全 文 ：收稿日期:2015-04-29
基金项目:国家自然科学基金(81303178);江苏省自然科学基金(BK20130957) ;江苏省高校优势学科建设工程资助项目(二期);江苏高
校品牌专业建设工程资助项目(PPZY2015A070)
作者简介:吴露婷(1990-)，女，在读硕士研究生，专业方向:中药鉴定与质量标准研究;E-mail:18351895192@ 163. com。
* 通讯作者:吴德康，Tel:025-85811511，E-mail:wudekang2008@ 126. com。
矿物药青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠干预作用研究
吴露婷1，刘圣金1，吴德康1* ，喻 斌1，王宇华1，王 瑞1，杨 江2
(1. 南京中医药大学药学院 /江苏省中药资源产业化过程协同创新中心 /中药资源产业化与方剂创新药物国
家地方联合工程研究中心，江苏 南京 210023;2. 江苏省中医院，江苏 南京 210029)
摘要 目的:探讨青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠的干预作用。方法:将戊四氮点燃成功的癫痫模型大鼠给药
后取脑组织海马区，采用 HE染色显微观察组织病理学改变，免疫组化法检测 nNOS 蛋白表达，黄嘌呤氧化酶法检
测 T-SOD活性、硫代巴比妥酸法检测 MDA含量、定磷法检测 Na +，K + -ATPase 及 Ca2 +，Mg2 + -ATPase 活性。结果:
青礞石粉末、药渣及水煎液均能降低大鼠海马区的病变程度、提高 T-SOD活性、降低 MDA含量、提高 Na +，K + -AT-
Pase及 Ca2 +，Mg2 + -ATPase活性、降低 nNOS的蛋白表达，其作用强度依次为:粉末 ＞药渣 ＞水煎液。结论:青礞石
具有抗癫痫作用，其机制可能是通过提高脑组织的抗氧化能力，清除氧自由基，保护膜功能，维持脑内离子浓度动
态平衡，抑制脑部异常放电，最终达到治疗癫痫的效果。
关键词 矿物药;青礞石;癫痫;海马;nNOS;ATP酶;T-SOD;MDA
中图分类号:Ｒ285. 5 文献标识码:A 文章编号:1001-4454(2016)01-0155-05
DOI:10. 13863 / j. issn1001-4454. 2016. 01. 038
Intervention Study of Mineral Chinese Medicine Chloriti Lapis in PTZ-kindled Epileptic Ｒat
WU Lu-ting1，LIU Sheng-jin1，WU De-kang1，YU Bin1，WANG Yu-hua1，WANG Ｒui1，YANG Jiang2
(1. School of Pharmacy，Nanjing University of Chinese Medicine /Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Ｒe-
sources Industrialization /National and Local Collaborative Engineering Center of Chinese Medicinal Ｒesources Industrialization and For-
mulae Innovative Medicine，Nanjing 210023，China;2. Jiangsu Province Hospital of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210029，
China)
Abstract Objective:To study the intervention effect of Chloriti Lapis in PTZ-kindled epileptic rat. Methods:Ｒats were kindled by
pentylenetetrazol(PTZ)，and successful kindled model were administered with drugs，then taken out the hippocampus of the brain. HE
staining method was used to observe lesion in hippocampus，immunohistochemical method was used to test protein expression of nNOS，
xanthine oxidase method was used to measure the activity of T-SOD，thiobarbituric acid method was used to measure the content of
MDA，and phosphorus determination method was used to detect the activities of Na +，K + -ATPase and Ca2 +，Mg2 + -ATPase. Ｒesults:
Each group of Chloriti Lapis(powder group，dregs group and decoction group)decreased the lesion grade，MDA content，nNOS protein
expression，while increased the T-SOD activities，Na +，K + -ATPase and Ca2 +，Mg2 + -ATPase activities in the hippocampu of
rats. Conclusion:Chloriti Lapis have antiepileptic effects，the mechanism may be related to increasing brain antioxidant activities，elimi-
nating free radicals，protecting membrane function，maintaining dynamic balance of ion concentration in the braiofn rat，inhibiting brain
abnormalities discharge，and ultimately achieve the goal of epilepsy treatment.
