全 文 ：·综 述·
白黎芦醇调节 SIＲT1 表达研究的新进展
李 珊，吕安林，邱翠婷，马晓磊，姜晓宇，郭 显
(第四军医大学西京医院心血管内科，陕西 西安 710032)
摘要:SIＲT1 是依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)的脱乙酰基酶，在低等动物中延长寿命，预防与年龄相关的疾
病，包括代谢紊乱。激活 SIＲT1 能增强线粒体的功能、氧化代谢和抵消肥胖。白黎芦醇是非黄酮类多酚类，属于对
苯代乙烯组，是一些植物为了应对伤害和真菌攻击自然产生的。因此，白黎芦醇激活 SIＲT1 对与年龄相关的疾病
和生理代谢有重要的意义。
关键词:白黎芦醇;烟酰胺腺嘌呤二核苷酸;SIＲT1
中图分类号:Ｒ285． 6 文献标识码:A 文章编号:1009-7236(2016)02-231-03
DOI:10． 13191 / j． chj． 2016． 0062 网络出版时间:2015-11-5 16:20
网络出版地址:http:/ /www． cnki． net /kcms /detail /61． 1268． Ｒ． 20151105． 1620． 054． html
作者简介:李珊，硕士生 Email:775899751@ qq． com
New findings of resveratrol in regulating expression of SIＲT1
LI Shan，L An-lin，QIU Cui-ting，MA Xiao-lei，JIANG Xiao-yu，GUO Xian
(Department of Cardiology，Xijing Hospital，Fourth Military Medical University，Xi’an 710032，Shaanxi，
China)
Abstract:SIＲT1 is an NAD + -dependent deacetylase that extends lifespan in lower organisms and pre-
vents many age-related diseases including metabolic disorders． Activated SIＲT1 enhances mitochondrial
functions and oxidative metabolism and counteracts obesity． Ｒesveratrol is a non-flavonoid polyphenol that
belongs to the group of stilbenes and is produced naturally in several plants in response to injury or fungal
attack． Therefore，activation of SIＲT1 by resveratrol is beneficial for prevention of many age-related
diseases and regulation of physiological metabolism．
Key words:resveratrol;NAD +;SIＲT1
在世界各地心血管疾病的发病率正在以惊人的
速度增加，根据 2010 年世界卫生组织报道心血管疾
病患者超过 17 亿，占全球疾病死亡率的 29%，并预
测在 2030 年心血管疾病患者超过 23 亿。Sirtuins
是Ⅲ型组蛋白脱乙酰酶家族成员之一，广泛的分布
在组织并参与机体的重要代谢和病理生理过程，如
炎症、细胞衰老、凋亡、增殖、分化、新陈代谢、干细胞
多能性和细胞周期调节等作用。属于Ⅲ型 HDACs
的 7 种哺乳类动物酶有:SIＲT1 ～ SIＲT7，在人体主要
分布于细胞核、细胞质和线粒体。最具特征和深入
研究的是 SIＲT1，属于核蛋白，是调节细胞氧化应激
和其完整性的关键［1］。SIＲT1 存在细胞位置的多样
性使它对细胞核、细胞质以及线粒体的能量变化非
常敏感，在许多组织的新陈代谢中有重要的作用，如
肝脏、肌肉、脂肪组织、心脏和内皮细胞，并通过下丘
脑发挥重要作用。SIＲT1 在糖尿病、慢性炎症性肺
疾病、神经变性、心血管和慢性肾脏疾病等慢性病的
发病过程起着非常重要的作用。天然酚类白黎芦醇
通过提高与 SIＲT1 捆绑的层黏连蛋白 A 从而激活
SIＲT1［2］。因此，白黎芦醇激活 SIＲT1 对干预治疗
多种慢性病具有重要的意义。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)不仅在线粒体
呼吸连中转移电子，而且还是激活Ⅲ型组蛋白脱乙
酰基酶 SIＲT1 时不可或缺的辅基［3］，每一次脱乙酰
基循环中消耗一份子的 NAD +，且不能被曲古抑菌
素 A抑制。研究表明烟酰胺(NAM) ，是迄今为止
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Sir2 最有效的抑制剂［4］，而 SIＲT1 与 Sir2 是同族体，
所以 NAM也能抑制 SIＲT1。NAM 是 SIＲT1 脱乙酰
基后的产物之一，SIＲT1 能被 NAM 抑制说明 SIＲT1
脱乙酰基的过程是可逆的。研究显示在肥胖人肝
脏中micro-ＲNA-34a(miＲ-34a)表达增加，并且使
SIＲT1 表达水平下降。进一步研究显示 miＲ-34a 作
用于 NAD +，生物合成限速酶烟酰胺磷酸核糖转移
