全 文 ：中国药理学通报 以艺 n s e月之ar ~ 01 9 0 ￡a c l压 zt e￡ n2001p Ar ;1 7( 2 ): 5 22一9 25 2
蝙蝠葛碱大鼠体内药物代谢动力学研究
陈淑娟 杨毅梅 刘奕明 张 斌 庞雪冰1 曾繁典
( 同济医科大学临床药理研究所 、 ` 计划生育研究所 , 武汉 43 0 30 )
中国图书分类号 R 一3 32 ; R 28 4 . 1 ; R 4 46 . 1 ; R 45 2 ; R 97 2 . 2
文献标识码 A 文章编号 100 1一 197 8 ( 20 0 1) 02一 02 25一0 5
摘要 目的 研究不同给药途径后蝙蝠葛碱在大鼠体内的
药代动力学特征 。 方法 以大鼠为实验对象 ,经灌胃及静脉
注射两种途径给药 ,采用 RP引田 L C 法测定各组织及体液中
药物浓度 。 结果 静注蝙蝠葛碱在大鼠体内药代动力学为
二室开放模型 ,符合一级动力学线性消除过程 。 灌胃给药后
大鼠血药浓度低 ,峰浓度小于 l gnr
·
L 一 1
,且血药浓度一时间
曲线呈明显双峰现象。 其绝对生物利用度约为 16 . 6% 。 编
蝠葛碱经两种给药途径后药物在各组织器官中均有分布 ,且
在同一时间内各组织含量明显高于血药浓度。 静注后以肺
组织含量最高 ,而灌胃给药后以胃 、肠 、肝组织含量最高 。 48
h 尿粪累积排泄 31 . 2 % 。 给药后不同时间点胃肠道各段药
物残余量研究结果提示胃肠循环的存在 。 结论 编蝠葛碱
口服用药生物利用度较低 ,血药浓度一时间曲线呈双峰现象 ,
该药在生物体内分布广泛 ,可 由尿液及粪便排泄 ,也可从胆
汁分泌 ,初步实验结果提示胃肠循环可能是药时曲线双峰现
象的主要原因 。
关键词 蝙蝠葛碱 ,药代动力学 , H F D已U V
蝙蝠葛碱 ( d a u r lc l n e , D a u )系从防己科植物蝙
蝠葛 (几肠刀乞习笼犷观 u m 肠 u icr u m DC )根茎 中提取的一种生物碱 , 临床及实验均证实其良好的抗心律
20 0
一
05
~乃 收稿 , 20 0 一 8一28 修回
作者简介 :陈淑娟 ,女 , 27 岁 ,医学博士 ;
曾繁典 ,男 ,教授 ,博士生导师 , 中国药理学会副理事长
失常作用 ,且实验已经证明 D au 延长豚鼠心肌动作
电位时程 (Ap D )作用的使用依赖性 〔` 〕 , 很有开发为
新型抗心律失常药物的前景 , 因此进一步研究此药
的药动学特征具有重要意义 。 有关蝙蝠葛碱药效学
已有很多报道 ,而对其药动学研究较少 ,本文拟利用
H P LG I )V 法 ,对 D a u 在大鼠体内的吸收 、 分布 、 排
泄和血药浓度的动力学过程进行系统研究 , 并对
L短u 血药浓度一时间曲线双峰现象形成原因进行初
步探讨 。
1 材料和方法
1
.
1 药品和试剂 蝙蝠葛碱 , 由同济医科大学临
床药理研究所化学室潘锡平博士提供 ;该药为淡黄
色粉末 ,熔点 ( M P )为 98 一 10 ℃ (氯仿一环己烷 ) ,相
对分子质量 (M r )为 62 4 . 7 , 纯度 9 . 8 % ;用前以 1
伽1. L 一 1盐酸溶液溶解 , 氢氧化钠溶液调 声 为 6 ,
以生理盐水补充至所需体积 。 蝙蝠葛苏林碱 ( dau -
五印 11en ,璐 ) , 内标 , 来源同上 ;纯度 9 . 0 % ;用前以
少量甲醇溶解 ,高纯水稀释至 Zo grn · L 一 ` 。 乙腊 、
甲醇为国产色谱纯 , 其他试剂均为国产分析纯 。 水
为去离子水经石英亚沸单蒸 。
1
.
