全 文 ：的干预作用［J］．天津医药，2013，41(12) :1206 － 1208．
［34］ Kumar S，Guleria Ｒ，Mohan A，et al． Efficacy of plasma TGF － β1
level in predicting therapeutic efficacy and prognosis in patients
with advanced non － small cell lung cancer［J］． Cancer Invest，
2011，29(3) :202 － 207．
［35］ 刘宇龙，徐凯，汪波．消积饮抑制 lewis 肺癌细胞周期及其机制
的研究［J］．中医药学刊，2002，20(5) :608 － 609．
［36］ 康小红，王立芳，王中奇，等．肺岩宁方联合吉非替尼抑制肺癌
裸鼠移植瘤 H1975 生长及其作用机制［J］． 肿瘤防治研究，
2014，41(1) :1 － 4．
［37］ 刘永新．抗瘤增效方与肺岩宁方联合化疗治疗晚期肺腺癌随机平行
对照研究［J］．实用中医内科杂志，2013，27(6) :111 － 113．
［38］ Xu ZY，Jin CJ，Zhou CC，et al． Treatment of advanced non － small
－ cell lung cancer with Chinese herbal medicine by stages com-
bined with chemotherapy［J］． J Cancer Ｒes Clin Oncol，2011，137
(7) :1117 － 1122．
［39］ Zheng Z，Wang JY，Xu ZY． Effect of felyanning granule in antago-
nizing Lewis lung cancer cell proliferation through cell cycle G1 /S
checkpoint dominating signaling intervention［J］． Zhongguo Zhong
Xi Yi Jie He Za Zhi，2009，29(11) :1018 － 1022．
［40］ 柏长青，遆新宇，刘关键，等． 党参、黄芪提取物注射液对减轻
肺癌患者化疗毒副反应和生存质量影响的研究［J］． 中国康
复医学杂志，2006，21(8) :707 － 709．
［41］ 侯安继，胡艳，张红卫，等．参附注射液联合长春瑞滨提高老年
NSCLC生活质量的随机对照研究［J］． 中国癌症杂志，2008，
18(6) :446 － 449．
［42］ 周奇兴，朱峥，邹盈．复方苦参注射液联合 NP 方案治疗老年
NSCLC［J］．现代中西医结合杂志，2009，18(9) :970 － 972．
［43］ Fan DP，Zhang YM，Hu XC，et al． Activation of AKT /EＲK confers
non － small cell lung cancer cells resistance to vinorelbine［J］． Int
J Clin Exp Pathol，2013，7(1) :134 － 143．
［44］ Douillard JY，Pirker Ｒ，O＇Byrne KJ，et al． Ｒelationship between
EGFＲ expression，EGFＲ mutation status，and the efficacy of
chemotherapy plus cetuximab in FLEX study patients with ad-
vanced non － small － cell lung cancer［J］． J Thorac Oncol，2014，
9(5) :717 － 724．
［45］ Erjala K，Ｒaitanen M，Kulmala J，et al． Concurrent use of vinorel-
bine and gefitinib induces supra － additive effect in head and neck
squamous cell carcinoma cell lines［J］． J Cancer Ｒes Clin Oncol，
2007，133(3) :169 － 176．
［46］ Burstein HJ，Harris LN，Marcom PK，et al． Trastuzumab and vi-
norelbine as first － line therapy for HEＲ2 － overexpressing meta-
static breast cancer:Multicenter phase II trial with clinical out-
