全 文 ：·中医中药·
作者单位:510402　广州 ,广州中医药大学
通讯作者:刘彦凤 , Email:liuyf2009@yahoo.cn
木豆叶对去卵巢大鼠血管内皮细胞功能的影响
刘彦凤　袁捷　全世建　侯少贞　周才杰　郭芳芳　赖小平
中图分类号:R932;R361　　文献标识码:B　　文章编号:1006-7108(2009)02-0142-05
摘要:目的　观察木豆叶对卵巢切除大鼠血管内皮细胞功能的影响。方法　采用双侧卵巢摘除法诱
导骨质疏松症模型 ,术后 3 d 开始防治性给药 , 于第 9 w 眼球采血 , 放射免疫法检测内皮素 , 硝酸还原
酶法检测一氧化氮。结果　血浆 ET水平升高 , 血清 NO 含量降低 , 与假手术组比较有统计学意义(P
<0.01);龙牡壮骨颗粒组 、木豆叶高 、中 、低剂组都不同程度降低 ET水平 ,增加 NO含量 ,与模型组比
较有统计学意义(P<0.01 或 P <0.05)。结论　木豆叶通过调节 ET 、NO的含量提高去势大鼠血管内
皮功能。
关键词:木豆叶;内皮素;一氧化氮;血管内皮细胞功能
Effects of Cajanus Cajan(L.)Millsp on vascular endothelial function of ovariectomized rats　 LIU
Yangfeng , YUAN Jie , QUAN Shijian , et al.Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine , Guangzhou
510402 , China
Abstract:Objective　To observe the effects of Cajanus Cajan(L.)Millsp on vascular endothelial function of
ovariectomized rats.Methods　Established the rat models with osteoporosis by ovariectomy in the experiments.
Treated the experimental rats with drugs for 8 weeks , then managed the rats blood sampling from eye sockets.
According to radioimmunoassay(RIA)and the nitrate reductase follows measured ET and NO respectively.Results
　In model group the level of ET in plasma promoted markedly and the content of NO in serum decreased
noticeably , compared with normal group.While the level of ET in plasma was low greatly and the content of NO in
serum was high enough in Cajanus Cajan(L.)Millsp high , middle , and low dose groups , compared with model
group.Conclusion　CajanusCajan(L.)Millsp can regulate vascular endothelial function of the ovariectomized rats
through impacting on ET and NO.
Key words:Cajanus Cajan(L.)Millsp;Nitric oxide;Endothelin;Vascular endothelial function
