全 文 ：·基础研究·
白黎芦醇减轻Ⅱ型糖尿病小鼠心肌缺血 /再灌注损伤的作用
杨 强，王海昌，高 超，冯世栋，孙 璐，刘 毅，陶 凌
( 第四军医大学西京医院心血管内科，陕西 西安 710032)
摘要 目的: 探讨白黎芦醇( RSV) 减轻Ⅱ型糖尿病( T2DM) 小鼠心肌缺血 /再灌注损伤( MI /RI) 的作用及其机制。
方法: 采用喂养高脂饮食结合小剂量链脲佐菌素( STZ) 建立 T2DM小鼠模型。造模成功后立即给予 RSV( 10 mg /kg)
每日 1 次灌胃，连续 3 周。实验分为正常假手术组、正常手术对照组、DM 假手术组、DM 手术对照组、RSV 组、CpC
组，每组 20 只。手术方式采用心脏冠状动脉左前降支结扎 30 min、再灌注 3 h或 24 h。抑制剂组于术前 1 h腹腔注
射 Compound C( 20 mg /kg) 。用 TTC染色法检测心肌梗死( MI) 面积，TUNEL 法检测心肌细胞凋亡，ELISA 法检测
caspase-3活性、血浆脂联素( APN) 水平，Western blot法检测 AMPK、p-AMPK及脂肪组织 APN的含量。结果: 喂养
高脂饮食结合小剂量 STZ能够成功建立 T2DM小鼠模型。与 DM手术对照组相比，RSV饲喂能够减轻 T2DM小鼠
MI /RI，减小 MI面积、减少心肌细胞凋亡( P ＜ 0. 01) ，降低 caspase-3 的活性( P ＜ 0. 05) 。RSV还能够上调脂肪组织
APN表达，逆转 T2DM小鼠低 APN血症( P ＜ 0. 01) 。AMPK抑制剂 Compound C可显著减弱 RSV 的心肌保护作用
( P ＜ 0. 05) 。结论: RSV可通过逆转 T2DM小鼠的低脂联素血症，在 MI /RI时发挥对心肌的保护作用。
关键词: 白藜芦醇; 脂联素; 缺血 /再灌注损伤;Ⅱ型糖尿病; 小鼠
中图分类号: R587． 1 文献标识码: A 文章编号: 1009-7236( 2012) 03-292-06
网络出版地址: http: / /www． cnki． net /kcms /detail /61． 1268． R． 20120416． 1510． 201203． 292_003． html
网络出版时间: 2012-4-16 15: 10
基金项目: 国家高技术研究发展计划项目资助( 2009AA02Z104) ; 国家重大新药创制计划项目资助( 2009ZX09103-673) ;
国家自然科学基金面上项目资助( 81170186)
通讯作者:王海昌，主任医师，主要从事冠心病的研究 Email: wanghc@ fmmu． edu． cn
共同通讯作者:陶凌，主任医师，主要从事糖尿病心肌缺血再灌注损伤的研究 Email: lingtao2006@ gmail． com
作者简介:杨强，硕士生 Email: str_yq03@ 163． com
Role of resveratrol in attenuating myocardial ischemia /reperfusion injury
in type II diabetic mice
YANG Qiang，WANG Hai-chang，GAO Chao，FENG Shi-dong，SUN Lu，LIU Yi，TAO Ling
( Department of Cardiology，Xijing Hospital，Fourth Military Medical University，Xi’an 710032，Shaanxi，
China)
Abstract AIM: To observe whether resveratrol ( RSV) attenuates myocardial ischemia / reperfusion injury
( MI /RI) in type II diabetes mellitus ( T2DM) and，if so，to further investigate the underlying mechanisms．
METHODS: T2DM was induced by a high-fat diet ( HD) plus low-dose i． p． streptozotocin ( STZ) injection．
Mice were treated with 10 mg /kg RSV daily by intragastric administration for 3 weeks after acknowledgement
of T2DM． Mice were divided into six groups: sham group，I /R group，T2DM sham group，T2DM + I /R
