24卷　第 3期
E-m ail:xyy lc@ shyyxx. com　　h ttp:/ /xyy .l ch inajourna.l ne.t cn　http:/ /zgxyy lczz. pe riod ica ls. com. cn
生型 P 53的细胞 ,在缺失 P 53的细胞不诱导凋亡 ,
这提示白黎芦醇是通过依赖 P 53的途径诱导细胞
凋亡[ 2] 。尽管许多学者亦有相似报道 ,但白黎芦醇
也可以通过非依赖 P 53途径诱导细胞凋亡 [ 13] 。这
种差异可能与细胞类型有关。
3　白黎芦醇诱导凋亡与 P 53和激酶的磷酸化作用
有关　DONG等[ 10]提出白黎芦醇抗肿瘤活性的分
子机制 ,可能是通过细胞外信号调控的蛋白激酶
(ERKs)及 P 38激酶介导的 P 53活化和诱导的凋
亡所致 。小鼠 JB6表皮细胞株是研究肿瘤发生良好
的细胞培养模型 ,白黎芦醇通过增加 P 53活性的转
激活途径诱导 JB6细胞凋亡来抑制肿瘤启动子诱导
的细胞转化 。白黎芦醇诱导的 P 53活化和凋亡依
赖于 ERK s和 P 38激酶的活性 , P 53的磷酸化作用
位点丝氨酸 15对 P 53的稳定 、下调和功能的活化
起关键性作用。白黎芦醇还能诱导 c-Jun NH2末端
激酶(JNK s)的活化 。 JNK1的一个占优势的负性突
变体或 JNK1, JNK2基因的断裂明显抑制白黎芦醇
诱导的依赖 P 53转录活化和诱导的凋亡 。在体外
白黎芦醇活化的 JNK s表现为使 P 53磷酸化 ,但在
表达 JNK 1的一个占优势的负性突变体细胞或
JNK1, JNK2基因敲除细胞中其活性被抑制 。这提
示 ERKs, P 38激酶和 JNK s作为白黎芦醇诱导的
P 53活化和凋亡的介体 ,可能是部分通过 P 53的磷
酸化起作用 。
白黎芦醇的雌激素活性　白黎芦醇的结构与合成的
雌激素已烯雌酚相似 ,有一定的雌激素活性 。白黎
芦醇能够结合 ER,与 ER-α和 ER-β结合的亲和力
相似 ,但较雌二醇 (E2)结合 ER的亲和力低 7 000
倍 。这种相互作用使白黎芦醇具有 ER激动剂 、拮
抗剂或双重性质 [ 14] 。在 ER阳性的 MCF-7细胞 ,白
黎芦醇表现为受体激动剂 ,当同时给予 E2,又表现
出拮抗剂的性质 。白黎芦醇与 E2(10 nmo l L - 1)
合用 ,对表达的 ER-α显示拮抗剂活性 ,而对 ER-β
无拮抗剂活性。这可能与在正常乳腺 、癌前病变和
乳腺癌不同组织中 ER-α和 ER-β的表达水平不同
有关。白黎芦醇可以减少和延迟 N-甲基-亚硝基脲
诱导的大鼠乳腺肿瘤的发生。研究发现白黎芦醇是
在早期阶段 (40 d内)抑制肿瘤的发生 ,由于癌前病
变主要为 ER阳性细胞 ,提示白黎芦醇的化学预防
作用是通过抗雌激素的性质介导的。在子宫内膜腺
癌细胞 ,白黎芦醇具有抗增殖和抗雌激素样作用 ,使
其成为一种在调节雌激素受体表现出组织特异性的
新的植物雌激素 [ 3] 。 KLINGE等 [ 15] 近来的研究提
示 ,除白黎芦醇外红葡萄酒中可能还存在雌激素样
化合物 ,具有雌激素样作用。
白黎芦醇在体内的作用　如通过临床试验证实白黎
芦醇具有的化学防癌活性可能使其成为一种很有前
途的药物 。在体外实验中 ,白黎芦醇发挥生物学活
性的浓度约为 5 ～ 50 μmo l L - 1 ,由于白黎芦醇的
体内药动学实验研究甚少 ,在体内发挥其生物学作
用的剂量还不清楚 。白黎芦醇 、芝麻酚 、芝麻油和向
日葵油为天然的食物成分 ,均具有潜在的化学防癌
作用 。分别给予二甲苯蒽和 TPA诱发皮肤癌的小
鼠服用白黎芦醇 、芝麻酚 、芝麻油和向日葵油 20 wk,
白黎芦醇的化学防癌作用最有效 ,可以使小鼠的皮
肤乳头状瘤的发生率减少 60 %[ 16] 。有研究显示 ,
与对照组相比 M in小鼠(由于 Ape基因突变遗传易
罹患肠道肿瘤的同系小鼠)经口给予白黎芦醇 7 wk
后小肠肿瘤发生率下降 70%,并预防了结肠肿瘤的
发生 [ 1] 。对分离的大鼠的小肠研究显示 ,白黎芦醇
主要与葡萄糖醛酸结合通过小肠壁吸收 。大鼠经口
给予白黎芦醇可吸收 38%,并证实白黎芦醇在体内
被广泛的葡萄糖醛酸化且存在肝 、肠循环[ 3] 。经口
给予小鼠的白黎芦醇绝大多数以原形存在 ,主要透
入肝脏和肾脏 [ 17] 。而人们饮用白葡萄酒中的白黎
芦醇仅被吸收 10 % ～ 15 %,这些白黎芦醇在从尿
中排出之前可能参与代谢过程。
展望　近年来 ,在实验中许多天然存在的物质表现