Key words Mineral Chinese medicine;Chloriti Lapis;Epilepsy;Hippocampus;nNOS;ATPase;T-SOD;MDA
矿物药是中国中医药极具特色的组成部分，具
有投资少、效益高，蕴藏丰富，采集不受季节气候影
响，易于保存，价格低廉，疗效确切等优势〔1〕。但由
于药用矿物学学科复杂、研究难度大而又趋于边缘
领域，当今矿物药的研究发展缓慢，几乎处于停滞状
态〔2〕。因此，深入开展矿物类中药的效应机理研
究，对弘扬传统矿物药具有重要的意义。青礞石
Chloriti Lapis为变质岩类黑云母片岩或绿泥石化云
母碳酸盐片岩，是临床常用矿物药之一，味甘、咸，性
平，归肺、心、肝经。具有坠痰下气、平肝镇惊的功
效。主治顽痰胶结、咳逆喘急、癫痫发狂、烦躁胸闷、
惊风抽搐等。
癫痫是由多种因素所引起的慢性脑部疾病，由
脑细胞过度放电造成反复性发作，同时伴随各种不
同的临床表现。癫痫的发病机制非常复杂，和中枢
神经系统兴奋与抑制间的不平衡及离子通道及离子
间的动态平衡改变有很大关系〔3〕。本研究旨在通
过测定戊四氮(Pentylenetetrazol，PTZ)点燃癫痫大鼠
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脑海马组织中与癫痫相关指标性物质(T-SOD、
MDA、Na +，K + -ATPase、Ca2 +，Mg2 + -ATPase 及
nNOS)的变化情况以及海马组织病理切片观察。探
讨青礞石粉末、青礞石水煎液及青礞石药渣对癫痫
的干预作用。
1 材料与仪器
1. 1 实验动物 清洁级雄性 SD 大鼠 90 只，体质
量 150 ～ 170 g，购自上海杰思捷实验动物有限公司，
合格证号:2010002600592。大鼠购回后在适宜条件
下适应性喂养 1 w，自由饮食。
1. 2 药物与试剂 青礞石药材由亳州矿石专营店
提供(批号:20140412)，经南京大学地球科学与工
程学院孔庆友教授鉴定为黑云母片岩(Biotite
Schist);卡马西平片(北京诺华制药有限公司，国药
准字 H11022279，规格:200 mg /片);戊四氮购于美
国 Sigma 公司(批号:1001603974);T-SOD、MDA、
Na +，K + -ATPase、Ca2 +，Mg2 + -ATPase 试剂盒购于南
京建成科技有限公司;ElivisionTM super 免疫组化检
测试剂盒购于福建迈新生物技术有限公司;聚乙二
醇 400(化学纯);PBS缓冲液。
1. 3 主要仪器 Bioprep-24 生物样品均质仪(杭州
奥盛仪器公司);AllegraTM X-22Ｒ 冷冻离心机(德国
BeckMan);MS105DU 十万分之一电子天平(Mettler
Toledo);Leica ASP300S全自动真空组织脱水机(北
京悦昌行科技有限公司);Histostar 包埋机(赛默飞
世尔科技有限公司);Finesse E +型手动切片机(赛
默飞世尔科技有限公司);Shandon 全自动染色机
(赛默飞世尔科技有限公司);DX45 显微镜(日本奥
林巴斯);DP72 相机(日本奥林巴斯);FC 酶标仪
(美国 Multiskan)。
2 方法
2. 1 动物模型的建立 PTZ 点燃癫痫大鼠模型制
备〔4〕:大鼠称量质量后，按亚致惊剂量 35. 0 mg /kg
给大鼠腹腔注射 1%浓度的 PTZ，1 次 /d，持续 4 w。
停药 1 w后，用相同剂量 PTZ测试，凡显示连续 5 次
Ⅱ级或Ⅱ级以上惊厥的大鼠被认为达到点燃标准。
大鼠痫性发作分级采用 Ｒacine 标准〔5〕:0 级:无抽
搐发作;Ⅰ级:面部抽搐和孤立性肌痉挛;Ⅱ级:全身
性痉挛抽搐;Ⅲ级:全身性痉挛呈无明显间歇的癫痫
持续状态或抽搐致死;Ⅳ级:全身性强直-痉挛抽搐，
伴站立和跌倒;Ⅴ级:同Ⅳ级反复发作呈无明显间歇
的癫痫持续状态或抽搐致死。其中大鼠若出现持续
Ⅴ级发作，给予 7 %的水合氯醛 1 mL缓解发作。
2. 2 给药样品的制备 青礞石原药材样品制备:
将青礞石药材在玛瑙研钵中磨成细粉后，用聚乙二
醇 400(PEG400)调匀，使每 10 mL PEG400 含 5 g青
礞石粉。青礞石水提液样品制备:取药材置煎煮容
器内，第 1 次加 10 倍量水，煮沸 1. 5 h 后纱布过滤，
所得药液即为头煎药液。将过滤后药渣加 8 倍量水
继续加热，煮沸 1 h后纱布过滤，所得药液为二煎药
液;将 2 次煎药液合并，浓缩至含生药 0. 5 g /mL 的