2 实验动物和给药方法 iWsatr 大鼠
, 舍 , 同济
医科大学实验动物中心提供 ,体重 180 一 220 9 ,禁食
24 h
, 自由饮水 。 灌胃 D au 150 grn ·掩 一 `或尾静脉注
射 巧 grn ·掩一 ` 。
1
.
3 生物样品制备 血浆 :大鼠断头处死 ,取血 ;肝
素抗凝 , 3 00 r . n it n 一 1离心 1 5而 n , 分离血浆 ,
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2
.
3 7 3
力学计算程序进行数据处理 , aD u 消除为一级动力
学线性过程 ,符合二房室开放模型 。 药代动力学参
数见表 1 。
尸anù暇J晓1ù
.…,.11.Inù0
司``\口。!祠川óuo昌的.工d
一 4 0℃冰箱保存备用 。 组织 :大鼠处死后 ,取心 、肝 、
脾 、肺 、 ’肾、 脑 、 胃 、肠 、 肌肉、 肇丸等组织 , 0 . 05 mo 卜
L
一 ` N aF 溶液 1 : 25 ( g / v )制成匀浆 , 取匀浆液 1 m l
并依法提取 。 尿 :按规定时间段收集尿液并测量体
积 ,取 0 . 5 而加入 1 . 5 血 0 . 45 mo l . L 一 l硫酸溶液 ,
37 ℃水解 72 h ,取 l ml 加人内标后碱化至 p H 7 . 5
一 8 . 0 并依法提取 。 粪 : 在规定的时间段内收集样
品 ,红外烘干 ,称重 ,研磨成粉 ,称取 l o grn 粉末样
品 ,稀盐酸溶液浸泡 ,制成匀浆 ,取 l ml 样品加人内
标后碱化并依法提取 。 胆汁 : 同尿液处理法 。 胃、肠
内容物 :大鼠处死后 ,分别取 胃、小肠 、 大肠 , 0 . 1 mo l
·
L
一 1稀盐酸溶液各 10 而冲洗并充分振荡 ,取稀释
液 l ml ,稀释成 10 而 后取稀释液 l d ,加人内标 ,
碱化并依法提取 。
1
.
4 生物样品的检测 采用本室建立的生物样品
制备方法及 R P ~ F护L C 检测系统 , 以内标法进行样
品的处理及检测 z[] 。 取大鼠各种制备后生物样品 1
耐 ,分别加人内标液 10 闪、 乙睛 0 . 5 而 、 二氯甲烷 4
耐 ,漩涡混合 3 m i n ,离心 4 00 rp m 20 im n ,将有机
相 3 . 5 而 移人 10 而 刻度离心管内 ,剩余水相再加
人二氯甲烷 4 耐 , 同法萃取并离心 , 分离有机相 。
合并两次萃取液 , 40 ℃水浴 , 魄 吹干 。 残渣用流动
相 50 0 讨定容 , 充分溶解后 , 10 00 啊离心 5而 n ,取上清液供 HP cL 分析用 。 进样量 50 川。 按内标法测定其含量 。
1
.
5 仪器和色谱条件 M e r e k 一H t a e h i L 600 泵 ;
iG l~ 自动进样器 ;段h lma ds u 紫外检测器 , 检测波
长 284 ~
, 灵敏度 0 . 01 A U下 S , 段h im a duz G 3R A
积分仪 ; S u p el cos il MT L G 18 反相色谱柱 4 . 5 x 15 0
~ ( ID
X )L
, 粒径 5 娜 ; O D S G 18 预柱 ;柱温 : 室温 。 流动相 : 乙睛 一水 30 : 70 ( V / V )混合溶液 , 磷酸
调声 至 4 ,三乙胺 0 . 12 % , 0 . 45 脚减压抽滤 ,超声脱气 15 而 n ,流速 1 . 0 而 · m i n 一 1 。
2 实验结果
2
.
1 血药浓度的测定
2
.
1
.
1 静脉注射 大鼠 60 只 ,随机分组 ,尾静脉注
射 aD u 溶液 15 grn · kg 一 1 ,分别于不同时间点断头取
血 ,肝素抗凝 ,分离血浆测定血药浓度 。 药时曲线见
图 1 。 结果显示 , iv D a u 后大鼠的血浆药物浓度初
期下降较快 , 其后衰减缓慢 。 用 38P 7 实用药代动
0 4 8 1 0
T i m e / h
16 2 0 24
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2
.