出防癌作用。白黎芦醇 ,一种植物抗毒素 ,目前至少
存在于 21个科的 31个属的 72种植物中。研究显
示 ,白黎芦醇对包括前列腺癌 、乳腺癌 、肝癌 、肺癌 、
肠癌 、甲状腺癌 、垂体腺瘤和血液肿瘤等多种肿瘤具
有化学防癌或抗癌活性 ,这使白黎芦醇极有希望成
为一种有效的化学预防药 [ 1] 。尽管如此 ,要把白黎
芦醇开发成用于人类癌症的化学预防或治疗药物还
有很长的路要走 ,通过设计合理的动物实验进行临
床前研究来评估白黎芦醇作为化学抗癌药的有效性
至关重要 。随着白黎芦醇化学预防作用分子机制的
逐步阐明 ,通过研究白黎芦醇的构效关系 ,设计并合
成不良反应低而抗癌活性更强的白黎芦醇衍生物将
会是一个重要的研究领域[ 14] 。
[参考文献 ]
[ 1] AZIZ MH , KUMAR R, AHMAD N. C an cer chem opreven tion by
resveratro l:in vitro and in vivo stud ies and the underlying m echa-
n ism s( review) [ J] . In t J Onco l, 2003, 23(1):17-28.
237
　中国新药与临床杂志(Ch in J New Drugs C lin Rem), 2005年 3月 ,第 24卷　第 3期
E-m ail:xyy lc@ shyyxx. com　　h ttp:/ /xyy .l ch inajourna.l ne.t cn　http:/ /zgxyy lczz. pe riod ica ls. com. cn
[ 2] SHE QB, MAWY, WANG M , et a l. Inh ib ition of cell transforma-
tion by resveratrol and its derivatives:dif feren tial effects andm echa-
n ism s involved [ J] . On cogene, 2003, 22(14):2143-2150.
[ 3] B IANCH IN I F , VAIN IO H. W ine and resveratrol:m echan ism s of
can cer p reven tion [ J] . Eu r J Cancer Prev, 2003, 12(5):417-
425.
[ 4] REVEL A , RAANAN IH , YOUNGLA I E, et a l. Resveratrol, a nat-
u ral aryl hydrocarb on receptor an tagon ist, protects lung from DNA
dam age and apop tosis caused by ben zo[ a] pyrene[ J] . JApp l Toxi-
col, 2003, 23(4):255-261.
[ 5] YEN GC, DUH PD, LIN CW. E ffects of resveratro l and 4-h exy lres-
orcinol on hyd rogen peroxide-indu ced oxidative DNA dam age in hu-
m an lym phocytes[ J] . Free Rad ic Res, 2003, 37(5):509-514.
[ 6] M IZUTAN IK , IKEDA K, KAWA I Y, eta l. Protect ive effect of res-
veratrol on oxidative dam age inm ale and fema le strok e-prone spon ta-
n eous ly hypertensive rats[ J] . C lin Exp Pharm aco l Phys iol, 2001,
28(1-2):55-59.
[ 7] SZEWCZUK LM , FORTI L, STIVALA LA , et a l. Resveratro l is a
peroxidase mediated inactivator ofCOX-1 bu t notCOX-2:a m echa-
n istic app roach to th e design of COX-1 selective agen ts[ J] . J B iol
Chem , 2004, 279(21):22727-22737.