药液，即为水煎液低剂量，浓缩至 1 g /mL，即为水煎
液高剂量。青礞石药渣样品制备:将水煎后的青礞
石药渣烘干，其余同青礞石原药材制备方法。阳性
药卡马西平样品制备:用生理盐水制成每 100 mL含
卡马西平 2 g。
2. 3 动物分组及给药 将以生理盐水替代 PTZ 处
理的大鼠作为正常对照组，造模成功的大鼠随机平
均分为 8 组，分别为模型组、卡马西平(0. 1 g /kg)阳
性对照组及青礞石的粉末高剂量组(2 g /kg)、粉末
低剂量组(0. 5 g /kg)、药渣高剂量组(2 g /kg)、药渣
低剂量组(0. 5 g /kg)、水煎液高剂量组(5 g /kg)、水
煎液低剂量组(1. 25 g /kg)。在造模成功后第 3 天
开始灌胃给予相应药物，正常对照组与模型组灌胃
生理盐水(5 mL /kg)。连续灌胃给药 4 w。每周称
量体质量 2 次，并根据体质量调整给药剂量。
2. 4 海马区组织病理切片观察 大鼠处死后，取
一侧海马置 10%福尔马林内固定，常规取材、石蜡
包埋，切片厚 4 ～ 5 μm，HE 染色，病理专业人员阅
片，观察大脑海马 1、2、3、4 区的锥体细胞的排列状
况以及有无变性、坏死等病变。根据病变程度不等
进行评分，轻微病变为 0. 5 分，轻度病变为 1 分，中
度为 2 分，重度为 3 分，极重度为 4 分，无明显病变
为 0 分。
2. 5 脑组织海马区 T-SOD、MDA、Na +，K + -ATPase
及 Ca2 +，Mg2 + -ATPase检测 取大鼠另一侧海马，在
预冷的生理盐水中漂去血液后用滤纸吸干称量质量
后，加入适量冷生理盐水，匀浆机匀浆 1 min 以彻底
混匀组织液，3 500 r /min 冷冻离心 15 min，取上清
液分别按试剂盒说明书进行测定。
2. 6 大鼠海马区 nNOS蛋白表达检测 按照 EnVi-
sion法操作步骤进行，nNOS阳性表达为胞浆和细胞
核中出现的棕黄色颗粒。固定光镜倍数下获取各组
大鼠海马免疫组化染色切片数码图片，应用 Image
Pro Plus 5. 0. 2 图像分析软件进行图像分析，nNOS
表达强度以平均光密度值表示。
2. 7 统计学处理 采用 SPSS 18. 0 软件进行数据
处理，经方差齐性检验后，采用单因素方差分析。所
有指标结果均以 珋x ± s 表示。以 P ＜ 0. 05 为差异有
统计学意义。
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3 结果
3. 1 青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠大脑海马组织
病理学的影响 结果如图 1、表 1 所示，正常对照组
海马区锥体细胞排列整齐，层次清楚，锥体细胞核大
而圆，核仁明显、数目多;模型组海马组织结构与正
常组相同，但锥体细胞出现不同程度的病变，表现为
锥体细胞数量减少，排列紊乱、层次不清，锥体细胞
形态不规则，细胞核固缩等。与模型组比较，各给药
组均表现出不同程度的减轻趋势。其中改善较为明
显的几组按减轻程度由高到低排列依次为:粉末高
剂量组、卡马西平组、药渣高剂量组、粉末低剂量组
及药渣低剂量组，卡马西平组、粉末高剂量组和药渣
高剂量组与模型组病理评分差异具有统计学意义
(P ＜ 0. 05 或 P ＜ 0. 01)。
图 1 青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠大脑海马组织病理学的影响(×400)
A. 正常对照组 B. 模型组 C. 粉末高剂量组 D. 粉末低剂量组 E. 药渣高剂量组 F. 药渣低剂量组 G. 水煎液高剂
量组 H. 水煎液低剂量 I. 卡马西平组
表 1 青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠大脑海马
组织病理学评分的影响(分，珔x ± s)
组别 n /只 评分
正常对照组 7 1. 57 ± 0. 78＊＊
模型组 8 4. 25 ± 1. 07
卡马西平组 9 2. 33 ± 1. 00*
粉末高剂量组 7 2. 29 ± 0. 49*
粉末低剂量组 9 3. 11 ± 0. 60
药渣高剂量组 7 2. 36 ± 0. 94*
药渣低剂量组 8 3. 19 ± 0. 65
水煎液高剂量组 8 3. 99 ± 0. 79
水煎液低剂量组 8 4. 88 ± 0. 79
注:与模型组比较，* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01
