全 文 ：　第３７卷 第６期 质 谱 学 报 Ｖｏｌ．３７　Ｎｏ．６
　　２０１６年１１月 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　 Ｎｏｖ．２０１６
矿物药青礞石对ＰＴＺ点燃癫痫大鼠脑组织中
氨基酸神经递质含量的影响
刘圣金１，吴露婷１，吴德康１，王　瑞１，喻　斌１，王宇华１，刘　培１，杨文国２
（１．南京中医药大学药学院，江苏省中药资源产业化过程协同创新中心，江苏 南京　２１００２３；
２．南京中医药大学信息技术学院，江苏 南京　２１００２３）
摘要：建立了超高效液相色谱－三重四极杆－线性离子阱质谱（Ｑｔｒａｐ－ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法同时测定大鼠脑
组织中４种氨基酸类神经递质，研究了矿物药青礞石原药材粉末、水煎液、药渣对戊四氮（Ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔ－
ｒａｚｏｌ，ＰＴＺ）点燃癫痫模型大鼠脑组织中氨基酸类神经递质含量的影响。在ＥＳＩ＋电离模式下，采用多反
应监测扫描方式测定脑组织（皮层，海马）中谷氨酸（Ｇｌｕ）、甘氨酸（Ｇｌｙ）、天冬氨酸（Ａｓｐ）及γ－氨基丁酸
（ＧＡＢＡ）的含量。结果表明：４种氨基酸的线性关系良好，精密度、准确度均符合生物样品的分析要求。
大鼠给予青礞石不同样品后，脑组织皮层和海马中兴奋性神经递质Ｇｌｕ、Ａｓｐ水平显著降低。与模型组
相比，皮层中Ｇｌｙ占氨基酸总含量的百分比均增加，Ａｓｐ／Ｇｌｙ值、Ｇｌｕ／Ｇｌｙ值均降低；海马中，各组Ｇｌｕ、
Ａｓｐ、Ｇｌｙ、ＧＡＢＡ的浓度均降低。这说明，矿物药青礞石能有效降低ＰＴＺ点燃大鼠脑内兴奋性氨基酸递
质含量，调节皮层和海马区Ｇｌｙ含量。
关键词：超高效液相色谱－三重四极杆－线性离子阱质谱（Ｑｔｒａｐ－ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）；矿物药；青礞石；癫痫；
氨基酸递质；海马；皮层
中图分类号：Ｏ６５７．６３　　　 文献标志码：Ａ　　　文章编号：１００４－２９９７（２０１６）０６－０５３３－０９
收稿日期：２０１６－０２－２４；修回日期：２０１６－０５－０９
基金项目：国家自然科学基金项目（８１３０３１７８）；江苏省自然基金项目（ＢＫ２０１３０９５７）；江苏省高校优势学科建设工程资助项目
（二期）；江苏高校品牌专业建设工程项目（ＰＰＺＹ２０１５Ａ０７０）资助
作者简介：刘圣金（１９７８—），男（汉族），安徽金寨人，讲师，从事中药鉴定及质量标准和矿物药研究。Ｅ－ｍａｉｌ：１３７７０６５３３０５＠１３９．ｃｏｍ
通信作者：吴德康（１９５１—），男（汉族），江苏宜兴人，教授，从事中药鉴定及质量标准和矿物药研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｕｄｅｋａｎｇ２００８＠１２６．ｃｏｍ
网络出版时间：２０１６－０９－０１；网络出版地址：ｈｔｔｐ：∥ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／１１．２９７９．ＴＨ．２０１６０９０１．１５１５．００６．ｈｔｍｌ
ｄｏｉ：１０．７５３８／ｚｐｘｂ．ｙｏｕｘｉａｎ．２０１６．００４０
Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｍｉｎｅｒａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｃｈｌｏｒｉｔｉ　Ｌａｐｉｓ　ｏｎ　Ａｍｉｎｏ　Ａｃｉｄ　Ｃｏｎｔｅｎｔ
ｉｎ　Ｂｒａｉｎ　Ｔｉｓｓｕｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌ－Ｋｉｎｄｌｅｄ　Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　Ｒａｔｓ
ＬＩＵ　Ｓｈｅｎｇ－ｊｉｎ１，ＷＵ　Ｌｕ－ｔｉｎｇ１，ＷＵ　Ｄｅ－ｋａｎｇ１，ＷＡＮＧ　Ｒｕｉ　１，ＹＵ　Ｂｉｎ１，
ＷＡＮＧ　Ｙｕ－ｈｕａ１，ＬＩＵ　Ｐｅｉ　１，ＹＡＮＧ　Ｗｅｎ－ｇｕｏ２
（１．Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ　Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚａｔｉｏｎ，
Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２３，Ｃｈｉｎａ；
２．Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２３，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：　Ｔｈｅ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｑｔｒａｐ－ｕｌｔｒａ　ｈｉｇｈ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｌｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｔａｎｄｅｍ
ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（Ｑｔｒａｐ－ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）ｗａｓ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ　ｆｏｒ　ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａ－
ｔｉｏｎ　ｆｏｕｒ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ　ｉｎ　ｒａｔ’ｓ　ｂｒａｉｎ　ｔｉｓｓｕｅ．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｐｏｗｄｅｒ，ｗａ－
ｔｅｒ　ｄｅｃｏｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｒｅｇｓ　ｏｆ　Ｃｈｌｏｒｉｔｉ　Ｌａｐｉｓ　ｏｎ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｉｎ　ＰＴＺ－ｋｉｎｄｌｅｄ　ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ
ｒａｔ’ｓ　ｂｒａｉｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｗｅｒｅ　ｓｔｕｄｉｅｄ．Ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔｓ　ｏｆ　Ｇｌｕ，Ｇｌｙ，Ａｓｐ　ａｎｄ　ＧＡＢＡ　ｉｎ　ｒａｔ’ｓ
ｂｒａｉｎ　ｔｉｓｓｕｅ（ｃｏｒｔｅｘ　ａｎｄ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ）ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ
（ＭＲＭ）ｓｃａｎ　ｍｏｄｅ　ｉｎ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＥＳＩ＋）．Ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｔ　ｓｈｏｗｓ　ｔｈａｔ
ｔｈｅ　ｆｏｕｒ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓ　ｈａｖｅ　ｇｏｏｄ　ｌｉｎｅａｒ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，ｔｈｅ　ＲＳＤｓ　ｏｆ　ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａｃｃｕｒａｃｙ
ｃｏｎｆｏｒｍ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ　ｏｆ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｉｎ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓａｍｐｌｅｓ．Ａｆｔｅｒ　ｒａｔｓ　ｗｅｒｅ　ｔｒｅａｔｅｄ
ｗｉｔｈ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｓａｍｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｃｈｌｏｒｉｔｉ　Ｌａｐｉｓ，ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ　Ｇｌｕ，Ａｓｐ　ｉｎ　ｃｅｒｅ－
ｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ　ａｎｄ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ．Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｍｏｄｅｌ　ｇｒｏｕｐ，
ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｌｙ　ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ　ｉｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ　ｏｆ　ｔｏｔａｌ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ－
