全 文 ：·论著·
山绿茶总黄酮对前列腺增生大鼠
细胞增殖的影响
盛树东　于有江　王冬艳　钱小妹　肖望书
【摘要】　目的　观察前列腺增生大鼠前列腺组织增殖细胞核抗原（ＰＣＮＡ）和Ｋｉ－６７的表达及山
绿茶总黄酮（ＨＨＬＴＦ）对其影响。方法　４８只ＳＤ大鼠随机均分为前列腺增生模型（Ｐ）组、前列康治
疗（Ｑ）组、ＨＨＬＴＦ高（Ｈ１）、中（Ｈ２）、低（Ｈ３）剂量治疗组和对照（Ｃ）组。除Ｃ组外各组大鼠去势后
注射丙酸睾酮制作前列腺增生模型，用前列康（５７０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）或 ＨＨＬＴＦ　８０、４０、２０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１
灌胃，连续５周；Ｐ、Ｃ组以生理盐水灌胃。计算大鼠前列腺指数，免疫组化法测定ＰＣＮＡ和Ｋｉ－６７的
表达。结果　Ｈ１、Ｈ２组的前列腺指数及ＰＣＮＡ、Ｋｉ－６７表达均较Ｐ组显著降低（Ｐ＜０．０１）。结论
ＨＨＬＴＦ具有抑制前列腺增生的作用，其机制可能是通过抑制ＰＣＮＡ和Ｋｉ－６７蛋白的表达而实现。
【关键词】　　山绿茶总黄酮；前列腺增生；增殖细胞核抗原；Ｋｉ－６７
【中图分类号】　Ｒ２８５　　【文献标识码】　Ａ　　【文章编号】　０２５３－３６８５（２０１２）０８－０８７５－０３
Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｈａｉｎａｎ　ｈｏｌｙ　ｌｅａｆ　ｔｏｔａｌ　ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ　ｏｎ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃｅｌｓ　ｉｎ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　ｂｅｎｉｇｎ　ｐｒｏｓｔａｔｉｃ
ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ　ＳＨＥＮＧ　Ｓｈｕｄｏｎｇ，ＹＵ　Ｙｏｕｊｉａｎｇ，ＷＡＮＧ　Ｄｏｎｇｙａｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，
Ｙａｎｇｚｈｏｕ　Ｖｏｃａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｙａｎｇｚｈｏｕ２２５１２７，ＣＨＩＮＡ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｏｂｓｅｒｖｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｈａｉｎａｎ　ｈｏｌｙ　ｌｅａｆ　ｔｏｔａｌ　ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ（ＨＨＬＴＦ）ｏｎ
ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ　ｃｅｌ　ｎｕｃｌｅａｒ　ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＣＮＡ）ａｎｄ　Ｋｉ－６７ｉｎ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｏｓｔａｔｉｃ
ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ（ＰＨ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｆｏｒｔｙ－ｅｉｇｈｔ　ｍａｌｅ　ＳＤ　ｒａｔｓ　ｗｅｒｅ　ｅｑｕａｌｙ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｉｎｔｏ　ｓｉｘ　ｇｒｏｕｐｓ　ｏｆ　Ｐ