group，RSV group，and CpC group． After 30 min ischemia by slip-knot ligature of the left anterior descending
coronary artery，myocardium was reperfused for 3 h after knot release ( for apoptosis by TUNEL，caspase-3
activity by ELISA) or 24 h ( for infarct size determination by TTC staining) ． At 1 h before MI /RI，com-
pound C ( an AMPK inhibitor) was administered i． p． ( 20 mg /kg) ． RESULTS: HD feeding plus low-
dose STZ injection successfully induced T2DM． RSV alleviated MI /RI in diabetic mice as evidenced by
decreased infarct size，cardiomyocyte apoptosis ( P ＜ 0. 01 ) and caspase-3 activity ( P ＜ 0. 05 ) ． RSV
treatment also improved APN level both in plasma and adipose tissue in diabetic mice ( all P ＜ 0. 01 ) ．
Conversely，administration of AMPK inhibitor compound C significantly attenuated the cardioprotective
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DOI：10.13191/j.chj.2012.03.18.yangq.027
effects of RSV ( all P ＜ 0. 05) ． CONCLUSION: RSV upregulates adiponectin levels in both plasma and
adipose tissue in T2DM，thus attenuating MI /RI．
Key words: resveratrol; adiponectin; ischemia / reperfusion injury; type 2 diabetes mellitus
糖尿病( DM) 及其并发症已成为公众健康主要的
问题之一。DM患者不仅可因血管病变导致心肌梗死
( MI) 率明显增高，而且可因心肌易损性增加导致梗
死面积增大，因此，减少 DM 患者心血管事件的发生
及其损伤程度具有重要的临床意义。脂联素( APN)
是一种脂肪细胞因子，具有多种生理调节和良好的心
血管保护作用。而Ⅱ型糖尿病( T2DM) 患者大都伴有
低 APN血症，并与其心肌缺血 /再灌注损伤( MI /RI)
的程度显著相关。动物实验发现，补充外源性 APN
能够明显改善 MI /RI［1］。因此，上调机体 APN 的水
平成为保护伴发 DM的心血管疾病的一条有效途径。
近期研究显示，白藜芦醇( RSV) 能够增加脂肪细胞以
及正常小鼠中 APN 的表达［2］，但在患有 DM 的小鼠
中，RSV是否也具有相同的作用仍不得而知。虽然以
往研究显示，RSV 能够减轻 MI /RI，但其具体机制仍
未完全阐明。因此，本实验旨在研究 T2DM 时，RSV
能否上调 APN 的水平从而减轻小鼠 MI /RI，以为
DM性心血管疾病的预防和治疗探索新的思路。
1 材料和方法
1． 1 材料 3周龄健康雄性 Swiss小鼠 160 只( 体质
量 20 ～25 g) 及高脂饲料( 第四军医大学实验动物中
心) 。RSV、Compound C( CpC) 、2，3，5-氯化三苯基四
氮唑( TTC) 、链脲佐菌素( STZ) 、抗 APN 抗体( Sigma
公司) ，caspase-3 活性检测试剂盒( Beyotime 公司) ，
原位缺口末端标记法( TUNEL) 检测试剂盒( Roche公
司) ，小鼠 APN 水平的 ELISA 检测试剂盒 ( R＆D 公
司) ，小鼠胰岛素水平的 ELISA 检测试剂盒( 科昊生
物技术公司) ，抗 AMP 激活的蛋白激酶 ( AMPK) 及
抗磷酸化( p) -AMPK的抗体( Cell Signaling公司) 。