ｃｏｎｔｅｎｔｓ，ｗｈｉｌｅ　ｔｈｅ　ｒａｔｉｏ　ｏｆ　Ａｓｐ／Ｇｌｙ　ａｎｄ　Ｇｌｕ／Ｇｌｙ　ａｒｅ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ．Ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔｓ　ｏｆ　Ｇｌｕ，
Ａｓｐ，Ｇｌｙ　ａｎｄ　ＧＡＢＡ　ｉｎ　ｏｔｈｅｒ　ｇｒｏｕｐｓ　ｄｉｓｐｌａｙ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ
ｔｈｅ　ｍｏｄｅｌ　ｇｒｏｕｐ．Ｔｈｉｓ　ｓｈｏｗｓ　ｔｈａｔ　ｍｉｎｅｒａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｃｈｌｏｒｉｔｉ　Ｌａｐｉｓ　ｃａｎ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ－
ｌｙ　ｒｅｄｕｃｅ　ｔｈｅ　ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｃｏｎｔｅｎｔｓ　ｉｎ　ＰＴＺ－ｋｉｎｄｌｅｄ　ｒａｔ’ｓ　ｂｒａｉｎ，ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ
ｒｅｇｕｌａｔｅ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｌｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｒｔｅｘ　ａｎｄ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．
Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｑｔｒａｐ－ｕｌｔｒａ　ｈｉｇｈ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｌｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｔａｎｄｅｍ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃ－
ｔｒｏｍｅｔｒｙ（Ｑｔｒａｐ－ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）；ｍｉｎｅｒａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｃｈｌｏｒｉｔｉ　Ｌａｐｉｓ；ｅｐｉｌｅｐｓｙ；
ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ；ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ；ｃｏｒｔｅｘ
　　青礞石（Ｃｈｌｏｒｉｔｉ　Ｌａｐｉｓ）为变质岩类黑云母
片岩（Ｂｉｏｔｉｔｅ　Ｓｃｈｉｓｔ）或绿泥石化云母碳酸盐片
岩（Ｍｉｃａ　Ｃａｒｂｏｎａｔｅ　Ｓｃｈｉｓｔ　ｂｙ　Ｃｈｌｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎ），
是一种主要含 Ｋ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ａｌ等元素的硅酸盐
［Ｋ（Ｍｇ·Ｆｅ）２（Ａ１Ｓｉ３Ｏ１０）（ＯＨ，Ｆ）２］，其中Ｓｉ、
Ｆｅ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｃａ、Ｋ、Ｎａ等７种元素为主要成分，
累积贡献率达到９０．７００％，此外尚含 Ｔｉ、Ｍｎ、
Ｚｎ、Ｖ、Ｃｏ、Ｓｎ、Ｎｉ、Ｐ等多种元素［１－２］。青礞石是
常用矿物药之一，性甘、咸、平，归肺、心、肝经，
具有坠痰下气、平肝镇惊之功效［３］，临床上常用
于治疗癫痫疾病。近年来，已有文献对青礞石
的成分、质量控制、炮制工艺及药理作用等方面
的研究进行了系列报道［２，４－６］。
癫痫是一种常见的神经系统疾病，癫痫的
发生是由中枢神经系统兴奋与抑制间的不平衡
导致的［７］。中枢神经系统的氨基酸递质分为兴
奋性与抑制性两类。其中，谷氨酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ
ａｃｉｄ，Ｇｌｕ）和天冬氨酸（ａｓｐａｒｔｉｃ　ａｃｉｄ，Ａｓｐ）是
脑部重要的兴奋性神经递质；γ－氨基丁酸（γ－
ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ，ＧＡＢＡ），甘氨酸（ｇｌｙｃｉｎｅ，
Ｇｌｙ）是脑部重要的抑制性神经递质［８］。因氨基
酸无紫外吸收，故多采用邻苯二醛（ＯＰＡ）柱前
衍生 ＨＰＬＣ法结合荧光检测器或其改良法进
行测定［９－１０］，但该方法耗时长，且氨基酸荧光衍
生产物不稳定。超高效液相色谱－三重四极杆－
线性离子阱质谱法（Ｑｔｒａｐ－ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）测