comes，analysis of serum tumor markers as predictive factors，and
cardiac surveillance algorithm［J］． J Clin Oncol，2003，21(15) :
2889 － 2895．
［47］ Saip P，Eralp Y，Sen F，et al． Phase II study of lapatinib in combi-
nation with vinorelbine in patients with HEＲ2 positive recurrent or
metastaticbreast cancer:A multicentric Turkish Oncology Group
(TOG)trial［J］． Breast，2013，22(5) :628 － 633．
［48］ Goldstein D，Van Hazel G，Walpole E，et al． Gemcitabine with a
specific conformal 3D 5 － FU radiochemotherapy technique is safe
and effective in the definitive management of locally advanced
pancreatic cancer［J］． Br J Cancer，2007，97(4) :464 － 471．
［49］ 刘飞，侯琼． NP方案化疗联合三维适形放疗治疗晚期 NSCLC
疗效观察［J］．皖南医学院学报，2013，32(6) :480 － 482．
［50］ Lin Q，Liu YE，Ｒen XC，et al． Dose escalation of accelerated hy-
pofractionated three － dimensional conformal radiotherapy (at 3
Gy / fraction)with concurrent vinorelbine and carboplatin chemo-
therapy in unresectable stage III non － small － cell lung cancer:A
phase I trial［J］． Ｒadiat Oncol，2013，8(1) :201．
［51］ 瞿小明，许昌韶．长春瑞滨联合外照射对人乳腺癌 MCF － 7 细
胞作用的研究［J］．苏州大学学报，2002，22(6) :668 － 671．
(编校:贺鲁宁)
中草药猫眼草提取物诱导人胃癌细胞凋亡可能分子机制的探讨
王亚萍1，2，陈 锴1，惠起源1
The possible molecular mechanism of the apoptosis of human gastric cancer cells in-
duced by Chinese herbal medicine Enphorbia lunulata Bge extract
Wang Yaping1，2，Chen Kai1，Hui Qiyuan1
1Affiliated Hospital of Yan ＇an University，Shaanxi Yan ＇an 716000，China;2College of Medicine，Yan ＇an University，Shaanxi Yan ＇an
716000，China．
【Abstract】Gastric cancer is one of the common malignant tumors in China． Pharmacological treatment is the most ac-
tive fields of anti tumor prevention and treatment． Enphorbia lunulata Bge as one of traditional Chinese herbal medi
【收稿日期】 2014 － 01 － 03
【作者单位】 1延安大学附属医院，陕西 延安 716000
2延安大学医学院，陕西 延安 716000
【作者简介】 王亚萍(1975 －) ，女，陕西延安人，讲师，在读硕士研究生，主要从事消化道疾病的研究。E － mail:wypckk@ 163． com
【通讯作者】 惠起源(1958 －) ，男，陕西延安人，主任医师，硕士生导师，主要从事病理学的研究。
·9611·现代肿瘤医学 2015 年 4 月 第 23 卷第 8 期 MODEＲN ONCOLOGY，Apr. 2015，VOL. 23，NO. 08
cine，the extract on tumor cells having been reported，research progress of apoptosis of human gastric cancer cells in-