1． 2 方法
1． 2． 1 T2DM 小鼠模型的建立 参照王彤等［3］报
道的方法，采用喂养高脂饮食结合小剂量 STZ 建立
T2DM小鼠模型。适应性饲养 1 周后，将小鼠随机
分为两组，即正常饮食( nomal diet，ND) 组( n = 40 )
和高脂饮食( High-fat diet，HD) 组( n = 120) 。每周监
测两组的体质量及血糖。以 HD饲喂 8 周和 11 周时
分别检测空腹血浆胰岛素的水平，并进行口服葡萄
糖耐量试验( OGTT) 。当血糖高于 11. 0 mmol /L，与
ND组相比，血浆胰岛素的水平不降低，且出现明显
的肥胖和胰岛素抵抗时，认为 T2DM造模成功。
1． 2． 2 实验分组及处理 将小鼠分为以下 6 组: ND
组小鼠随机分为正常假手术组、正常手术对照组; DM
造模成功后将小鼠随机分为 DM假手术组、DM手术
对照组、RSV 组、CpC 组，每组 20 只。RSV 组和 CpC
组在 DM 造模成功后立即给予 RSV 10 mg /kg 溶于
100 g /L羟丙基-β-环糊精生理盐水中灌胃 3 周，每日
1次，其余 4组给予相同体积的溶剂。各组均于术前
2 d停止灌胃，使体内的 RSV充分代谢排出。除正常
假手术组和 DM假手术组外，其余各组小鼠均给予心
肌缺血 /再灌注损伤。CpC 组于术前 1 h 腹腔注射
Compound C( 20 mg /kg) 。
1． 2． 3 小鼠 MI /RI 模型的建立 用异氟烷吸入法
麻醉小鼠后，开胸暴露心脏，用 6 － 0 丝线在冠脉左
前降支距根部 2 ～ 3 mm 处打一活结，缺血 30 min
后，轻轻拉开活结行再灌注［4］。
1． 2． 4 MI 面积的测定 缺血 30 min、再灌注 24 h
后，用 20 g /L的伊文氏蓝颜料注入右心室腔，缺血
区域呈非蓝染色，蓝色区域为正常灌注区。摘取心
脏，冲洗染料，将左心室切成 1 ～ 2 mm 厚切片。切
片用 10 g /L的 TTC 磷酸缓冲盐染色 20 min，MI 区
为非 TTC染色，砖红色区域为可逆活性组织。染色
的切片前后均拍照片，使用 Image-Pro Plus图像软件
分析照片不同区域面积的大小［5］。
1． 2． 5 心肌细胞凋亡的检测 MI /RI 模型建立后，
取部分缺血区心肌组织，置 40 g /L 甲醛溶液中固定
24 h，常规石蜡包埋、切片。采用 TUNEL 法检测心
肌细胞的凋亡。荧光显微镜下正常心肌细胞的核染
呈蓝色，凋亡细胞的核染呈绿色 ( TUNEL 阳性) 。
每张切片在凋亡细胞阳性区域随机取 5 个以上的高
倍视野，数不少于 100 个心肌细胞核，计算凋亡率
( % )。公式如下: 凋亡率［apoptotic index，AI ( % )］:
( 凋亡细胞数 /100) × 100%。以上采用盲法分析。
1． 2． 6 血浆 APN 水平及心肌组织 caspase-3 活性
的测定 实验步骤和各指标的检测方法按照试剂盒
的说明书进行操作。
1． 2． 7 心肌组织中 p-AMPK 水平及脂肪组织中
APN含量的检测 裂解组织提取蛋白，用 BCA法蛋
白定量后，采用 Western blot法检测 AMPK、p-AMPK
及 APN的表达量。
1． 3 统计学处理 结果均以 x ± s 表示，采用 SPSS
13. 0 软件进行统计分析，多组间比较采用方差分
析，同时间点各组间的比较采用 t检验，Western blot
结果采用 Kruskal-Wallis 检验和 t 检验，P≤0． 05 者
为差异有统计学意义。
·392·心 脏 杂 志 ( Chin Heart J) 2012，24( 3)
2 结果
2． 1 T2DM小鼠模型的建立 以高脂饮食结合小剂
量 STZ 喂养 T2DM 小鼠后，体质量检测结果显示，
HD组小鼠从第 3 周开始体质量明显大于 ND 组
( P ＜0. 05，图 1A) 。血糖检测结果显示，HD 组小鼠
血糖自第 4 周起即显著高于 ND 组 ( P ＜ 0. 05，图
1B) ，并持续升高至第 8 周时达到 11. 6 mmol /L
( ＞11. 0 mmol /L) 。空腹血浆胰岛素检测结果显示，
以 HD饲喂 8 周时，HD 组和 ND 组小鼠胰岛素的水
平无显著差异，喂养 11 周时，HD 组明显高于 ND 组
( P ＜0. 05，图 1C) 。OGTT结果显示，HD组在口服葡
萄糖 0、1、2 h时，血糖均高于正常上限，1 h时 RSV组
的血糖明显低于 HD组( P ＜0. 01，图 1D) 。以上结果
表明，此方法能够成功建立 T2DM小鼠模型，以 RSV