3. 2 青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠海马组织 T-
SOD、MDA水平的影响 结果如表 2 所示，与正常
对照组比较，模型组大鼠海马组织 T-SOD 活性显著
降低(P ＜ 0. 01)，MDA 含量显著升高(P ＜ 0. 01)。
与模型组比较，卡马西平组及粉末和药渣的高低剂
量组大鼠海马组织 T-SOD 活性显著升高(P ＜ 0. 5
或 P ＜ 0. 01)，卡马西平组、药渣高剂量组及粉末高、
低剂量组 MDA 含量显著降低(P ＜ 0. 5 或 P ＜
0. 01)。
3. 3 青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠海马组织
Na +，K + -ATPase 及 Ca2 +，Mg2 + -ATPase 活性的影响
结果如表 3 所示，与正常对照组比较，模型组 AT-
Pase活性显著降低(P ＜ 0. 01)。与模型组比较，卡
马西平组、药渣高剂量组及粉末高、低剂量组 Na +，
K + -ATPase 活性显著升高(P ＜ 0. 05 或 P ＜ 0. 01);
卡马西平组、粉末高剂量组及药渣高剂量组 Ca2 +，
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Mg2 + -ATPase 活性显著升高(P ＜ 0. 05 或 P ＜
0. 01)。
表 2 青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠海马
组织 T-SOD、MDA水平的影响(珔x ± s)
组别 n /只
T-SOD /
(U /mg prot)
MDA /
(nmol /mg prot)
正常对照组 7 556. 25 ± 77. 04＊＊ 3. 38 ± 0. 52＊＊
模型组 8 395. 22 ± 66. 78 4. 43 ± 0. 40
卡马西平组 9 572. 60 ± 74. 62＊＊ 3. 49 ± 0. 33＊＊
粉末高剂量组 7 536. 73 ± 59. 59＊＊ 3. 42 ± 0. 27＊＊
粉末低剂量组 9 519. 60 ± 76. 20＊＊ 3. 63 ± 0. 35＊＊
药渣高剂量组 7 507. 43 ± 60. 95＊＊ 3. 59 ± 0. 24*
药渣低剂量组 8 483. 42 ± 93. 30* 3. 72 ± 0. 24
水煎液高剂量组 8 450. 22 ± 72. 60 4. 13 ± 0. 29
水煎液低剂量组 8 438. 05 ± 86. 71 4. 22 ± 0. 38
注:与模型组比较，* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01
3. 4 青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠海马组织
nNOS蛋白表达的影响 结果如图 2、3 所示，与正常
对照组比较，模型组大鼠海马组织镜下见阳性物质
染色深，颗粒粗;其他各组虽然也见阳性物质，但颜
色浅，颗粒稀疏。与模型组比较，卡马西平组、药渣
高剂量组、水煎液高剂量组及粉末高、低剂量组
nNOS表达显著降低(P ＜ 0. 05 或 P ＜ 0. 01)。
表 3 青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠海马组织
Na +，K + -ATPase及 Ca2 +，Mg2 + -ATPase
活性的影响(μmol pi /mg prot·h，珔x ± s)
组别 n /只 Na +，K + -ATPase Ca2 +，Mg2 + -ATPase
正常对照组 7 5. 27 ± 0. 56＊＊ 1. 73 ± 0. 33＊＊
模型组 8 3. 38 ± 0. 25 1. 03 ± 0. 14
卡马西平组 9 5. 00 ± 0. 28＊＊ 1. 61 ± 0. 40*
粉末高剂量组 7 4. 87 ± 0. 44＊＊ 1. 65 ± 0. 43*
粉末低剂量组 9 4. 40 ± 0. 38* 1. 49 ± 0. 51
药渣高剂量组 7 4. 42 ± 0. 60* 1. 65 ± 0. 36*
药渣低剂量组 8 4. 03 ± 0. 42 1. 29 ± 0. 31
水煎液高剂量组 8 3. 60 ± 0. 56 1. 06 ± 0. 22