（ＰＨ　ｍｏｄｅｌ＋ｇａｓｔｒｉｃ　ｇａｖａｇｅ　ｗｉｔｈ　ｎｏｒｍａｌ　ｓａｌｉｎｅ），Ｑ（ＰＨ　ｍｏｄｅｌ＋ｇａｓｔｒｉｃ　ｇａｖａｇｅ　ｗｉｔｈ　Ｑｉａｎｌｉｅｋａｎｇ　５７０
ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１），Ｈ１，Ｈ２，Ｈ３（ＰＨ　ｍｏｄｅｌ＋ｇａｓｔｒｉｃ　ｇａｖａｇｅ　ｗｉｔｈ　ＨＨＬＴＦ　８０，４０，２０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，
ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）ａｎｄ　Ｃ（ｇａｓｔｒｉｃ　ｇａｖａｇｅ　ｗｉｔｈ　ｎｏｒｍａｌ　ｓａｌｉｎｅ　ａｓ　ｂｌａｎｋ　ｃｏｎｔｒｏｌ）．Ｔｈｅ　ＰＨ　ｍｏｄｅｌ　ｗａｓ　ｍａｄｅ　ｂｙ
ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ　ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ　ａｆｔｅｒ　ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｌａｓｔｅｄ　ｆｏｒ　５
ｗｅｅｋｓ，ａｆｔｅｒ　ｗｈｉｃｈ　ｔｈｅ　ｉｎｄｅｘ　ｏｆ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｇｌａｎｄ（ＰＩ）ｗａｓ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ＰＣＮＡ　ａｎｄ
Ｋｉ－６７ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ＰＩ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ
ＰＣＮＡ　ａｎｄ　Ｋｉ－６７ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｌｏｗｅｒ　ｉｎ　ｇｒｏｕｐｓ　ｏｆ　Ｈ１ａｎｄ　Ｈ２ｔｈａｎ　ｔｈｏｓｅ　ｉｎ
ｇｒｏｕｐ　Ｐ（Ｐ＜０．０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＨＨＬＴＦ　ｃａｎ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｇｌａｎｄ，ｗｈｉｃｈ　ｍａｙ　ｂｅ
ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ＰＣＮＡ　ａｎｄ　Ｋｉ－６７．
【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　 　Ｈａｉｎａｎ　ｈｏｌｙ　ｌｅａｆ　ｔｏｔａｌ　ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ；Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ　ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ；Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ　ｃｅｌ
ｎｕｃｌｅａｒ　ａｎｔｉｇｅｎ；Ｋｉ－６７
［Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ａｐｒｉｌ　２０１２，３８（８）：８７５－８７７．］
　　基金项目：江苏省卫生厅资助项目（Ｊ２０１００９）