　　近年来大量的临床资料和实验研究显示 ,骨质
疏松症患者存在明显血瘀征象 ,瘀血的存在与骨质
疏松的发生发展有着密切的关系。木豆叶为豆科植
物木豆的干燥叶及嫩枝 ,长期临床运用发现豆叶具
有“活血化瘀 ,补肾健骨 ,消肿止痛”的功效。本实验
拟从活血化瘀角度探讨木豆叶对去势大鼠血管内皮
细胞功能的调节作用 ,选取血瘀证相关因子血浆内
皮素(endothelin , ET), 血清一氧化氮(nitric oxide ,
NO)作为考查指标。
1　材料和方法
1.1　实验动物及分组
SPF 级 3月龄 SD大鼠(180 ～ 220)g60只 ,由广
州中医药大学实验动物中心提供并饲养 ,动物合格
证号:0031640 ,实验室合格证号:0022890。按体重随
机分为 6组:假手术组 、模型组 、龙牡壮骨颗粒组 、木
豆叶高剂组 、木豆叶中剂组 、木豆叶低剂组 , 每组
10只 。　　
1.2　复制骨质疏松症模型
假手术组:即行双侧卵巢摘除术相同的手术过
程 ,但不摘除卵巢;其余各组动物予 20%乌来糖麻
醉 ,腹部切口摘除双侧卵巢 ,按压止血 , 4号线缝合 ,
碘酊及 75%酒精消毒 , 皮下注射青霉素 105 U 只 。
1.3　药品 、试剂及仪器
木豆叶水提物(以下简称木豆叶)(产品批号:
080329)由广州中医药大学新药中心提供 ,实验时以
蒸镏水配成所需浓度;龙牡壮骨颗粒 ,武汉健民药业
生产 ,产品批号:0802149;青霉素 ,购于广州中医药
大学附属第一临床医院 。NO 试剂盒(批号:
142 中国骨质疏松杂志　2009年 2月第 15卷第 2期　Chin J Osteoporos , February 2009 , Vol 15, No.2
20080517),南京建成生物工程研究所生产;ET 试剂
盒(批号:080530)由北京普尔伟业生物科技有限公
司提供。CV-600 电热恒温水箱 ,离心机 ,振荡器 ,
UV-2100紫外分光光度计 。
1.4　给药
术后 3 d开始每日给药 ,假手术组和模型组:20
mL kg生理盐水灌胃;龙牡壮骨颗粒组:给服龙牡壮
骨颗粒4 g kg ,龙牡壮骨颗粒是传统的用于强筋健
骨药 , 成份:党参 ,黄芪 , 麦冬 , 龟甲(醋制), 白术
(炒),山药 ,五味子(醋制),龙骨 ,牡蛎(煅),茯苓 ,大
枣 ,甘草 ,乳酸钙 ,鸡内金(炒),维生素 D2 ,葡萄糖酸
钙 ,辅料为蔗糖 ,通过健脾益胃促进骨钙吸收 ,实验
采用 7岁以上儿童临床用药量的 8倍 ,与木豆叶高
剂组临床用药量倍数相同;木豆叶高剂组:按 8 g kg
给服木豆叶;木豆叶中剂组:4 g kg 给服木豆叶;木
豆叶低剂组:2 g kg 给服木豆叶。每天灌胃 1次 ,持
续给药8 w 。
1.5　ET 、NO的测定
眼周静脉取血 2mL ,注入含7.5%EDTA二钠30
μL和抑肽酶 20 μL 的试管中 , 4 ℃3000 r min离心 ,
10 min , -20℃保存 ,送广州中医药大学核医学实验
室检测 。上海日环仪器 TSN-695B型放免γ测量仪 ,
北京普尔伟业生科技有限公司 ET 试剂盒(批号:
080530),本实验 r =0.998 , 批内 CV =1.36%。同
时 ,眼周静脉取血 0.5 mL ,常温 3000 r min离心 10
min后移取血清以测 NO。NO 严格按照说明书(硝
酸还原酶法)操作进行检测。
1.6　统计学处理
所有结果进行 t 检验 ,以( x ±s)表示 。
2　结果
全部大鼠经造模手术 ,抗炎处理 ,无死亡。3 d
后伤口基本愈合 ,术后 1 w 可见动物烦躁 ,情绪变化
明显 ,倦怠懒动 ,食量减少;术后 4 w 骨密度检测见
骨量丢失趋势明显。每日给药持续 8 w ,于第 9 w 眼
周静脉丛一次性采血 2.5 mL ,碘酊及 75%酒精消毒
后无动物死亡。因所购 NO 试剂盒为 50管 ,故每组