duced by this Enphorbia lunulata Bge and its effective components，were reviewed in this paper．
【Key words】gastric cancer;Enphorbia lunulata Bge;apoptosis
Modern Oncology 2015，23(08) :1169 － 1171
【指示性摘要】胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一。药物学治疗是目前抗肿瘤防治研究最为活跃的领域。猫眼
草作为中国传统中草药之一，其提取物对肿瘤细胞作用的研究已有部分报道，本文就猫眼草或其有效成分诱
导人胃癌细胞凋亡的研究进展，及其可能发生的机制作一综述。
【关键词】胃癌;猫眼草;细胞凋亡
【中图分类号】Ｒ735． 7 【文献标识码】A DOI:10． 3969 / j． issn． 1672 － 4992． 2015． 08． 43
【文章编号】1672 － 4992 －(2015)08 － 1169 － 03
胃癌是我国的常见和多发肿瘤之一。研究表明，胃癌的
发生、发展、演变和细胞凋亡密切相关。因此，有效控制肿瘤
细胞的异常增殖、诱导其凋亡是治疗肿瘤的有效途径。猫眼
草是中国传统中草药之一，早在民间就有猫眼草治疗食管
癌、子宫囊肿的相关报道，本文探讨了其有效成分对胃癌细
胞的诱导及其作用机制的研究。
1 猫眼草(Enphorbia lunulata Bge)
又名耳叶大戟、细叶猫眼草，为大戟科大戟属植物猫眼
草的全草，主要分布于河北、内蒙古、山西、新疆、东北等地，
为多年生草本植物。猫眼草实物夏秋采集，割取全草晒干备
用。生用，亦用鲜品。具有抗肿瘤作用，对小鼠用氨水引起
的咳嗽有镇咳作用;用小鼠酚红法证明有祛痰作用，动物试
验并有消炎及利尿作用。曾报道用猫眼草组方来治疗纵隔
肿瘤、乳腺肿瘤等［1］，张中建［2］自拟猫眼草止痛膏(猫眼草、
松落花、酸枣棵、猕猴、桃树根、酸枣)治疗晚期癌痛，发现猫
眼草止痛膏对缓解晚期癌症疼痛有显著疗效，尤其对胃癌、
肝癌等效果最为理想。
1． 1 猫眼草提取物的抗肿瘤成分
对猫眼草提取物抗肿瘤活性成分的研究已有部分报道。
王珏等人对猫眼草的各种活性成分进行了研究［3］，利用 MTT
法和一氧化氮抑制试验为活性筛选体系，采用活性追踪的分
离方法对猫眼草 60%乙醇提取物进行了研究，从中分离得到
6 个化合物，分别鉴定为大戟素 M(euphoscopin M，1)、泽泻
醇 A(alisolA，2)、大戟苷 A(euphorninA，3)、甘遂大戟萜酯 D
(kansuiphorin D，4)、18 － 羟基泽漆内酯 A(18 － hydroxyhe-
lioscopinolide A，5)和 β －胡萝卜苷(β － daucosterol，6)。结
果表明，化合物 1 － 4 具有较强的肿瘤细胞抑制活性。猫眼
草作为中国中草药之一，随着其抗肿瘤活性成分的不断认识
及良好的抗肿瘤作用，使得猫眼草受到国内外医药工作者的
青睐，相继从猫眼草中提取分离出具有抗肿瘤活性的黄酮类
化合物及细胞毒成分 β － peltoboykinolic acid［4］。其中，黄酮
类物质是猫眼草中的主要化学成分之一。
1． 2 猫眼草提取物作用于胃癌细胞
胃癌是消化系最多发肿瘤。现已证实在胃癌中不仅有
细胞的过度增殖同时还存在细胞凋亡异常，细胞凋亡与胃癌
的的发生、发展关系十分密切。刘海峰等［5］发现，从正常胃
粘膜→萎缩性胃炎→肠化生，细胞凋亡与细胞增殖呈正相
关。不仅如此，Saegusa 等［6］还发现，胃癌细胞凋亡还与胃癌
的生长速度、分化程度和预后相关。分化好的胃癌与早期胃
癌的细胞凋亡率分别明显高于分化差的和晚期胃癌。凋亡
指数高的胃癌生长缓慢，生存时间长，而凋亡指数低的胃癌
生长速度快，容易发生转移，故生存时间短。
通过体外实验，利用流式细胞仪、MTT 法观察猫眼草提
取物对胃癌细胞的抑制率和细胞凋亡的情况。俞发荣
等［7 － 9］人利用流式细胞仪、MTT 法研究发现猫眼草多糖对
SMMC －7721 具有明显的细胞毒性和抑制细胞增殖、诱导细
胞凋亡的功能;猫眼草植物酸可明显抑制 SGC － 7901 细胞的
增殖，凋亡率也随浓度的增大而升高。
2 猫眼草诱导人胃癌细胞凋亡可能发生的机制
2． 1 通过诱导起调节作用的调控分子而诱导细胞凋亡
一系列原癌基因、抑癌基因和凋亡相关基因如 Bc － l2
p53、Fas、Bax等［10］，在肿瘤细胞凋亡过程中均起着非常重要
作用，其中，Bcl － 2 基因是一种重要的凋亡调控基因，Bcl － 2
通过与凋亡蛋白酶活化因子 － 1(Apaf － 1)的相互作用，阻