1
.
2 灌胃给药 大鼠 50 只 , 随机分组 , 按 150
grn
·掩 一 `剂量灌胃给药 , 于给药前及后不同时间点
取血制备血浆样品并测定药物浓度 ,结果见图 1 。 图
中可见 ,大鼠 ig 给予 D a u 后血药浓度低 , 峰值浓度
小于 l grn · L 一 l , 血药浓度一时间曲线呈双峰现象 ,药
物吸收很快 , 血中 5 n it n 即可检测到药物 , 巧 一 30
而 n 血药浓度即达峰值 ,而后迅速下降 , 但在 4 h 血
药浓度又明显升高形成第二峰 。 ig 后的血药浓度资
料采用非房室模型计算药代动力学参数 ,并将 iv 后
血药浓度采用相同方法统计处理 , 对蝙蝠葛碱两种
给药途径的参数进行比较 ,结果见表 2 。
2
.
1
.
3 生物利用度 按下式计算蝙蝠葛碱灌胃给
药后绝对生物利用度为 16 . 6 % 。
F 一掣奖李 x 10 %八 u 钧 , 入匈讼
2
.
2 分布
2
.
2
.
1 静脉注射 大鼠 15 只 ,静注 D a u 15 grn ·
掩 一 ’溶液 , 于给药后 0 . 5 h 、 Z h 、 6 h 各断头处死 5
只 ,取其心 、 肝 、 脾 、 肺 、 肾、 脑 、 胃、 肠 、 肌肉、 攀丸 、 血
浆 ,制备组织匀浆并测定药物含量 ,结果见图 2 。 各
脏器的药物含量均明显高于血浆药物浓度 ,以 o . s h
为例 , 各脏器的药物含量依次为肺 、 肾、 脾 、 肝 、 胃、
肠 、 肌肉 、心 、 攀丸 ,脑中药物最少 。 肺中药量与血浆
中国药理学通报 以艺 ~月姐 ~
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一 ` ,于给药后 o . s h 、 Z h 、 4 h 、 s h 、 24 h 各断头处
死 5 只 ,取各组织样品 , 制备匀浆并测定其药物含
量 , 胃、肠组织表面经稀盐酸及生理盐水多次清洗 ,
避免胃肠内容物中药物附着 。 结果见图 3 。
以 0 . 5 h 为例 , 各脏器药物含量依次为胃、 肠 、
肝 、脾 、肺 、 肾 、 心 、 肌肉 、 攀丸 、脑 、 血浆 ;灌胃给药后
各组织药量均明显高于血浆药物浓度 ,其中胃是血
药浓度的 1 20 倍 , 而肝脏药量是血药浓度的 60
倍 。 从图中可以看到 , 胃肠药物含量在给药后 30
m in 最高 ,其后随时间变化迅速下降 ,肝 、肺 、 肾等组
织基本上在 Z h 达峰 , 4 h 开始下降 ,而脾脏达峰最
慢 ,在 s h才达峰值。 肌肉组织中药物浓度虽然较
脏器中药物浓度低 , 但由于肌肉占大 鼠总体重的
4 0 %
, 其总含药量不容忽视 。
2
.
3 排泄 大 鼠 4 只工地u 溶液剂灌 胃 150 mg ·
掩 一 ` ,在给定时间段内收集尿 、粪 , 测定结果见表 3 。
从表中可以看到 ,灌胃 L短u 150 grn ·掩 一 ` ,粪便排泄
是其主要排 泄途 径 , 48 h 累积排 出给药 量 的
26
.
2 9%
,尿 液累积排 泄量为 4 . 93 % , 二 者合计
31
.
2 %
。 从药物 48 h 排泄量结合药物分布来看 ,
蝙蝠葛碱进人体内后有一定的蓄积作用 。
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(王士 : , 二 = 4 )
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2 4一 36 4 . 58 士 1 . 6 7 24 . 0 2 士 3 . 62 2 8 . 6 0土 3 . 8 4
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(
n = 5)
2
.