定氨基酸具有对待测物分离要求低、用量少、操
作简单、且无需衍生化处理等优点。
本研究拟采用Ｑｔｒａｐ－ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法测
定大鼠脑组织中４种氨基酸类神经递质，并对
神经递质含量或比例变化进行检测，以期为探
讨青礞石治疗癫痫的作用机制奠定基础。
１　实验部分
１．１　主要仪器与设备
Ｑｔｒａｐ　５５００串联四极杆质谱仪：美国 ＡＢ
Ｓｃｉｅｘ公司产品；ＬＣ－２０ＡＤ　ＸＲ型液相色谱仪：
日本Ｓｈｉｍａｄｚｕ公司产品；Ｂｉｏｐｒｅｐ－２４生物样品
均质仪：杭州奥盛仪器公司产品；ＡｌｅｇｒａＴＭ　Ｘ－
２２Ｒ型冷冻离心机：德国ＢｅｃｋＭａｎ公司产品；
ＭＤＦ－Ｕ３２Ｖ（Ｎ）型 超 低 温 保 存 箱：日 本
ＳＡＮＹＯ公司产品；ＫＱ－５００型超声仪：昆山市
超声仪器有限公司产品；ＪＥ２００２型电子天平：
上海浦春计量仪器有限公司产品；ＭＳ１０５ＤＵ
型十万分之一电子天平：梅特勒托利多仪器（上
海）有限公司产品。
１．２　样品与试剂
青礞石药材（批号：２０１４０４１２）：由亳州矿石专
４３５ 质 谱 学 报　　第３７卷
营店提供，经南京大学地球科学与工程学院孔庆
友教授鉴定为黑云母片岩Ｂｉｏｔｉｔｅ　Ｓｃｈｉｓｔ；卡马西平
片（国药准字Ｈ１１０２２２７９）：北京诺华制药有限公
司产品；戊四氮（批号１００１６０３９７４），γ－氨基丁酸
（ＧＡＢＡ）：美国Ｓｉｇｍａ公司产品；谷氨酸（Ｇｌｕ）：
Ｃａｍｙｃａｌ公司产品；甘氨酸（Ｇｌｙ）、天冬氨酸
（Ａｓｐ）：美国Ａｍｒｅｓｃｏ公司产品；乙腈（质谱纯）：
德国 Ｍｅｒｃｋ公司产品；对照品含量均不小于
９９％；水为超纯水；其他试药均为市售分析纯。
１．３　实验动物
清洁级雄性ＳＤ大鼠：由上海杰思捷实验
动物有限公司提供，合格证编号：２０１０００２６００５９２，
共９０只，体重１５０～１７０ｇ。购回大鼠后，在适
宜条件下适应性喂养一周，自由饮食。
１．４　动物模型的建立
ＰＴＺ点燃癫痫大鼠模型的制备［１１－１３］：用生
理盐水将ＰＴＺ配制成１ｇ／１００ｍＬ溶液［１４］，每
日固定时间给大鼠腹腔注射ＰＴＺ溶液，剂量按
亚致痉量３５．０ｍｇ／ｋｇ［１５］标准进行造模，持续
４周；停药１周后，再用相同剂量ＰＴＺ测试，凡
显示连续５次Ⅱ级或Ⅱ级以上惊厥的大鼠被认
为达到了点燃标准［１６］。采用Ｒａｃｉｎｅ［１７］标准对
大鼠癫痫性发作进行分级：０级为无抽搐发作；
Ⅰ级为面部抽搐和孤立性肌痉挛；Ⅱ级为全身
性痉挛抽搐；Ⅲ级为全身性痉挛呈无明显间歇
的癫痫持续状态或抽搐致死；Ⅳ级为全身性强
直痉挛抽搐，伴站立和跌倒；Ⅴ级为同Ⅳ级反复
发作呈无明显间歇的癫痫持续状态或抽搐致
死。其中，大鼠若出现持续 Ｖ 级发作，需给予
１ｍＬ　７％水合氯醛缓解发作。
１．５　给药样品的制备
青礞石原药材样品的制备：将青礞石药材
在玛瑙研钵中磨成细粉后过药典６号筛，用
ＰＥＧ４００［１８］调匀，使每１０ｍＬ　ＰＥＧ４００中含５ｇ
青礞石粉。
青礞石水提液样品的制备：取青礞石药材
置于煎煮容器内，第一次加入１０倍量水，煮沸
１．５ｈ后用纱布过滤，所得药液为头煎药液；向
过滤后的药渣中加入８倍量水继续加热，煮沸
１ｈ后用纱布过滤，所得药液为二煎药液；将两
次煎药液合并，浓缩至每１０ｍＬ药液相当于
５ｇ生药，即为低剂量水煎液，浓缩至每５ｍＬ
药液相当于５ｇ生药，即为高剂量水煎液。
青礞药渣样品的制备：将水煎后的青礞石
药渣烘干，采用与青礞石原药材相同的制备方
法制得药渣样品。
阳性药卡马西平样品的制备：用生理盐水
配制每１００ｍＬ含２ｇ卡马西平的溶液。
１．６　分组及给药
将生理盐水处理过的大鼠作为空白对照
组（ＣＧ）；造模成功的大鼠随机平均分为８组，
即卡马西平组（ＰＧ）、原药材高剂量组（ＰＨ）、
原药材低剂量组（ＰＬ）、药渣高剂量组（ＲＨ）、
药渣低剂量组（ＲＬ）、药液高剂量组（ＷＨ）、药
液低剂量组（ＷＬ）、模型对照组（ＭＧ）。按照
人和动物体表面积折算等效剂量，ＣＧ、ＰＧ、
ＰＨ、ＰＬ、ＲＨ、ＲＬ、ＷＨ、ＷＬ和 ＭＧ组分别予
以５、５、４、１、４、１、５、２．５、５ｍＬ／ｋｇ灌胃。连续
灌胃给药４周，每周称量２次体重，并根据体
重调整用药剂量。
１．７　实验条件
１．７．１　色谱条件　色谱柱：ＸＢｒｉｄｇｅ　Ａｍｉｄｅ
（２．１ｍｍ×５０ｍｍ×３．５μｍ）；流动相：Ａ相为
乙腈，Ｂ相为６ｍｍｏｌ／Ｌ乙酸铵（含０．１％冰醋
酸）；梯度洗脱程序：０～３ ｍｉｎ、９８％Ｂ，３～
６ｍｉｎ、９８％～８５％Ｂ，６～９ｍｉｎ、８５％～７０％Ｂ，９～
１２ｍｉｎ、７０％～５０％Ｂ，１２～１３ｍｉｎ、５０％～９８％
Ｂ，１３～１５ｍｉｎ、９８％Ｂ；柱温４０ ℃；流速０．８
ｍＬ／ｍｉｎ；检测波长２５４ｎｍ；进样量１μＬ。
１．７．２　质谱条件　Ｔｕｒｂｏ　Ｓｐｒａｙ离子源，ＥＳＩ＋电
离模式，多反应监测（ＭＲＭ）采集方式，离子化温
度５５０℃，喷雾电压５　５００Ｖ，雾化气（ＧＳ１）流速
５５Ｌ／ｍｉｎ，辅助气（ＧＳ２）流速５５Ｌ／ｍｉｎ，气帘气流
速３５Ｌ／ｍｉｎ。用于定量的离子分别为：Ｇｌｕ母离