止 CytC对 Caspase的激活，从而延迟细胞凋亡。但当 Bcl － 2
与 Bax 形成异源二聚体时，则又启动死亡周期。参与肿瘤的
发生、发展及细胞凋亡。Zhao 等［11］通过对宫颈癌细胞放射
治疗前后的对照研究，发现 Bcl － 2 基因在放疗所致的肿瘤
细胞凋亡的过程中有重要作用，下调 Bcl － 2 蛋白的表达可
增加放射线引起的宫颈癌细胞凋亡。p53 是在 DNA 损伤的
情况下诱导细胞凋亡的关键，研究显示，p53 基因，Fas 抗原
与胃癌发生发展中的密切关系，同一种基因在不同情况下可
显现出抑制或促进胃癌 2 种不同特性，在从正常胃黏膜到胃
癌形成过程中各种凋亡相关基因从 DNA 源头起重要作
用［12］。
2． 2 通过激活 caspase蛋白裂解酶家族而完成细胞凋亡
Caspase蛋白裂解酶是一类天冬氨酸特异性的半胱氨酸
蛋白酶(cysteinyl aspartate specific pro － tease) ，简称 Caspas-
es。在人类细胞中 caspase的超量表达和激活均会引起细胞
凋亡，因此又称凋亡蛋白酶，是分子凋亡的效应物。迄今为
止，在哺乳动物中已经发现至少有 13 种 caspase成员参与了
细胞凋亡。其中 caspase － 3 是 caspase中的关键作用的效应
酶。正常情况下，胞质内 caspase － 3 以无活性的酶原形式存
在，必须在起始型 caspase 被激活后才能进一步被激活。
caspase － 3 酶原结构中存在一安全扣调节三肽，由 ASP －
ASP － ASP组成，位于大、小亚基结合处可变形的环区中，凋
亡发生时该三肽残基在胞质内被酸化裂解，在 caspase － 3 的
触发活化时起重要作用。caspase － 3 激活时在 ASP 位置切
开，形成大、小亚基(A 和 B)并通过进一步的结构改变发挥
作用［13 － 14］。
2． 3 通过降低线粒体膜电位诱导、影响线粒体凋亡相关蛋
白的表达诱导胃癌细胞凋亡
·0711· 王亚萍，等 中草药猫眼草提取物诱导人胃癌细胞凋亡可能分子机制的探讨
通过降低细胞线粒体膜电位，释放 Caspase激活剂 Cyto，
激活 Caspase － 9 前体，通过级联放大反应依次激活上游
Caspase － 9，下游 Caspase － 3，Caspase － 6 作用于底物而破坏
Bax、Bcl － 2 凋亡二聚体，上调 Bax，下调 Bcl － 2，使细胞发生
不可逆转的凋亡;凋亡信号刺激使 CytC 从线粒体释放到胞
浆后，迅速结合并激活胞浆中的凋亡蛋白酶激活因子 － 1
(Apaf － 1) ，激活的 Apaf － 1 通过自身 caspase 募集结构域
CAＲD募集并活化 caspase9，使 caspase9 得以级联激活下游
的 caspases。凋亡激发因子作用于线粒体，使线粒体内死亡
基因 ced － 3 /白细胞介素 1β 转化酶(ICE)ced － 4 以及死亡
抑制基因 ced － 9 /bcl － 2 激活，两者中一方居优势，即决定细
胞存活或凋亡。当 ced － 9 /Bcl － 2 或 ced － 4(连接蛋白)和
ced － 3 /ICE 相结合，ced － 3 不能活化，防止一连串 caspases
级联反应，细胞存活;当 ced － 9 /Bcl － 2 被促凋亡因子 EGL1
结合，Bcl － 2 失活，ced － 4 使 ced － 3 /ICE 活化引起细胞凋
亡［15］。
2． 4 通过影响 Fas /Fasl 的表达诱导胃癌细胞凋亡
Fas属 TNFＲ /NGFＲ 家族，定位于人染色体 10q2411，其
产物是分子量 45kD的跨膜蛋白，它与其天然配体膜蛋白 Fas
－ L(分布于 T效应细胞)结合，从而细胞内传递 /分子信号，
诱导细胞走向凋亡［16 － 17］。猫眼草可以上调胃癌细胞 Fas 基
因表达，随着药物浓度的增加，肿瘤细胞中 Fas 基因表达逐
步上调，与对照组比较，差异具有统计学意义。说明 Fas 与
胃癌生长密切相关，猫眼草水提液可能通过上调 Fas，促进胃
癌细胞的凋亡，抑制胃癌细胞的生长。抑制细胞凋亡的基
因，Bcl － 2 定位于人染色体 18q2113，现有研究发现［18 － 19］，
Bcl － 2 在多种肿瘤的细胞凋亡调控中发挥重要作用，Bcl － 2
与调节蛋白 Bax形成二聚体。猫眼草可通过下调 Bcl － 2，抑
制细胞凋亡，从而影响肿瘤细胞的生长。Bcl － 2 /Bax 比率高
时，Bcl － 2 抑制细胞凋亡［20］然而，其具体有效成分及其抗癌
机制有待进一步的实验研究。
3 小结
综上所述，猫眼草作为传统中草药之一，其提取物及其
有效成分的抗肿瘤作用已引起广大学者的关注。随着研究
工作的不断深入，人们已经认识到诱导肿瘤细胞凋亡很可能