作者单位：２２５１２７　江苏省，扬州环境资源职业技术学院医学系
　　良性前列腺增生症（ＢＰＨ）发病机制迄今尚未
阐明。多数研究显示，ＢＰＨ发生时前列腺细胞增殖
增加、凋亡减少，提示二者共同参与了ＢＰＨ 的发
生［１］。据文献报道ＢＰＨ与一些生化组分密切相关，
其中增殖细胞核抗原（ＰＣＮＡ）和 Ｋｉ－６７的表达在
ＢＰＨ中均有明显的作用［２，３］。本文旨在通过比较成
熟的实验动物模型探讨山绿茶（Ｉｌｅｘ　ｈａｉｎａｎｅｎｓｉｓ
Ｍｅｒｒ．）的主要活性成分山绿茶总黄酮（Ｈａｉｎａｎ
ｈｏｌｙ　ｌｅａｆ　ｔｏｔａｌ　ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ，ＨＨＬＴＦ）对前列腺增生
大鼠前列腺组织ＰＣＮＡ和Ｋｉ－６７表达的影响。
材料与方法
一、材料
１．动物与仪器　健康雄性ＳＤ大鼠４８只，２月
龄，体重１８０－２２０ｇ（扬州大学比较医学动物中心）。
电子分析天平（上海天平仪器厂），ＪＤ８０１形态学显
微图像分析系统（南京大学捷达科技公司）。
２．药物与试剂　ＨＨＬＴＦ（中国药科大学中药
教研室），２５ｍｇ／ｍｌ丙酸睾丸酮注射液（上海第九制
药厂），前列康普乐安片（浙江康恩贝制药股份有限
公司），Ｋｉ－６７抗体（北京博奥森生物技术公司），
ＰＣＮＡ抗体、链霉亲和素－生物素－过氧化物酶复合物
·５７８·江苏医药２０１２年４月第３８卷第８期　Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ａｐｒｉｌ　２０１２，Ｖｏｌ　３８，Ｎｏ．８
（ＳＡＢＣ）试剂盒、二氨基联苯胺（ＤＡＢ）试剂盒（武汉
博士德生物工程有限公司）。
二、方法
１．分组与给药　４８只ＳＤ大鼠随机均分为前
列腺增生模型（Ｐ）组、前列康治疗（Ｑ）组、ＨＨＬＴＦ
高（Ｈ１）、中（Ｈ２）、低（Ｈ３）剂量治疗组和对照（Ｃ）
组，除Ｃ组外各组大鼠去势后第７天开始皮下注射
丙酸睾酮５ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，连续４周，制作前列腺增
生模型。去势后第７天开始皮下注射丙酸睾酮
５ｍｇ／ｋｇ，连续４周。Ｑ 组用前列康５７０ｍｇ／ｋｇ，
Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３组分别用 ＨＨＬＴＦ　８０、４０、２０ｍｇ／ｋｇ灌
胃，Ｐ、Ｃ组以等量生理盐水灌胃，每日１次，连续给
药５周。
２．测定前列腺指数　于末次给药后２４ｈ，称量
各组空腹大鼠体重，解剖分离出大鼠前列腺，用分析
天平称重，计算前列腺指数。前列腺指数＝前列腺
湿重／大鼠体重（ｍｇ／ｇ）。
３．免疫组化检测前列腺组织ＰＣＮＡ和 Ｋｉ－６７
的表达　标本１０％甲醛固定，石蜡包埋，４μｍ连续
切片，行ＳＡＢＣ免疫组化染色法。切片常规脱蜡至
水，３％ Ｈ２Ｏ２阻断内源性过氧化物酶，３７℃孵育
１０ｍｉｎ，微波抗原修复；正常羊血清工作液封闭
２０ｍｉｎ；加一抗（ＰＣＮＡ和Ｋｉ－６７的工作浓度分别为
１∶８０和１∶１００）４℃冰箱孵育过夜；加二抗及
ＳＡＢＣ分别在３７℃孵育１５ｍｉｎ；上述各步骤间均以
ＰＢＳ缓冲液振洗３次，每次５ｍｉｎ；ＤＡＢ显色３ｍｉｎ，
苏木素轻度复染细胞核，脱水、透明、封片。阳性细
胞计数：细胞核出现棕黄色为阳性细胞，镜下随机选
取５个视野（×４００倍），每个视野计数１００个细胞。
计算阳性细胞所占比例。
三、统计学处理
采用ＳＰＳＳ　１７．０软件进行统计学分析，计量资
料用均数±标准差（珚ｘ±ｓ）表示，行ｔ检验，Ｐ＜０．０５
为差异有统计学意义。
结 果
一、ＨＨＬＴＦ对大鼠前列腺湿重及指数的影响
Ｐ组大鼠前列腺湿重及指数均显著高于Ｃ组
（Ｐ＜０．０１）；Ｑ组和 ＨＨＬＴＦ各剂量组前列腺湿重
及指数均低于 Ｐ 组（Ｈ１、Ｈ２组Ｐ＜０．０１，Ｈ３组
Ｐ＜０．０５）（表１）。