[ 8] LI ZG, HONG T, SH IMADA Y, et a l. Supp ression of N-nitro-
somethylbenzy lam ine (NMBA)-induced esophagea l tumorigenesis
in F344 rats by resveratrol [ J] . C arcinogenesis, 2002, 23(9):
1531-1536.
[ 9] K IM YA , CHO I BT , LEE YT, et a l. Resveratrol inh ibits cellp rolif-
eration and induces apoptosis of hum an breast carcinom a MCF-7
cells[ J] . On col Rep, 2004, 11(2):441-446.
[ 10] DONG Z. M olecu lar m echan ism of the chem opreven tive effect of
resveratrol[ J] . M u tat Res, 2003, 523-524:145-150.
[ 11] 初　明 ,胡志强 ,魏兰兰 ,等.白黎芦醇对垂体腺瘤 GH 3细胞生
长及其分子机制的研究 [ J] . 中华医学杂志 , 2003, 83(22):
2004-2006.
[ 12] LARROSA M , TOMAS-BARBERAN FA, ESPIN JC. G rape poly-
phenol resveratro l and the related m olecu le 4-H ydroxystilb ene in-
duce grow th inhibi tion, apoptos is, S-phase arres t, and up regu la-
tion of cyclins A, E, and B1 in hum an SK-M el-28m elanom a cells
[ J] . JAgric Food Chem , 2003, 51(16):4576-4584.
[ 13] FULDA S, DEBATIN KM. Sen sitization for tum or necrosis factor-
related apop tos is-inducing ligand-induced apop tosis by the chemo-
preven tive agen t resveratrol[ J] . C ancer Res, 2004, 64(1):337-
346.
[ 14] 吕秋军 ,吴祖泽.白黎芦醇的雌激素活性及其分子机制研究进
展 [ J] . 中国药学杂志 , 2003, 38(9):651-653.
[ 15] KLINGE CM , RISINGER KE, WATTS MB, et a l. Es trogenic ac-
tivity in w h ite and red w ine extracts [ J] . J Agric Food C hem ,
2003, 51(7):1850-1857.
[ 16] KAPADIA G J, AZU INE MA, TOKUDA H , et a l. C hem op reven-
tive effect of resveratrol, sesamo l, sesam e oil and sun flow er oil in
the Epstein-Barr virus early an tigen act ivat ion assay and the m ou se
skin tw o-stage carcinogenes is[ J] . Pharm aco lRes, 2002, 45(6):
499-505.
[ 17] V ITRAC X , DESMOULIERE A, BROUILLAUD B, et a l. D istri-
bu tion of [ 14C] -trans-resveratro l, a cancer chem op reventive po ly-
pheno l, in m ou se tissues af ter oral adm in istration[ J] . Life S ci,
2003, 72(20):2219-2233.
Progress in studies on cancer chemo-
preventive activity and molecular
m echanism of resveratrol as chemo-
preventive agent
CHU M ing
1 , WEI Lan-lan2 , HU Zhi-qiang1
(1. Department of Neurosurgery , the F irst A ffiliated
Hospita l, Haerbin Med ica l University, Haerbin HE I-
LONGJIANG　150001 , China;2. The BasicMedical
College, Haerbin Med ica l University , Haerbin HE I-
LONGJIANG　150086 , Ch ina)
[ KEY WORDS ] 　 neoplasms; chemop revention;
molecula r bio logy;antineoplastic agents, phy togenic;
resveratro l
[ABSTRACT] 　 In recen t years, m any natura lly ex-
isting substances have been shown to possess protection
against experimental carcinogenesis. Resvera trol, a
phy toalex in, amply presen t in g rapes, red w ine, ber-
ries, and peanuts, has been shown to provide cancer
chemopreventive activity in seve ra l tumo r types and
thus the suggested as a rem arkable prom ising poten t
chemopreventive agen.t In this review , the cance r che-
mopreven tive activity and mo lecu larmechan ism of re s-
veratro l as chemopreventive agent are presented.
[ REFERENCES]
[ 1] -[ 10] See above
[ 11] CHU M , HU ZQ, WE I LL, et a l. S tudies on the grow th ofp itu ita-
ry tum or GH3 cells and m olecu lar m echan ism of resveratrol [ J] .
N atlM ed JC hina( in Ch inese) , 2003, 83 (22):2004-2006.
[ 12] -[ 13] See above
[ 14] LÜQJ, WU ZZ. P rogress in stud ies on the estrogenic activity and
m olecu lar m ech an ism of resveratrol [ J] . C lin Pharm J( in Ch i-
nese) , 2003, 38 (9):651-653.
[ 15] -[ 17] See above
238