子ｍ／ｚ１４８，子离子ｍ／ｚ８４；Ｇｌｙ母离子ｍ／ｚ７６，子
离子ｍ／ｚ　３０；Ａｓｐ母离子ｍ／ｚ　１３４，子离子ｍ／ｚ
７４；ＧＡＢＡ母离子ｍ／ｚ１０４，子离子ｍ／ｚ８。
１．７．３　标准储备液的配制　取４种氨基酸对
照品各１００ｍｇ，精密称定，分别置于１００ｍＬ容
量瓶中，用纯水溶解并稀释至刻度，得４种氨基
酸标准品储备液。
１．７．４　标准曲线及线性范围　取不同体积的
各氨基酸标准储备液，用超纯水稀释并定容至
１０ｍＬ容量瓶中，得一系列浓度梯度的混合对
照品溶液，详情列于表１。以峰面积ｙ对浓度
ｘ（ｍｇ／Ｌ）进行线性回归，结果列于表２。
５３５第６期　　刘圣金等：矿物药青礞石对ＰＴＺ点燃癫痫大鼠脑组织中氨基酸神经递质含量的影响
表１　不同浓度梯度的氨基酸标准品在１０ｍＬ容量瓶中的加入量
Ｔａｂｌｅ　１　Ａｍｏｕｎｔ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ
ｏｆ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｓｔａｎｄａｒｄｓ　ａｄｄｅｄ　ｉｎｔｏ　１０ｍＬ　ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ　ｆｌａｓｋ
标准品
加入量／μＬ
１　 ２　 ３　 ４　 ５　 ６　 ７　 ８　 ９
谷氨酸 １５００　 １０００　 ８００　 ６００　 ４００　 ２００　 １５０　 １２０　 １００
甘氨酸 ６００　 ５００　 ４００　 ３００　 ２００　 １００　 ５０　 ２０　 １０
天冬氨酸 １５００　 １０００　 ８００　 ６００　 ４００　 ２００　 １５０　 １２０　 １００
γ－氨基丁酸 １５００　 １０００　 ８００　 ６００　 ４００　 ２００　 １５０　 １２０　 １００
表２　 各种氨基酸的标准曲线及线性范围
Ｔａｂｌｅ　２　Ｓｔａｎｄａｒｄ　ｃｕｒｖｅｓ　ａｎｄ　ｌｉｎｅａｒ　ｒａｎｇｅｓ　ｏｆ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ
氨基酸 标准曲线 线性范围／（ｍｇ／Ｌ） 最低检测限／（ｍｇ／Ｌ） 相关系数ｒ
谷氨酸 ｙ＝９．３５×１０５　ｘ－３．６７×１０５　 １０～１５０　 ０．０６　 ０．９９９１
甘氨酸 ｙ＝７．１７×１０４　ｘ－２．４２×１０４　 １～６０　 ０．２１　 ０．９９９６
天冬氨酸 ｙ＝２．９３×１０５　ｘ－１．７１×１０６　 １０～１５０　 ０．５７　 ０．９９９５
γ－氨基丁酸 ｙ＝８．１×１０５　ｘ＋４．６９×１０６　 １０～１５０　 ０．１６　 ０．９９４７
１．７．５　海马、皮层样品的处理　大鼠冰上断头
取脑，分离皮层及海马，在冷生理盐水（４℃）中
洗去血液，用滤纸吸干水分，称其质量；按料液
比１∶９加入０．４ｍｏｌ／Ｌ高氯酸沉淀蛋白，匀浆
机匀浆，彻底混匀组织液；以１２　０００ｒ／ｍｉｎ低温
离心１５ｍｉｎ，取上清液，于－８０℃冰箱保存，待
测。测定前用稀氨水调至ｐＨ 中性，过０．４５
μｍ微孔滤膜。
２　结果与讨论
２．１　方法学考察
２．１．１　专属性实验　精密量取１．７．３节配制
的标准品储备液适量，制成适当浓度的混标溶
液，在１．７．１和１．７．２节条件下检测，并与脑组
织样本的色谱图进行比较，结果示于图１。可
见，各色谱峰的保留时间在７～８ｍｉｎ之间，无
杂质干扰，峰型良好。
２．１．２　精密度实验　日内精密度：取同一混合
对照品溶液，于同一天不同时间段每隔２ｈ进
样１次，连续进样６次，计算得 Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ
和 ＧＡＢＡ 峰 面 积 的 ＲＳＤ 分 别 为 ３．２９％、
３．２５％、２．８８％、２．４１％。
日间精密度：取同一混合对照品溶液，于第
１、２、３、４、５天分别进样，计算得Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙｐ
和ＧＡＢＡ峰面积的ＲＳＤ分别为３．１９％、２．６３％、
３．０４％、２．２５％。
２．１．３　准确度实验　取同一组织匀浆，按
１．７．５节条件处理脑样品，平行制备５份样品，
进行ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析，计算得皮层样品和海
马样品的Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、ＧＡＢＡ峰面积的ＲＳＤ
分别 为 １．４７％、１．６１％、３．４７％、２．３９％ 和
４．３６％、１．８７％、２．１１％、３．１４％，均符合生物样
品的分析要求。
２．１．４　稳定性实验　取２．１．２节配制的同一
混合对照品溶液，于４℃保存，分别在０、６、１２、
２４ｈ进样分析。结果表明，在４℃条件下，样
品在２４ｈ内稳定性较好。取１．７．５节的皮层
及海马样品各３份，于－８０℃保存，每３周测
定１份，比较各种氨基酸在不同时间点的含量
变化。结果表明，保存于－８０℃的样品较稳