随机取8个标本作检测。
各组大鼠血浆 ET ,NO 含量见表 1。由表 1 可
知:①模型组 ET(170.39 ±12.71)与假手术组 ET
(141.04±15.75)比较升高明显(P <0.01);模型组
NO(19.70±6.19)与假手术组 NO(38.14±3.51)比
较显著降低(P <0.01)。 ②龙牡壮骨组 ,木豆叶高 、
中 、低剂组与模型组比较 ET 降低(P <0.01),NO 升
高(P <0.01 或 P <0.05)。 ③木豆叶高剂组 NO
(42.80±11.06)含量高于龙牡壮骨组 NO(32.42±
8.42)比较(P <0.05),木豆叶高剂组 ET(129.93±
14.13)含量与龙牡壮骨组 ET(146.57±18.58)比较
差异不显著 ,龙牡壮骨组 ET 平均值 、NO 平均值介
于木豆叶中剂组与木豆叶低剂组之间 。 ④木豆叶
高 、中 、低剂组比较结果 ,高剂组与中剂组两项指标
均无差异;高剂组与低剂组 ET 差异明显(P <
0.01),NO比较有统计学意义(P <0.05)。
表 1　各组大鼠血浆 ET、NO 含量( x±s)
组别 n Dose ET(pg mL) NO(μmol gprot)
假手术组 8 20 ml kg 141.04 ±15.75＊＊ 38.14±3.51＊＊
模型组 8 20 ml kg 170.39±12.71 19.70±6.19
龙牡壮骨组 8 4 g kg 146.57±18.58＊＊ 32.42±8.42＊＊
木豆叶高剂组 8 8 g kg 129.93±14.13＊＊ 42.80±11.06＊＊△
木豆叶中剂组 8 4 g kg 137.44±15.65＊＊ 38.35±11.21＊＊
木豆叶低剂组 8 2 g kg 149.48±11.36＊＊△△ 31.36±9.80＊△
　　注:与模型组比较 , ＊P<0.05 , ＊＊P<0.01;与木豆叶高剂组比
较 , △P<0.05, △△P<0.01
3　讨论
3.1　雌激素与血瘀证 、绝经后骨质疏松症
临床研究表明:绝经后骨质疏松症(PMOP)患者
存在血瘀征象[ 1] ,且与血瘀证微观分子生物学的改
变关系密切[ 2] 。PMOP 主要是因绝经后妇女卵巢功
能低下 ,雌激素显著减少 ,骨耦联过程失衡 ,破骨细
胞的骨吸收作用超过了成骨细胞的骨形成作用而
致 ,它是伴随人体的生理性衰老而发生的疾病 ,血瘀
在其发病过程中有着重要作用。雌激素可改变血流
状态及血脂浓度 ,影响内皮细胞功能及凝血纤溶系
统 ,使血瘀的病机特征贯穿 PMOP 始终[ 3] 。多数医
生只重视 PMOP 肾虚的一面而偏用补肾药 ,忽视活
血化瘀药的运用 ,故使临床疗效不很满意[ 4] 。本实
验中木豆叶具有补肾 、活血化瘀的双重功效 ,可以从
肾虚 、血瘀两方面对PMOP进行调理 ,不仅重视补肾
在防治 PMOP的主导地位 ,而且重视活血化瘀对防
治 PMOP不可或缺的辅助作用;龙牡壮骨颗粒具有
补肾健脾 ,强筋健骨的作用 ,配方组成中不含活血化
瘀药物 ,以此为对照药作用有二:一方面展示传统中
药合理配方在防治 PMOP 过程中整体调理 ,多途径
(如本实验中对 ET 、NO的调节)作用的效果 ,另一方
面突出木豆叶的活血化瘀作用。
3.2　血瘀症与血管内皮细胞功能
祖国医学很早就有关于“血”和“脉”关系的论
述 。《内经》说:“脉者 ,血之府也 。”《灵枢·决气》说:
“壅遏营气 ,令无所避 ,是谓脉 。”《灵枢·经脉》说:脉
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不通则血不流“《灵枢·阴阳二十五人》说:“其结络
者 ,脉结血不行 ,决之乃行” 。说明脉是容血和行血
的器官 ,脉道通畅是血液正常运行的重要条件;脉道
受损或闭塞不通 ,会造成血行不畅 ,血液外溢或瘀阻