4 蝙蝠葛碱大鼠血浆药物浓度 一时间曲线双峰现
象产生原因初探
2
.
4
.
1 肠 肝循环 ( E n t e拍 h e p a t l o c州 ign , E HC )
iWsatr 大鼠 4 只
,乙醚浅麻后行总胆管插管 , D au 溶
液剂灌胃 150 mg ·吨 一 1 , 清醒状态下收集 36 h 胆
汁 ,取胆汁酸水解后提取进样 。 结果见表 4 。 灌胃
E厄u 在胆汁中以 0一 Z h 排出量高 ,在此时间段内胆
汁药物浓度约为同时期内血浆药物浓度的 20 一 10
倍 。 随后逐渐下降 ,在 8一 12 h 时胆汁中 D a u 浓度
又显著升高 ,这与血药浓度一时间曲线双峰出现有一
致性 ,可能对 E厄u 给药后双峰现象形成有一定的作
用 。 同时我们还注意到 , 虽然 L冶u 胆汁浓度远大于
血药浓度 ,在胆汁中属于高清除 ,但是 , 由于大鼠胆
汁流量有限 ,约为 1一 1 . 5 “ l · g 一 ` · m i n 一 1 ( 0 . 6一 0 . 9
司 · h 一 1 ) ,灌胃给药后 , 36 h D au 胆汁排出量仅占总
ǎ口日s己吸
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药物浓度的比例是 137 : 1 , 多数脏器的药量随静注
后时间延长而下降 ,但肝 、 脾组织却在给药 Z h 最
高 , 6 h 才下降 。
2
.
2
.
2 灌胃 大鼠 25 只 ,灌胃 aD u 溶液 150 grn ·
·28 2
· 中国药理学通报 以 i ns e厂场a r ~
l呀 ia c z Bul t ei n 201 0p Ar ;1 7( 2)
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13
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8
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8
1 5
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0
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.
3
给药量的 0 . 4 %左右 ,且大鼠无胆囊 , 胆汁形成后直
接进人小肠 ,无一次性排出过程 ,对血浆药物浓度影
响应较小 。 故认为 E H C 在引起 D a u 血药浓度多峰
现象中仅起较小的作用 。
.2 4
.
2 胃一肠循环 大鼠 50 只 ,灌 胃 L地u 150 grn ·
吨 一 ` ,按给定时间点断头处死 , 取胃肠内容物按 “ 生
物样品制备方法 ”一节制备样品并提取测定 ,结果见
图 4 。 从图可见 ,灌胃后 15 m in ,药物 自胃肠道消失
量占总给药量的 20 % 一 35 % ,说明药物被机体迅速
吸收 ,血药浓度 15 一 30 而 n 达峰支持了这一结论 。
同时 ,我们注意到 ,不同动物个体在 3一 s h 范围内 ,
I、 u 在胃液中药量有一个明显升高的过程 ,平均峰
时间为 4 h , 与 Z h 相比差异有显著性 。 (尸 < 0 . 05 ,
t
一
t
est )
。 为了验证 D a u 作为碱性药物可能存在胃-
肠循环 , 我们对大鼠尾静脉注射 D au 15 mg ·掩 一 ’ ,
在给药后 10 m in 一 4 h 不同时间点取 胃液 、肠液标
本 ,同时采血浆标本进行测定 。 胃液中药物浓度范
围 0 . 08一 1 . 0 0 grn
·
L
一 1 (胃液以 100 耐 稀盐酸稀释
后浓度 ) ,是相同时间点血药浓度的 10 一 140 倍 。 同
时 ,在肠液中也检测到了D a u ,浓度亦为血药浓度的
ha
求\。切尸uód
C ) U勺 以勺 , 叫 U勺 O 】 门` 寸 以 , O刁 侧叫亡 〕 。 。 , 叫 仁勺
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10一 100倍 。
上述事实提示我们 , 药物不仅可通过胃壁从血