灌胃对 HD组小鼠的体质量、血糖及血浆胰岛素的
水平均未产生明显影响。
图 1 T2DM小鼠模型的建立
A:体质量检测; B: 血糖检测; C: 血浆胰岛素水平检测; D: OGTT试验。1: ND组; 2: HD 组; 3: RSV 组。
n = 8。与 ND组比较，aP ＜ 0. 05，bP ＜ 0. 01; 与 HD组比较，dP ＜ 0. 01。
2． 2 T2DM小鼠MI /RI及血浆 APN水平的检测 TTC
染色法检测结果显示，与正常手术对照组相比，DM手
术对照组的 MI 的面积明显增大 ( P ＜ 0. 01，图 2A、
2B) 。ELISA法检测结果显示，与 ND组比较，HD组小
鼠血浆 APN的水平明显降低( P ＜ 0. 01，图 2C) ，说明
T2DM小鼠MI /RI加重，同时伴有血浆 APN水平降低。
2． 3 RSV 对 T2DM 小鼠 MI /RI 的影响 TTC 染色
法检测结果显示，与 DM 手术对照组相比，RSV 组
MI的面积明显减小( P ＜ 0. 01，图 3B) 。TUNEL法检
测结果显示，与 DM手术对照组相比，RSV组的心肌
细胞的凋亡率( % ) 明显降低( P ＜ 0. 01，图 3A、3C) 。
ELISA法检测结果显示，与 DM 手术对照组相比，
RSV组 caspase-3的活性明显降低( P ＜ 0. 05，图 3D) 。
以上结果表明，RSV 能够有效地减轻 T2DM 小鼠的
MI /RI。
图 2 T2DM小鼠血浆 APN水平及 MI /R后 MI面积的检测
A: TTC /伊文氏蓝染色图; B: MI面积的检测; C: 血浆 APN水平的检测。
1:正常假手术组; 2: 正常手术对照组; 3: DM 假手术组; 4: DM 手术
对照组。
n = 6。与正常手术对照组比较，bP ＜ 0. 01; 与正常假手术组比较，
dP ＜ 0. 01。
·492· 心 脏 杂 志 ( Chin Heart J) 2012，24( 3)
图 3 RSV对 T2DM小鼠 MI /RI的影响
A: TUNEL染色及 DAPI染色法( × 200) ; B: MI面积的检测; C: 心肌细胞凋亡的检测; D: Caspase-3 活性的检测。1: DM 假手术组; 2: DM 手术
对照组; 3: RSV 组。
n = 6。与 DM假手术组比较，bP ＜ 0. 01; 与 DM手术对照组比较，cP ＜ 0. 05，dP ＜ 0. 01。
2． 4 RSV对 T2DM小鼠血浆及脂肪APN水平的影响
ELISA检测结果显示，与DM假手术组相比，RSV组
的血浆 APN 的水平明显升高( P ＜ 0. 01，图 4A ) 。
Western blot的结果显示，与 DM 假手术组相比，RSV
组小鼠脂肪组织中 APN的含量明显升高( P ＜ 0. 01，
图 4B) 。以上结果表明，RSV 能够显著上调 DM 小
鼠脂肪组织及血浆 APN的水平。
图 4 RSV灌胃后 T2DM小鼠血浆及脂肪中 APN水平的检测
A: 血浆 APN水平的检测; B:脂肪中 APN含量的检测。1: DM假手术组;2: RSV 组。
n = 6。与 DM假手术组比较，bP ＜ 0. 01。
·592·心 脏 杂 志 ( Chin Heart J) 2012，24( 3)
2． 5 Compound C对 T2DM小鼠 MI /RI的影响
2． 5． 1 MI /RI的检测 TTC 染色法检测结果显示，与
RSV 组相比，CpC 组的 MI 面积明显增大( P ＜ 0. 01，
图 5A) 。ELISA法检测结果显示，与RSV组比较，CpC
组 caspase-3的活性明显增高( P ＜ 0. 05，图 5B) ，说明
AMPK抑制剂( CpC) 能够明显减弱 RSV 对 T2DM 小
鼠 MI /RI的拮抗作用。
图 5 CpC对 RSV灌胃组 T2DM小鼠 MI /RI的影响
A: MI面积的检测; B: caspase-3 活性的检测。1: DM 假手术组; 2: DM
手术对照组; 3: RSV组; 4: CpC组。
n =6。与 RSV组比较，aP ＜0. 05，bP ＜0. 01。
2． 5． 2 对 APN 信号通路的影响 Western blot 的结
果显示，与 DM手术对照组相比，RSV 组小鼠心肌中
p-AMPK的水平明显增高( P ＜ 0. 01) ，而 CpC 组小鼠
心肌中 p-AMPK的水平无明显变化，说明 RSV能够显
著上调 DM小鼠中 p-AMPK的水平，但 CpC能够有效
地抑制这一作用( 图 6) 。
图 6 CpC对 T2DM小鼠 MI /R后 p-AMPK水平的影响
1: DM假手术组; 2: DM手术对照组; 3: RSV 组，4: CpC组。