脉络 。可见脉的功能正常是保证血液正常循行的必
要条件 ,脉的功能失常必然会导致血瘀证。
血管内皮细胞(VECs)是机体中惟一直接与血
流接触的细胞 ,是血管壁组织和血液之间的第一道
通透性屏障 ,携有不同激素和血管活性物质的受体 。
内皮细胞结构和功能的完整 ,在维持血液流动状态 、
调节血管张力 、调节组织物质交换 、防止血小板聚集
和血栓形成 , 稳定微循环等方面有特殊临床意
义[ 5] 。血管内皮广泛分布于全身各处 ,几乎所有组
织都受其调节和影响[ 6] 。内皮损坏后 ,使内皮细胞
产生和释放舒血管活性物质[前列环素(PGI)、内皮
依赖性舒张因子(EDRF)即 NO 、内皮依赖性超级化
因子(EDHF)]及缩血管活性物质[ ET 、TXA2 、AT Ⅱ]
的平衡失调。一般以血浆 NO , ET ,血管紧张素 Ⅱ
(AT-Ⅱ)、血栓素 B2(TXB2)、6-酮-前列腺素 F1(6-K-
PGF1)等来监测血管内皮功能 。
Li等[ 7] 以脂肪乳剂和肾上腺素建立两种血瘀证
模型 ,研究血瘀证与血管内皮细胞功能的关系 ,实验
结果显示两种不同造模方法形成的血瘀证模型 ,与
对照组比较模型组 ET 明显升高 ,NO 明显降低 。本
实验中亦选取这两个最能反映血管内皮细胞功能的
强有力血管舒缩调节物质 ET 、NO 来考查大鼠去势
后血瘀程度 。由结果①可知 ,大鼠去势 8 w后 ET 明
显升高 ,NO明显降低 ,说明去势大鼠血瘀证形成;由
结果②可知 ,龙牡壮骨颗粒和木豆叶二者均能调节
去势大鼠血中 ET 、NO含量 ,抑制血瘀症的形成;由
结果③可知 ,龙牡壮骨组各项均值介于木豆叶中 、低
剂组之间 ,NO 含量与木豆叶高剂组比较有统计意
义 ,表明木豆叶具有优于龙牡壮骨颗粒的活血化瘀
作用;由结果④可知 ,木豆叶高剂与木豆叶低剂对去
势大鼠 ET 、NO的调节比较有差异 ,提示活血化瘀药
物的使用要注意剂量的大小。
3.3　ET NO之间的相互作用
ET 是 1988年 Yanagisawa 从内皮细胞分离纯化
出的 21个氨基酸组成的活性多肽 ,具有强大的血管
收缩作用 ,以自分泌及旁分泌方式调节局部血管紧
张度 ,参与血压的调节[ 8] ;促进血管平滑肌细胞的增
殖 ,调节心脏的内分泌和代谢功能[ 9] 。Lam 等[ 10] 动
物实验表明由于雌激素水平下降 ,微循环中 ET 升
高 ,导致骨内血脉瘀滞影响骨代谢致骨质疏松 。
Hansen等[ 11] 通过观察卵巢切除兔骨松质骨微循环
中 ET ,发现明显高于假手术组 ,提出 ET 水平升高而
导致骨内血脉瘀滞影响及骨代谢导致骨质疏松 。雌
激素是目前治疗 PMOP 的重要药物 ,Haenggi等[ 12] 通
过予 PMOP患者口服利维爱后发现明显降低血中的
ET ,改善血液循环 ,从而提出雌激素治疗绝经后骨
质疏松可能是部分通过 ET 而影响骨代谢的。
NO 通过鸟苷酸环化酶使细胞内环磷鸟苷
(cGMP)增高 ,产生系列生物效应:松弛血管平滑肌 ,
维持血管舒张状态:抑制血小板黏附聚集 ,抑制白细
胞的黏附分子(CD11 、CD18)的活性或其表达;抑制
平滑肌细胞分裂增殖;减少胶原纤维 、弹力纤维的产
生 ,清除自由基 , 抑制脂质过氧化反应[ 13] 。Lversen
等[ 14] 报告一氧化氮合酶(NOS)抑制剂能提高骨血管
阻力 , 使体循环血压按比例升高 。近期研究[ 15] 发
现 ,17-β雌二醇的抗动脉粥样硬化作用可能与其促
进内皮细胞合成和释放 NO 有关 。雌激素促进机体
产生NO的机制主要通过升高成骨样细胞和内皮细
胞的 NOS 的活性促进 NO 生成[ 16] 。Cuzzocrea 等[ 17]
通过剔除切除卵巢大鼠诱生型一氧化氮合酶(iNOS)
的表达基因实验发现卵巢切除大鼠的骨质疏松主要
是诱导 iNoS途径引起的。白介素 1(IL-1)可促进骨
吸收 ,骨代谢亢进 ,骨吸收大于骨形成 ,从而导致骨