是肿瘤治疗的一个新策略。但是，在猫眼草与胃癌细胞凋亡
关系研究中，目前主要限用于现代医学实验检测诱导肿瘤细
胞的凋亡作用，如何将传统中医基础理论与现代分子生物学
有机地结合，开展中医分子生物学的研究，对中医药现代化
研究具有十分重要的意义，从而为中草药始疗肿瘤提供了广
阔前景。
【参考文献】
［1］ 宋洪恩，张秀贞，周艳丽．三子三仁汤及华蟾猫眼草治疗纵隔肿
瘤 33 例疗效观察［J］．中国综合医学杂志，2003，17(3) :56．
［2］ 张中建．自拟猫眼草止痛膏的临床观察［J］．河南肿瘤学杂志，
2004，17(4) :301 － 302．
［3］ 王珏，李晓帆，谢普． 猫眼草的抗肿瘤活性成分研究［J］． 中草
药，2012，43(10) :1891 － 1892．
［4］ 泽宗久．猫耳草属植物黄酮类对促癌剂的抑制作用［J］． 国外
医学中医中药分册，1995，17(4) :39．
［5］ 刘海峰．胃黏膜癌变过程中细胞凋亡及其与 Bcl － 2 蛋白表达
关系的研究［J］．中华消化内镜杂志，1999，16(6) :280．
［6］ Saegusa M，Takano Y，Wakabayashi T，et al． Apoptosis in gastric
carcinomas and its association with cell proliferation and differentia-
tion［J］． Jpn J Cancer Ｒes，1995，86(8) :743 － 748．
［7］ 俞发荣，石清芳，连秀珍，等． 猫儿眼植物酸对人 HL － 60 细胞
抑制作用的机制［J］． 中国临床康复，2004，8(35) :8038 －
8039．
［8］ 俞发荣，谢明仁，石军年． 甘肃猫儿眼多糖对 SMMC － 7721 细
胞毒性机制研究［J］．甘肃科学学报，2006，18(4) :50 － 51．
［9］ 俞发荣，连秀珍，冯书涛． 猫儿眼植物酸对人 SGC － 7901 细胞
的抑制作用［J］．中国现代应用药学杂志，2005，22(6) :451 －
454．
［10］ 范风云，惠延平，张新龙，等．膀胱移行细胞癌细胞凋亡与放射
敏感性的关系［J］． 第四军医大学学报，2001，22(8) :718 －
720．
［11］ Zhao DL，Shi JS，Li MZ，et al． The expression of apoptosis related
genes bc － l2 and bax protein and apoptosis positivity in cervical
carcinoma during irradation［J］． Chin － Ger J Clin Onco，2005，4
(2) :105 － 110．
［12］ 刘钢．细胞凋亡与胃癌发生发展的关系［J］．中华实用诊断与
治疗杂志，2010，24(7) :629 － 631．
［13］ Poter AG，Janicke ＲU． Emerging roles of caspase － 3 in apoptosis
［J］． Cell Death Differ，1999，6(2) :99 － 104．
［14］ Grutter MG． Caspase key players in programmed cell death［J］．
Curr Opin Struct Biol，2000，10(6) :649 － 655．
［15］ 朱秀敏．细胞凋亡的形态特征与分子机制概述［J］．生物学教
学，2011，11:36．
［16］ Zakeri Z，Lockshin ＲA． Cell death:History and future［J］． Adv
Exp Med Biol，2008，615:1 － 11．
［17］ Lockshin ＲA． Programmed cell death:History and future of a con-
cept［J］． J Soc Biol，2005，199(3) :169 － 173．
［18］ 刘学军，杜娟．槐耳清膏对荷瘤小鼠瘤细胞 Bc － l2、Bax 表达
的影响［J］．安徽中医学院学报，2010，29(2) :60 － 62．
［19］ 刘岩，徐玉东，杨静，等． BAD和 Bc － l X /L基因在小鼠胸腺细
胞凋亡时的表达及其意义［J］． 解剖学研究，2008，30(1) :89
－ 92．
［20］ 邹翔，曲中原，高鹏，等．莱菔硫烷对人肝癌 HepG2 细胞 Bcl －
2与 Bax基因转录及蛋白表达的影响［J］．上海中医药大学学
报，2010，24(2) :74 － 80． (编校:贺鲁宁)
·1711·现代肿瘤医学 2015 年 4 月 第 23 卷第 8 期 MODEＲN ONCOLOGY，Apr. 2015，VOL. 23，NO. 08