酶(NAMPT) ，从而降低 NAD + 表达和 SIＲT1 的活
性［5］。骨骼肌中线粒体功能的损害是心血管系统、
胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病等的发病诱因［6］，而提高
SIＲT1 的表达能加强线粒体的功能，同时也可以预
防和治疗多种与年龄相关慢性疾病和代谢紊乱，为
临床预防和治疗疾病提供新的研究方向。
1 SIＲT1 和二磷酸核糖聚合酶(PAＲP)-1
PAＲPs包含了一类具有稳定催化中心的酶类，
用 NAD +作为二磷酸腺苷糖基单元，支持单一或多
聚二磷酸腺苷糖基转移酶的活性。一些 PAＲP家族
成员如 PAＲP-1 和 PAＲP-2 涉及的分子和细胞生理
过程十分广阔，如维持基因组的稳定性、调节核染色
质的结构和转录以及调节细胞的增殖和凋亡［7］。
NAD +和 NADH 是影响代谢反应的关键代谢物，
PAＲP-1 在发挥催化作用时需要 NAD +作为辅助底
物。研究表明 PAＲP 持续激活可以降低细胞内
80%的 NAD + 并增加 NAM 的浓度［8］，SIＲT1 和
PAＲP-1 都是依赖 NAD +的脱乙酰基酶［9］。研究表
明提高 PAＲP 的活性能使 NAD + 浓度下降，导致
NAM浓度增加以及 SIＲT1 的活性下调［10］，SIＲT1 的
激活与 NAD +浓度的波动有关，降低 NAD +的浓度
使 PAＲP 过度活化并导致 DNA 损伤是一个不争的
事实，由此可知 SIＲT1 和 PAＲP-1 是竞争的关系。
但也有报道表明 SIＲT1 和 PAＲP-1 在修饰、信号通
路、代谢疾病以及与年龄有关疾病的调节过程中有
交叉作用［11］，此外，SIＲT1 和 PAＲP-1 可以在转录中
共表达，并且对相同的靶蛋白存在共同调节的功
能［11］。
2 氧化应激和 SIＲT1
氧化应激是调节全身病理生理过程和炎症发生
的关键因素［12］，活性氧(ＲOS)是在炎症条件下产生
并在心脏疾病发生与发展过程中有着非常重要的作
用［13］，SIＲT1 的信号通路和线粒体的生物合成在
ＲOS的产生过程中有着关键的作用［13］。最近研究
表明提高 SIＲT1 的表达能维持线粒体的功能，并且
在心脏缺血 /再灌注时减少心肌细胞的氧化损
伤［14］。线粒体基因与敲除 SIＲT1 基因的小鼠有很
大的影响，细胞内线粒体产生的抗氧化机制 Mn-
SOD也能被 SIＲT1 所调节［15］，然而关于 SIＲT1 控制
线粒体基因的表达以及减少氧化应激的准确机制仍
未能阐明。ＲOS 和其他一些自由基是氧化应激、
DNA损伤、蛋白质变性不可逆损伤以及细胞死亡的
典型标志，自由基在应对氧化应激反应时作为信号
分子的机制越来越清晰，对蛋白质结构和功能的修
饰是细胞适应和存活必不可少的［16］。SIＲT1 通过
调节 FoxO和 P53 从而间接调节自噬过程，为对抗
氧化应激 SIＲT1 与 FoxO形成了一个复杂的整体，使
FoxO3 的脱乙酰化过程进一步增强 DNA 的捆绑，同
时激活 FoxO3 的靶基因促进细胞的存活［16］。生理
条件下 SIＲT1 通过脱乙酰基酶、转录调节以及它自
身的核质穿梭对氧化应激做出相应的反应［17］。
3 白黎芦醇和 SIＲT1
白黎芦醇是苯酚的一个亚型，存在于红葡萄酒、
草莓和坚果等中，是由双键连接的两个芬环组成有
两个亚型，即反式白黎芦醇和顺式白黎芦醇。反式
白黎芦醇的生物活性更加稳定，具有多种保护作用，
它可以降低心血管系统疾病的风险，并且在炎症和
肿瘤抑制的过程中起着十分重要的作用［13］。研究
表明白黎芦醇激活 Sir2 家族，白黎芦醇能发挥保护
作用主要依靠的是 SIＲT1［18］。白黎芦醇可以降低
氧化应激和炎症反应［12］，显著提高 SIＲT1 的活性，
通过别构调节使 SIＲT1 与 NAD +以及乙酰化的基质
联系更加紧密(Lagouge 等，2006)。白黎芦醇也可
以直接激活 SIＲT1 诱导平滑肌细胞发生分化［19］。
然而，这些天然化合物在临床条件下的治疗以及药
理学性能仍未发挥作用，部分原因可能是因为缺乏
作用的模式、多信号靶蛋白、以及它的非特异性和复
杂的动力学特性。
4 展望
白黎芦醇激活 SIＲT1 调节多种生理和病理过
程，如与年龄相关的慢性疾病，参与代谢紊乱等过
程，在氧化应激、炎症、细胞衰老分化、新陈代谢、线
粒体生物合成等发挥重要的作用。然而 SIＲT1 调节
这些生理和病理过程的分子机制仍然不是很清楚。
有研究表明 SIＲT1 在某些慢性疾病中的表达水平下
降，如Ⅱ型糖尿病、COPD 以及心血管系统的疾病
等。激活 SIＲT1 有利于提高胰岛素的敏感性和增加
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线粒体功能，从而增强机体的生理功能。白黎芦醇
可以通过直接或间接途径激活 SIＲT1 从而发挥多种
生物学效应。然而，白黎芦醇也存在自身难以克服
的缺点，如吸收不良、代谢迅速以及容易被修饰等从
而失去生物学功能。白黎芦醇如何激活 SIＲT1 是进
一步研究的重要领域，同时也需要了解白黎芦醇在
体内 的代谢影响以及 SIＲT1 调节并改善多种异常
细胞及其发挥生物学功能的作用机制。总的来说，
白黎芦醇激活 SIＲT1 为许多慢性炎症性疾病包括与
炎症形成有关的疾病的预防和治疗研究提供了新
领域。
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