n = 8。与 DM假手术组比较，aP ＜ 0. 05，bP ＜ 0. 01; 与 DM手术对照组
比较，dP ＜ 0. 01; 与 RSV组比较，eP ＜ 0. 05。
3 讨论
随着人口老龄化和生活水平的不断提高，DM 的
发病率逐年上升，其并发症及伴发病成为威胁人类
健康的重要因素，特别是心血管疾病已成为 DM 患
者的主要“杀手”。流行病学调查显示，DM 患者具
有更高的心血管事件的发生率和死亡率。本实验结
果也显示，T2DM 小鼠的 MI /RI 较正常小鼠明显加
重，表现为 MI 面积增大、caspase-3 的活性增高，DM
代谢状态的改变所致的血管病变和心肌易损性增强
是其主要原因。
APN具有广泛的生物学作用，包括通过胰岛素
增敏进行代谢调节，通过抗炎减轻血管损伤及对缺
血心肌的直接保护作用。熊晓昉等［6］研究显示，
APN的水平与冠脉病变程度显著相关。据报道，
T2DM时 MI /RI的加重与血浆中 APN水平的下降密
切相关［7，8］。Tao等［1］研究发现，APN 基因敲除小鼠
MI /RI较野生型小鼠明显加重，外源性补充 APN 能
够显著减轻 MI /RI。另外，Yi 等［9］的研究表明，DM
小鼠不仅血浆 APN 的水平降低，而且存在 APN 抵
抗。MI /R时，外源性给予 3 倍剂量的 APN才能够达
到与低剂量正常对照组相同的保护效果。APN 通过
AMPK依赖和非 AMPK依赖两条途径减轻MI /RI。以
上研究表明，APN 是 MI /RI 中重要的拮抗因子。因
此，升高 DM 患者血浆 APN 的水平是拮抗 MI /RI 的
有效措施。
RSV是一种天然的多酚类化合物，能够显著减
轻 MI /RI。RSV 除了抗凋亡和对血管内皮的保护作
用外，更重要的机制是心肌预处理效应 ( PC) ，目前
认为 RSV相关的 PC 机制有:通过上调 iNOS-VEGF-
KDR-eNOS增加 NO的生成，通过 PI3 K-Akt及MEK-
CREB 通路激活生存信号转导及通过对多种氧化还
原通路的调节发挥抗氧化作用等［10］。而近期 Wang
等［2］的研究显示，RSV 还能够增加 3T3 脂肪细胞及
正常小鼠 APN的表达。因此，我们推测 RSV对 APN
表达及其信号通路的上调可能成为其预处理效应的
另一表现，特别是在 DM情况下，RSV 可能也具有类
似的作用。本研究发现，RSV 确实能够上调 T2DM
小鼠脂肪组织中 APN 的表达从而升高血浆 APN 的
水平，发挥对心肌的保护作用。RSV 对 APN 表达的
上调，目前认为有两种机制，一是通过增强其基因转
录，即上调 mRNA 的水平，从而上调 APN 的蛋白表
达;二是增强其蛋白稳定性，在转录后修饰过程中减
少蛋白的错误折叠和降解，从而升高 APN 的含量。
本实验中，RSV对 APN水平的调节可能主要在翻译
后修饰阶段，具体机制有待进一步的研究。另有研
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究显示，RSV 具有显著的代谢调节作用，在肥胖和
DM情况下，能有效地下调血糖和血脂的水平［11］。
但也有报道，RSV能够在不影响 DM 兔的血糖、血脂
等代谢状况的条件下发挥血管保护作用［12］。因此，
关于 RSV对血糖的影响需考虑所给药物的浓度、动
物种属的差异等因素。本实验的结果显示，T2DM小
鼠每日摄入 10 mg /kg 的 RSV，可轻微降低血糖，但
与对照组相比无统计学差异，从而排除了 RSV 通过
血糖调节而发挥心肌保护作用的可能性。
为了进一步证实 APN 信号通路在 RSV 减轻
MI /RI中的作用，本实验中给予 RSV 灌胃的小鼠
CpC( AMPK 抑制剂) ，结果发现 RSV 的心肌保护作
用明显被削弱，说明 APN-AMPK 通路在 RSV 拮抗
DM小鼠 MI /RI中发挥重要的作用。但 CpC 并未能
完全消除 RSV 的心肌保护作用，一方面可能因为
APN除了激活 AMPK 改善心肌代谢外，还能够通过
非 AMPK依赖的抗氧化 /抗硝化作用保护缺血的心
肌细胞，另一方面，RSV是否还调节了其他蛋白和心
肌保护通路，有待进一步研究。
综上所述，本实验证实，在 DM状态下，小鼠MI /RI
明显加重，给予 RSV 能够显著减轻 MI /RI 的程度，
并初步表明其机制是部分通过 RSV 对 APN 表达的
上调，增强 APN 信号通路而发挥心肌保护作用的。
但对 T2DM小鼠，RSV 是否对 APN 的多聚化及其活
性进行调节，还需进一步的研究。
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