定，在２个月内无明显降解。
２．２　数据处理与分析
２．２．１　分析方法　采用ＳＰＳＳ１８．０软件进行数
据处理，用线性回归方法分别计算氨基酸类神经
递质（Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、ＧＡＢＡ）所对应的回归方程，
并计算各氨基酸含量。所有指标结果均以珔ｘ±ｓ
表示，Ｐ＜０．０５表示所测数据的差异有显著统计
学意义，Ｐ＜０．０１表示有非常显著统计学意义。
６３５ 质 谱 学 报　　第３７卷
注：Ａ．对照品；Ｂ．皮层样品；Ｃ．海马样品；１．Ｇｌｕ；２．Ｇｌｙ；３．Ａｓｐ；４．ＧＡＢＡ
图１　４种氨基酸对照品与脑样品的ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ图
Ｆｉｇ．１　ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ　ｓｐｅｃｔｒａ　ｏｆ　ｆｏｕｒ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓ　ｉｎ　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ　ａｎｄ　ｂｒａｉｎ　ｓａｍｐｌｅｓ
２．２．２　测定结果　在皮层中，与 ＭＧ组比较，
其他各组Ｇｌｙ含量占总氨基酸含量的比例明显
升高，其中 ＣＧ 和 ＰＧ 组具有极显著性差异
（Ｐ＜０．０１），ＲＨ、ＲＬ组具有显著性差异（Ｐ＜
０．０５）；Ａｓｐ／ＧＬｙ含量明显降低，其中ＣＧ、ＰＧ
及ＰＨ组具有极显著性差异（Ｐ＜０．０１），ＲＬ、
ＷＨ和 ＷＬ组具有显著性差异（Ｐ＜０．０５）；
Ｇｌｕ／ＧＬｙ含量明显降低，其中ＣＧ、ＰＧ、ＲＨ 和
ＲＬ组具有极显著性差异（Ｐ＜０．０１），ＷＨ组具
有显著性差异（Ｐ＜０．０５）；ＰＨ和ＰＬ组具有明
显的量效关系，结果列于表３。
在海马中，与 ＭＧ 组比较，其他各组 Ｇｌｕ
浓度均降低，其中ＲＨ、ＲＬ、ＷＨ和 ＷＬ组具有
极显著差异（Ｐ＜０．０１）；Ａｓｐ浓度均降低，其中
７３５第６期　　刘圣金等：矿物药青礞石对ＰＴＺ点燃癫痫大鼠脑组织中氨基酸神经递质含量的影响
ＰＧ组具有极显著差异（Ｐ＜０．０１），ＣＧ、ＰＨ、
ＲＨ和ＲＬ具有显著性差异（Ｐ＜０．０５）；Ｇｌｙ浓
度均降低，其中ＣＧ、ＰＧ、ＰＨ和ＲＬ组具有极显
著差异（Ｐ＜０．０１），ＲＨ 和 ＷＨ 组具有显著性
差异（Ｐ＜０．０５）；ＧＡＢＡ浓度均降低，其中ＣＧ、
ＰＧ、ＰＨ、ＰＬ、ＲＨ、ＲＬ和 ＷＬ组具有极显著差
异（Ｐ＜０．０１），ＷＨ 组具有显著性差异（Ｐ＜
０．０５）；ＰＨ组对 Ａｓｐ、Ｇｌｙ、ＧＡＢＡ的干预作用
最强；ＰＨ和ＰＬ组具有明显的量效关系，结果
列于表４。
表３　皮层中，Ｇｌｙ、Ａｓｐ／Ｇｌｙ和Ｇｌｕ／Ｇｌｙ水平（珔ｘ±ｓ，ｎ≥７）
Ｔａｂｌｅ　３　Ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　Ｇｌｙ，Ａｓｐ／Ｇｌｙ　ａｎｄ　Ｇｌｕ／Ｇｌｙ　ｉｎ　ｃｏｒｔｅｘ（珔ｘ±ｓ，ｎ≥７）
组别 甘氨酸＃ 天冬氨酸／甘氨酸 谷氨酸／甘氨酸
空白组ＣＧ　 ０．０７２７±０．００５５＊＊ ３．７５９５±０．４７９８＊＊ ５．４００３±０．８３８５＊＊
卡马西平组ＰＧ　 ０．０６２７±０．００３７＊＊ ４．１６６８±０．３５５１＊＊ ６．６８５６±０．６３９１＊＊
青礞石原药高剂量组ＰＨ　 ０．０５９０±０．００８９　 ４．１７８４±０．８０６４＊＊ ７．９０２０±１．０４８２
青礞石原药低剂量组ＰＬ　 ０．０５４２±０．００９４　 ４．８５７４±０．７４００　 ８．３０１１±１．１３３８
青礞石药渣高剂量组ＲＨ　 ０．０６１３±０．００７０＊ ４．５５６５±０．４３６０　 ７．１６５８±１．３４８３＊＊
青礞石药渣低剂量组ＲＬ　 ０．０６１７±０．００５６＊ ４．３１８３±０．５１１３＊ ７．１９４４±０．７３１６＊＊
青礞石水煎液高剂量组 ＷＨ　 ０．０５５１±０．０１４５　 ４．３２８２±０．５１８７＊ ７．６６０５±１．６１２７＊
青礞石水煎液低剂量组 ＷＬ　 ０．０５７０±０．００６０　 ４．４７４８±０．６１６７＊ ８．０８５３±１．６００１
模型组 ＭＧ　 ０．０５１５±０．０１１６　 ５．２４６２±１．４０１８　 ９．４０５９±３．２９３７
　　注：＃表示Ｇｌｙ占氨基酸总含量的百分比；＊表示Ｐ＜０．０５；＊＊表示Ｐ＜０．０１
表４　 海马中，Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ及ＧＡＢＡ含量（珔ｘ±ｓ，ｍｇ／Ｌ，ｎ≥７）
Ｔａｂｌｅ　４　Ｃｏｎｔｅｎｔｓ　ｏｆ　Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｇｌｙ　ａｎｄ　ＧＡＢＡ　ｉｎ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ（珔ｘ±ｓ，ｍｇ／Ｌ，ｎ≥７）
组别 谷氨酸 天冬氨酸 甘氨酸 γ－氨基丁酸