量减少 , Vant 等[ 18] 认为其部分机制主要也是经过
iNOS通路。PMOP 的 NO 机制及雌激素防治 PMOP
的 NO通路在骨质疏松症生理 、病理过程中发挥着
重要的影响[ 19] 。
现在认为 ET NO 是一对重要的血管收缩 舒张
因子 ,ET 和 NO 相互作用保持动态平衡 ,有利于维
持血管的正常张力[ 20] 。血管内皮功能障碍反映在
血管舒张物质与血管收缩物质的不平衡 , ET 和 NO
在调节血管紧张度的过程中相互作用:肥胖症患者
内源性 ET的增加会使生物必须的 NO合成减少[ 21] 。
跑台试验得出内源性 ET 通过阻止 NO合成抑制血
管舒张[ 22] 。阻断 ETAR ,维护 ET-1 NO 平衡可以保
护肝脏微循环 ,降低肝癌的损害[ 23] 。NO 可抑制血
管平滑肌细胞增殖 ,调节包括 ET 在内的各种生长
因子基因的表达[ 24] 。NO 和 ET[ 25] 间平衡关系的破
坏 ,必然导致微循环血管舒缩功能紊乱 ,血管内皮受
损及通透性改变 ,同时还会引发血流变特性的变化
而表现为血瘀证的特征 ,所以 ,血管内皮细胞内分泌
NO和 ET 的功能异常是血瘀证发病的病理基础。
近年来国内外研究[ 26]认为 ,绝经后骨质疏松症患者
雌激素水平下降 ,可通过血管内皮细胞分泌 NO和
144 中国骨质疏松杂志　2009年 2月第 15卷第 2期　Chin J Osteoporos , February 2009 , Vol 15, No.2
ET 异常 ,直接影响到骨代谢而致骨质疏松 ,而且影
响骨微循环血液流变的异常使营养成分不能正常地
参与骨代谢也可导致骨质疏松 。
3.4　总结
生理状态下 ,血管内皮细胞既有NO也有 ET 的
基础释放 ,内 、外源性 NO均可拮抗 ET 的缩血管效
应;而应用 ET 亦可拮抗NO介导的内皮依赖性血管
舒张。ET 、NO 这一对作用于血管平滑肌的相互拮
抗的血管活性物质对调节生理状态下血管的舒缩状
态和血流动力学有重要意义[ 27] 。血管内皮细胞内
分泌功能异常 , 特别是 NO 和 ET 问平衡关系的破
坏 ,必然导致微循环血管舒缩功能紊乱 、血管内皮受
损及通透性改变 ,引发血液成分 、血流变特性的变化
而表现为血瘀证的特征[ 28] 。实验中去势大鼠血浆
ET 明显升高 ,NO显著降低 ,推测去势大鼠雌激素减
少———血瘀证形成———绝经后骨质疏松症形成是同
步且逐渐加重的过程 ,绝经后骨质疏松症的形成以
雌激素减少为根本原因 ,以血瘀证的形成为机要 。
木豆叶可以很好地调节 ET 、NO 含量 ,调节血管内皮
细胞功能 ,具有防治 PMOP 开发前景 。
【 参 考 文 献 】
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145中国骨质疏松杂志　2009年 2月第 15卷第 2期　Chin J Osteoporos , February 2009 , Vol 15 , No.2
活动减少 、绝经 、停经 、不宜日晒等因素的存在又可
进一步加重骨质的疏松[ 15] 。所有这些改变均影响
了骨的形成并引起骨折的发生率增加 ,给患者造成
了极大的痛苦。
综上所述 ,糖皮质激素性骨质疏松是骨形成减
少和骨吸收增多的共同作用的结果 ,但是糖皮质激
素的具体作用机制还比较复杂 ,对其作用机制尚须
进一步深入研究 ,这将使我们对糖皮质激素有更深
的了解和认识 ,从而能够指导临床的合理用药 ,避免
激素的滥用。糖皮质激素因其复杂多样的药理作用
决定了其应用的广泛性及不良反应的多样性和严重
性 ,通过进一步研究其作用机制 ,寻求对抗其不良反
应的药物将会大大减轻患者的病痛 ,提高患者的生
命质量。
【 参 考 文 献 】
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