浆中进人胃液 ,而且可在胃液中停留并富集 ,继而排
人肠腔 ,肠液声值近中性 ,使大量的药物重新转变
成非离子型 ,后者易于跨膜转运 ,又被重吸收 ,使血
药浓度出现第二峰 。 因此 , 我们认为胃一肠循环可
能是引起 D a u 药时曲线双峰现象的主要原因 。
3 讨论
静脉注射 D a u 的药代动力学表明 , D au 进人体
内后血药浓度迅速下降 , K l。为 1 . n h 一 l ,说明药物
从中央室迅速清除 ; D a u 在大鼠体内分布迅速且广
泛 , T I瓜为 6 im n , K i Z为 4 . 4 5 9 h 一 l是 x 2 1的 2 . 5
倍 ,表观分布容积 Vd 约为 26 . 376 .L 掩 一 1 , 达大鼠
总体液体积的 40 倍 ,这可能与该药的脂溶性强 ,易
进人细胞内有关 。 D a u 静注及灌胃给药后各脏器药
量均明显高于血浆药物浓度 。 D a u 溶液剂 15 0 mg ·
吨 一 `灌 胃后 , 巧 而 n 从胃肠道消失药量为 20 % 一
35 %
,说明药物在大鼠体内吸收迅速 ,血中药物浓度
在 5 而 n 即被检出 ,巧一 30 而n 间达峰值 ,二者相互
吻合 。 分布实验表明 , D a u 在大鼠体内分布广泛 ,各
脏器的药量均明显高于血浆药物浓度 。 静注后肺脏
的 D a u 含量最高 , 而灌胃后以胃壁 、 肠壁及肝脏的
药物含量居首 ,这种分布的不同可能与灌胃时药物
首先经门静脉进人肝脏并被肝脏大量摄取的结果 。
D a u 15 0 grn
·掩 一 `灌胃给药后 ,其绝对生物利用度为
16
.
6 %
。
D a u 4 8 h 粪便累积排泄量占总给药量的
2 6
.
29 % 士 1 . 8 0% ,尿液排泄占 4 . 93 % 士 1 . 7 2 % , 总
祠淞量为 31 . 2 % 士 2 . 7 % 。 结合蝙蝠葛碱在大鼠
体内 48 h 排泄量及 48 h 时各脏器中仍有较高的药
物含量 ,我们认为蝙蝠葛碱在大鼠体内有一定的蓄
积作用 。
D a u 经灌胃给予后大鼠血浆药时曲线呈双峰现
象 。 在灌胃后 巧 一 30 m in 出现第一个峰 , 3 h 左右
达峰谷 ,但在 4 h 左右血药浓度又上升形成第二个
峰 。 这种双峰现象在我们所做的实验中 , 4 h 的 5 只
中国药理学通报 以 is n e外a~o c lqg
之c a lBu l lt e i
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动物中有 4只出现异常升高 , 而在 s h 有 2 只动物
出现此情况 , 我们的数据为多个动物的平均值 , 由
于实验动物出现异常升高的时间及程度上的差异 ,
故而峰值在一定程度上被削弱 , 而表现为较大的标
准差 。 aD u 经消化道排泄形成的特殊 胃一肠循环是
引起药物血浆浓度出现双峰的主要原因 。 同时组织
再动员对双峰产生 可能起 到一定作 用 。 Sha r e ,
B r o id e an d oH
g ben 等研究证明 , 胃浆膜具有类似脂
质膜的特征 , 物质可以非解离状态的脂溶性形式通
过 。 碱性药物如阿尼林或奎宁注射人犬体内 , 可在
胃液中积聚 , 胃液中药物浓度可达血浆药物浓度的
4 0 倍 。 O溺 n e r 等报道呱替吮可在人 胃液中富集达
血药浓度的 40 倍 。 D au 含有两个脂环叔胺基团 ,
属弱碱性物质 , 这一理化性质决定其在胃液中几乎
全部解离 , 而在血浆中仅部分解离 , 非解离状态药
物在胃壁两侧的浓度梯度及 E地u 较强的脂溶性性
质 , 使其可从血液转运 回胃液并在胃液中停留富
集 , 继而排人肠腔再次被吸收 , 使血药浓度出现第
二峰 。 D au 同类物异汉防己甲素在大鼠灌胃给药后
血浆药物浓度随时间变化双峰现象亦有报道 3[] 。
药物 G T 曲线第二峰的出现 , 相当于一次 “ 自
体给药 ”过程 ,势必影响药物作用强度及消除过程 。
对双峰或多峰现象的研究可为临床制定更周密的给
药方案提供依据 , 以提高疗效 ,减少不良反应 。
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