空白组ＣＧ　 １３３６±２０６　 ３１４±４２＊ １１９±１７＊＊ ３２３±８８＊＊
卡马西平组ＰＧ　 １３３９±１１７　 ２６９±７４＊＊ １２７±１９＊＊ ３２２±９２＊＊
青礞石粉末高剂量组ＰＨ　 １３０３±１９１　 ２９７±５７＊ １１４±１２＊＊ ３０５±１１６＊＊
青礞石粉末低剂量组ＰＬ　 １３１９±９４　 ３５９±９５　 １６４±２１　 ４２７±１１２＊＊
青礞石药渣高剂量组ＲＨ　 １１２７±２７０＊＊ ３０２±３８＊ １５５±２１＊ ４１３±１１４＊＊
青礞石药渣低剂量组ＲＬ　 １１５０±１７７＊＊ ３０４±４７＊ １２５±２３＊＊ ３３４±９２＊＊
青礞石水煎液高剂量组 ＷＨ　 １１５５±１１１＊＊ ３２９±７２　 １５９±１６＊ ４５３±６８＊
青礞石水煎液低剂量组 ＷＬ　 １１４４±３６３＊＊ ３２５±１０９　 １６４±４５　 ４２８±１３４＊＊
模型组 ＭＧ　 １４６８±１９４　 ３９４±６２　 １８４±２７　 ５９６±１７１
　　注：＊表示Ｐ＜０．０５；＊＊表示Ｐ＜０．０１
２．３　讨论
２．３．１　供试品制备方法的优化　选取甲醇、乙
腈、高氯酸这３种蛋白沉淀剂进行比较，结果表
明，高氯酸的沉淀能力较强。实验对匀浆浓度
（１∶４、１∶９和１∶１９）进行了比较，结果显示，
在１∶９时响应值最好，但色谱峰有分岔现象。
考虑到可能由于高氯酸的酸性过强，因此采用
稀氨水调至ｐＨ中性，最终获得了理想的峰型。
２．３．２　色谱－质谱条件的优化　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ａｍｉｄｅ
分析柱可用于极性物质的保留分析，耐受性较
好，可取代硅胶氨基柱，能从根本上解决氨基键
合硅胶柱不耐高ｐＨ值和键合相流失严重的问
题，其性能大大优于传统的硅胶基质氨基柱，且
３．５μｍ粒径能提升柱效与分辨率。实验选择
８３５ 质 谱 学 报　　第３７卷
了信噪比较低的正离子模式，同时对质谱参数
中的母离子、子离子进行摸索，对裂解能量和碰
撞能量进行优化。
２．３．３　给药样品的选择　为了考察不同给药
样品的有效性和临床上水煎后废弃的药渣是否
仍具有药效，以充分利用青礞石资源，本实验设
有粉末组、水煎液组及药渣组。若粉末组最有
效，水煎液组次之，药渣组效果最不明显，则说
明青礞石的有效成分可通过水煎液煎出；若粉
末组最有效，药渣组次之，水煎液组效果最不明
显，则说明青礞石的有效成分不可通过水煎液
煎出。
２．３．４　 实验结果分析　ＧＡＢＡ通过Ｇｌｕ脱羧
而成，经ＧＡＢＡ转运体转运至胞内而降解；Ｇｌｙ
主要分布于中间神经元，在中枢神经系统的某
些区域，Ｇｌｙ与 ＧＡＢＡ呈同步性释放；而 Ａｓｐ
与Ｇｌｕ同为兴奋性神经递质。文献［１９－２０］报道
了通过Ｇｌｕ／ＧＡＢＡ值及Ｇｌｕ／Ｇｌｙ值考察兴奋
性与抑制性神经递质在脑内的平衡关系，但鲜
有Ａｓｐ／Ｇｌｙ值的报道。本实验中，青礞石能够
降低癫痫大鼠海马中兴奋性氨基酸递质 Ｇｌｕ
和Ａｓｐ的含量，各组样品均能提高癫痫大鼠皮
层抑制性神经递质Ｇｌｙ的比例，降低 Ａｓｐ／Ｇｌｙ
值和Ｇｌｕ／Ｇｌｙ值。兴奋性氨基酸含量的降低，
说明青礞石可以通过降低脑内兴奋性神经递质
的毒性作用［２１］来保护神经元，从而抑制癫痫发
作。对于皮层中Ｇｌｙ含量升高、海马中Ｇｌｙ和
ＧＡＢＡ含量降低的现象，可能有以下原因：
１）虽然 Ｇｌｙ 通常被认为是抑制性神经递
质［２２－２４］，但也有文献［２５－２６］认为它是兴奋性神经
递质，由此猜想，Ｇｌｙ在皮层中可能作为抑制性
神经递质，而在海马中却作为兴奋性神经递质
存在；２）Ｇｌｙ在皮层和海马中给药后的含量变
化相反，这可能与皮层和海马的不同功能定位
有关［２７］；３）青礞石降低了癫痫大鼠海马ＧＡＢＡ
的含量，可能与癫痫发生后的体内代偿反应有
关，这一现象与文献［２８－２９］的结果一致。
３　结论
本研究建立了Ｑｔｒａｐ－ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ同时
测定４种氨基酸神经递质的方法，分析了青礞
石对戊四氮点燃癫痫大鼠脑组织（海马、皮层）
中氨基酸递质含量的影响。结果表明：青礞石
药材组、药液组及药渣组对抑制癫痫均有效。
由此推测：青礞石抗癫痫作用机制是在降低兴
奋性神经递质含量的同时，又提高了抑制性神
经递质在脑内的含量。通过减少兴奋性神经递
质对神经组织的兴奋毒性作用，维持了脑内兴
奋性与抑制性氨基酸之间的平衡关系，抑制了
异常放电，从而达到抗癫痫的作用。本研究可
为矿物药青礞石治疗癫痫疾病的作用机制提供
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ＬＩ　Ｍｉｎ，ＫＯＮＧ　Ｄｅｈｕ，ＸＵ　Ｑｉ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｆ
ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ　ｉｎ　ｔｅｍｐｏｒａｌ　ｌｏｂｅ　ｅｐ－