二、ＨＨＬＴＦ对大鼠前列腺组织ＰＣＮＡ和Ｋｉ－６７
蛋白表达的影响
免疫组织化学结果显示，ＰＣＮＡ和 Ｋｉ－６７表达
均呈弥漫或颗粒状分布，位于细胞核，胞浆未见着
色，所有切片均有阳性反应。Ｐ组大鼠前列腺组织
ＰＣＮＡ和 Ｋｉ－６７阳性表达高于 Ｃ 组（Ｐ＜０．０１）；
Ｑ组和ＨＨＬＴＦ各剂量组ＰＣＮＡ和Ｋｉ－６７阳性表达
均低于Ｐ组（Ｈ１、Ｈ２组Ｐ＜０．０１，Ｈ３组Ｐ＜０．０５）
（表２）。
表１　ＨＨＬＴＦ对大鼠前列腺湿重及指数的影响（珚ｘ±ｓ，ｎ＝８）
组别 前列腺湿重（ｍｇ） 前列腺指数（ｍｇ／ｇ）
Ｐ组 ４１７±２１ａ １．９７±０．０８ａ
Ｑ组 ２６４±４３ｃ　 １．２１±０．１７ｃ
Ｈ１组 ２６７±３６ｃ　 １．３２±０．２３ｃ
Ｈ２组 ３０３±６１ｃ　 １．４５±０．２９ｃ
Ｈ３组 ３８９±２０ｂ　 １．８３±０．１３ｂ
Ｃ组 ２２７±１５　 １．１２±０．１１
　　与Ｃ组比较，ａＰ＜０．０１　与Ｐ组比较，ｂ　Ｐ＜０．０５　ｃ　Ｐ＜０．０１
表２　ＨＨＬＴＦ对大鼠前列腺组织ＰＣＮＡ和
Ｋｉ－６７表达的影响（珚ｘ±ｓ，ｎ＝８）
组别 ＰＣＮＡ阳性表达率（％） Ｋｉ－６７阳性表达率（％）
Ｐ组 ２６．２８±３．１９ａ ２０．８８±３．３０ａ
Ｑ组 １５．６３±２．１４ｃ　 １４．１８±２．２３ｃ
Ｈ１组 １４．２３±２．１８ｃ　 １１．８３±２．４５ｃ
Ｈ２组 １７．８３±２．４９ｃ　 １５．２８±２．８８ｃ
Ｈ３组 ２３．１８±２．８６ｂ　 １８．１３±４．３５ｂ
Ｃ组 ７．８５±２．２５　 ４．８３±１．４９
　　与Ｃ组比较，ａＰ＜０．０１　与Ｐ组比较，ｂ　Ｐ＜０．０５　ｃ　Ｐ＜０．０１
讨 论
良性前列腺增生症（ＢＰＨ）是由间质和上皮依
不同比例混合增生的疾病。本研究采用ＳＤ大鼠去
势后皮下注射丙酸睾酮法制作前列腺增生模型，经
检测Ｐ组前列腺重量、指数均较Ｃ组增加，表明模
型成立。本研究结果表明，ＨＨＬＴＦ各剂量组能对
抗大鼠前列腺增生，可以明显减轻前列腺湿重，减小
前列腺指数。同时我们应用免疫组化方法进一步探
讨了其可能的分子机制。
ＰＣＮＡ又称周期蛋白（ｃｙｃｌｉｎ），是一种分子量为
３６ｋＤ的核蛋白，在蛋白质结构进化上高度保守，仅
在增殖细胞合成与表达，作为ＤＮＡδ的辅助蛋白为
真核细胞ＤＮＡ合成中所必需的物质［４］，其合成与
表达和细胞增殖周期相关。ＰＣＮＡ在增殖细胞中
的含量变化有明显的周期性，在 Ｇ０期呈“痕量”表
达，Ｇ１期晚期开始增加，Ｓ期达到高峰，是 Ｇ１期的
２－３倍，Ｇ２期开始下降，Ｍ 期最低［５］。这一变化恰好
与ＤＮＡ复制的时相变化相一致，是Ｓ期细胞的良
好标记物，可作为评估细胞增殖状态的指标。Ｋｉ－６７
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即细胞核相关抗原，是一种存在于增殖细胞细胞核
中的非组蛋白性核蛋白。Ｇｅｒｄｅｓ等［５］研究表明，
Ｋｉ－６７与细胞周期密切相关，在Ｇ１、Ｓ、Ｇ２、Ｍ 期均表
达，Ｍ期最高，但Ｇ０期无表达，是一种贯穿表达于增
殖期细胞的核抗原［６，７］。其确切功能目前尚不清
楚，但通过研究它的表达及在核内分布的情况，认为
它的功能与染色质相连与细胞有丝分裂有关［５］。
Ｋｉ－６７阳性率反映细胞增生速度，人类Ｋｉ－６７的表达
与细胞增殖紧密相关，细胞分裂时，可以在细胞核内
检出Ｋｉ－６７［８，９］，也是细胞增殖的一种标记。不少实
验发现ＰＣＮＡ的表达率明显高于 Ｋｉ－６７，这在本实
验中得到印证。可能是ＰＣＮＡ半衰期较 Ｋｉ－６７长，
使得一些刚离开增殖期的细胞呈假阳性反应、阳性
面积扩大；加之Ｋｉ－６７Ｇ０期表达缺如，能更准确地反
映细胞的增殖活性，因此 Ｋｉ－６７是目前应用最广泛
的增殖细胞标记之一。用免疫组化法检测ＰＣＮＡ
和 Ｋｉ－６７可以反映细胞的增殖状态。ＰＣＮＡ 和