水煎液低剂量组 8 3. 46 ± 0. 52 1. 06 ± 0. 23
注:与模型组比较，* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01
4 讨论
总超氧化物歧化酶(Total Superoxide Dismutase，
T-SOD)为重要的抗氧化酶，其活力的高低间接反映
了机体清除氧自由基的能力;丙二醛(Malonic Dial-
dehyde，MDA)是脂质过氧化物分解的产物，有很强
的生物毒性，会导致细胞损伤，MDA 含量可以反映
机体内脂质过氧化的程度。脂质过氧化反应会抑制
ATPase活性，影响细胞间的离子转运，导致神经元
膜电活动的异常〔6〕。
图 2 青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠海马组织 nNOS蛋白表达的影响(×200)
A. 正常对照组 B. 模型组 C. 粉末高剂量组 D. 粉末低剂量组 E. 药渣高剂量组 F. 药渣低剂量组 G. 水煎液高剂
量组 H. 水煎液低剂量 I. 卡马西平组
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图 3 青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠海马组织
nNOS蛋白表达的影响(平均光密度值)
A. 正常对照组 B. 模型组 C. 粉末高剂量组 D. 粉末低
剂量组 E. 药渣高剂量组 F. 药渣低剂量组 G. 水煎液
高剂量组 H. 水煎液低剂量 I. 卡马西平组
注:与模型组比较，* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01
脑细胞活动是以动作电位的形式表现出来，而
带电离子的流动是动作电位的基础。神经细胞膜上
存在多种离子通道，每种特定离子通道的表达代表
一种神经兴奋性，从而能精确调节功能，控制兴奋性
和抑制性神经递质的释放。神经细胞内外主要离子
包括 Na +、K +、Ca2 +及Mg2 +。这些离子的不平衡分
布是构成细胞静息和动作电位的基础，是导致许多
神经系统疾病包括癫痫综合征的主要原因〔7〕。当
Na +，K + -ATPase 及 Ca2 +，Mg2 + -ATPase 活性下降
时，一方面，限制 K +、Mg2 +内流，改变 N-甲基-D 门
冬氨酸(N-methy-D-aspatrate，NMDA)受体介导的细
胞兴奋反应，减弱神经细胞对抑制性氨基酸 γ-氨基
丁酸(γ-Aminobutyric acid，GABA)的敏感性，引起癫
痫发作;另一方面限制 Na +、Ca2 +流出，导致细胞内
Na +、Ca2 +蓄积，当细胞内 Ca2 +达到一定水平时便
激活了神经型一氧化氮合酶(Neuronal Nitric Oxide
Synthase，nNOS)，nNOS 增高，一氧化氮(Nitric Ox-
ide，NO)产生增多〔8-10〕。
NO具有神经毒性作用〔11〕，其含量增多可作用
于临近的星形细胞和突触前终端，激活鸟苷酸环化
酶(soluble guanylate cyclase，GC-S)，使靶细胞内环
磷酸鸟苷(cGMP)水平升高;同时 NO含量增多还会
促进兴奋性神经递质谷氨酸(Glutamicacid，Glu)在
神经末梢的释放(兴奋性氨基酸又进一步加速 Ca2 +
内流)以及升高 NMDAＲ活性。Glu、NMDAＲ过度活
化会引起 NO-cGMP 第二信使系统异常，可能使
cGMP信号传导发生障碍，导致癫痫发作〔9〕。NO 的
半衰期很短，难以直接检测，nNOS在脑内的分布与
NO基本一致，因此通过观察 nNOS 的变化来研究
NO。
青礞石用于治疗癫痫的历史悠久，疗效确切。
本实验结果表明，青礞石粉末、药渣及煎液均能升高
T-SOD活性，降低 MDA 含量，升高 Na +，K + -ATPase
及 Ca2 +，Mg2 + -ATPase 的活性，降低 nNOS 的含量，
其中粉末效果明显，药渣次之，水煎液效果不明显。
研究发现癫痫的发病机制与神经细胞内外离子浓
度、离子通道及金属蛋白酶的活性密切相关。而青
礞石化学成分为大量无机元素且主要以离子形式存
在〔12〕，因此推测青礞石对癫痫的抑制作用可能与其
所含的离子种类及含量有关。这一推测将在下一步
研究中进行实验验证。
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