ｉｌｅｐｓｙ　ｒａｔｓ＇ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ　ａｎｄ　ｃｏｒｔｅｘ　ｄｕｒｉｎｇ　ｄｉｆｆｅｒ－
ｅｎｔ　ｐｅｒｉｏｄｓ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｓ
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ｄｕｃｅｄ　ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　ｓｅｉｚｕｒｅ　ｏｎ　ｔｈｉｏｌ　ｒｅｄｏｘ　ｓｔａｔｅ　ｉｎ　ｔｈｅ
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ＴＡＮＧ　Ｈｏｎｇｍｅｉ，ＸＩ　Ｐｉｎｇ，ＷＵ　Ｍｉｎ，ｅｔ　ａｌ．
Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｒｈｉｚｏｍａ　Ａｃｏｒｉ　Ｔａｔａｒｉｎｏｗｉｉ　ｏｎ　ａｍｉｎｏ
ａｃｉｄｓ　ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ　ｉｎ　ｍｉｃｅ　ｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｔｒａｄｉ－
ｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａ－
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ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｒａｔ　ｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｊｏｕｒ－
ｎａｌ　ｏｆ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，２２
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Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｙｕｘｉａｎｌｉｎｇ　Ｇｒａｎｕｌｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔ
ｏｆ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｉｎ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ　ｏｆ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ
ｅｐｉｌｅｐｓｉａ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ
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ＢＡＮ　Ｔｉｎｇｔｉｎｇ，ＷＵ　Ｑｉａｎｇ′ｅｎ，ＪＩＡＮＧ　Ｎａｎ，
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ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ　ｉｎ　ｒａｔ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ
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ｅｎｃｅｓ，２００７，３４（１）：１２－１６（ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ）．
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ＦＡＮＧ　Ｙｏｎｇｑｉ，ＦＡＮＧ　Ｒｕｏｍｉｎｇ，ＦＡＮＧ　Ｇｅｎｇ－
ｌｉ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆβ－Ａｓａｒｏｎｅ　ｏｎ　ｇｌｕｔａｍｉｃ　ａｃｉｄ，
ｇａｍｍａ－ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ，ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｄｅｃａｒｂｏｘｙ－
ｌａｓｅ　ｉｎ　ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　ｒａｔｓ　ｂｒａｉｎ　ｃｏｒｔｅｘ［Ｊ］．Ｃｈｉｎａ　Ｐｈａｒ－
ｍａｃｙ，２００７，１８（２７）：２　０９７－２　０９８（ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ）．
１４５第６期　　刘圣金等：矿物药青礞石对ＰＴＺ点燃癫痫大鼠脑组织中氨基酸神经递质含量的影响