Ｋｉ－６７抗原在正常组织和肿瘤组织中均存在，而在
ＢＰＨ中的表达显著高于正常前列腺组织，表明细胞
增殖在ＢＰＨ 发生发展过程中的重要作用［２，３］。本
研究Ｐ组中ＰＣＮＡ和 Ｋｉ－６７阳性细胞数较Ｃ组明
显增高，这进一步说明细胞增殖的增加与ＢＰＨ 的
关系。各剂量组 ＨＨＬＴＦ可降低ＰＣＮＡ 和 Ｋｉ－６７
的表达，而 Ｈ１、Ｈ２组与 Ｑ组相近，提示 ＨＨＬＴＦ
抑制前列腺增生的生物学机制可能是通过抑制细胞
增殖标志物ＰＣＮＡ和 Ｋｉ－６７在前列腺增生组织中
的表达，从而恢复细胞增殖与凋亡的平衡来实现的。
参 考 文 献
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ｔｙｐｅ，ｔｏ　ｅｎｈａｎｃｅｄ　ＤＮＡ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｂｙ　ＤＮＡ　ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　ｄｅｌｔａ
ｐａｓｔ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｂａｓｅ　ｌｅｓｉｏｎｓ（ＴＬＳ）ａｓ　ｗｅｌ　ａｓ　ｏｎ　ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ
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ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ　ｗｉｔｈ　ＭＩＢ－１ ａｓ　ａ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ
ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２０００，
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［８］　Ｓｃｈｏｌｚｅｎ　Ｔ，Ｇｅｒｄｅｓ　Ｊ．Ｔｈｅ　Ｋｉ－６７ｐｒｏｔｅｉｎ：ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｋｎｏｗｎ　ａｎｄ
ｔｈｅ　ｕｎｋｎｏｗｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０００，１８２（３）：３１１－３２２．
［９］　Ｅｎｄｌ　Ｅ，Ｇｅｒｄｅｓ　Ｊ．Ｔｈｅ　Ｋｉ－６７ｐｒｏｔｅｉｎ：ｆａｓｃｉｎａｔｉｎｇ　ｆｏｒｍｓ　ａｎｄ　ａｎ
ｕｎｋｎｏｗｎ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｃｅｌ　Ｒｅｓ，２０００，２５７（２）：２３１－２３７．
（收稿日期：２０１１－０９－２２） （供稿编辑：傅友军）
·读者·作者·编者·
参考文献著录格式示例
［期刊］：［１］　陶存山，楼美清，卢亦成，等 ．脑胶质瘤的再手术治疗［Ｊ］．江苏医药，２００６，３２（８）：７７０－７７１．
［书籍］：［２］　曹海根，王金锐 ．实用腹部超声诊断学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，１９９４：４６１－４６６．
［书籍］：［３］　潭德明 ．麻疹［Ｍ］／／彭文伟 ．传染病学 ．第５版 ．北京：人民卫生出版社，２００２：７６－７８．
［译著］：［４］　昂温Ｇ，昂温ＰＳ．外国出版史［Ｍ］．陈生铮，译 ．北京：中国书籍出版社，１９８８：９８－１０２．
《江苏医药》编辑部
·７７８·江苏医药２０１２年４月第３８卷第８期　Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ａｐｒｉｌ　２０１２，Ｖｏｌ　３８，Ｎｏ．８