全 文 ：　　
作者简介:艾立 , 男 , 硕士研究生　　＊通讯作者:罗国安 , 男 , 教授 , 博士生导师　　Tel/Fax:(010)62781688　　E-mail:luoga@
mail.tsinghua.edu.cn
岩黄连生物碱自微乳的制备及体外评价
艾立 1, 2 , 刘明星2, 3 , 刘清飞 2 , 王义明 2 , 罗国安 2＊ (1.江西中医学院 , 南昌 330004; 2.清华大学生命科学与医学研究院 ,
北京 100084; 3.湖北工业大学生物工程学院 , 武汉 430068)
摘要:目的　以岩黄连生物碱自乳化药物为模型 , 研究自微乳释药系统的制备及体外评价方法。方法　制备岩黄连生物碱
自微乳 , 以自微乳时间 、 所成微乳的形态 、 粒径分布 、 Zeta电位 、 含量 、 稳定性以及体外模拟人体释放等指标为考察项目 ,
进行体外评价。结果　所制备的自微乳载药量 2.29g· L-1 , 3 min内已基本乳化完全 , 乳化后粒子粒径大多数在 20 nm左
右 , 呈高斯分布 , 包封率大于 98.7%, 自微乳效率高。 结论　优选出的自乳化处方所制备的产品外观澄清透明 , 稳定性
好 , 质量稳定 , 检测方法可靠 , 重现性好 , 展现了自微乳药物传统系统良好的释放特性。
关键词:岩黄连生物碱;自微乳;制备;体外评价
中图分类号:R944　　　文献标识码:A　　　文章编号:1001-2494 (2008)21-1633-05
PreparationandinVitroEvaluationofSelf-MicroemulsifyingDrugDeliverySystemwithAlkaloidsfrom
CorydalissaxicolaBunting
AILi1, 2 , LIUMing-xing2, 3 , LIUQing-fei2 , WANGYi-ming2 , LUOGuo-an2＊(1.JiangxiUniversityofTCM, Nanchang
330004, China;2.InstituteofBiomedicine, TsinghuaUniversity, Beijing100084, China;3.CollegeofBioengineering, HubeiUniversityof
Technology, Wuhan430068, China)
ABSTRACT:OBJECTIVE　Tostudythepreparationandinvitroevaluationofself-microemulsifying(SME)drugdeliverysystem
溶液 , 与空白 PBS配置的东莨菪碱系列标准溶液
在同一检测条件下进行检测 , 所得峰面积进行成对
t检验 , 统计学无明显差异 (P>0.05)。在本实验
所报道的东莨菪碱的检测条件下 , 通过调节有机相
和水相比例 , 可以实现东莨菪碱与加兰他敏的同时
检测 , 但时间相对较长 , 而且会降低检测灵敏度 ,
因此选择将 2种药物分别检测。
体外透皮特性研究最理想的方法是采用离体人
皮肤 , 但由于伦理学的问题 , 使得人体皮肤来源非
常有限 。为了保证体外渗透研究的快速进行 , 通常
选择离体动物皮肤作为渗透屏障 , 其中以 SD大鼠
皮肤 、 新西兰家兔皮肤最常用 , 这是由于这 2种实
验动物来源广泛 , 皮肤获取容易 , 而且对许多药物
来说 , 这些动物皮肤的透皮特性与人体皮肤比较接
近 [ 8] 。因此 , 本实验选择 SD大鼠皮肤及新西兰加
兔皮肤作为渗透屏障 。
加兰他敏与东莨菪碱制成复方透皮剂型后了增
加彼此的透皮速率 , 有利于发挥这 2种药物的协同
作用。本实验结果为有效预防有机磷杀虫剂及神经
毒剂的中毒新制剂的开发提供了参考 。
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(收稿日期:2007-10-04)
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withalkaloidsfromCorydalissaxicolaBunting(CSBA).METHODS　TheZetapotential, sizedistribution, dissolutionandreleasein
vitroofSME-CSBAwereassessed.RESULTS　 SEM-CSBAwascompletelyemulsificatedwithin3min.Morphologicalstudiesrevealed
thatnanospheresweresphericalinshapeabout20 nm andgaussiandistribution.Highdrugencapsulationefficiencywas
obtained.CONCLUSION　SME-CSBApreparedwithoptimizationprescriptionislimpid, goodstability, easytopreparewith
consistentquality, whosereliabledeterminationmethodmaybeeasilyreproduced.TheSMEDDSshowedgoodreleaseprofilesasdrug
deliverysystems.
KEYWORDS:alkaloidsfromCorydalissaxicolaBunting;self-microemulsifyingdrugdeliverysystem;preparation;invitroevaluation
　　自微乳药物传递系统 (self-microemulsifying
drugdeliverysystem, SMEDDS)是由油相 、 非离子
表面活性剂 (含量一般大于 40%)和助乳化剂组
成的均一透明 、 可包含药物的浓缩液 , 在环境温度
和温和搅拌下 , 由于表面活性剂的存在 , 遇水自微
乳化形成 O/W型 、粒径小于 100 nm的乳剂[ 1] 。
岩黄连生物碱 (alkaloidsfromCorydalissaxicola
Bunting, CSBA)是从植物岩黄连中提取的一类复
合生物碱 , 主要由异喹啉类生物碱组成。其中以岩
黄连碱 (脱氢卡维汀 , dehydrocavidine)含量最
高 , 达 0.38%, 其他主要活性生物碱成分包括脱
氢甲卡维汀 (dehydroapocavidine)及其异构体 、右
旋四氢巴马汀 (D-tetrahydroscoulerine)、 黄连碱
(coptisine), 还有小檗碱 (berberine)、 延胡索丑
素 (corydalisL)、 白屈菜红碱 (chelerythrine)、原
阿片碱 (corydalis)、 左旋斯库来碱 (L-scoulerine)
及 左 旋 -13-β-羟 基 刺 罂 粟 碱 (L-13-β-
hydroxystlopine)等[ 2-3] 。
岩黄连总碱的主要药理活性表现在抗肝炎病
毒 、止痛镇静 、 提高免疫能力 、 抗肿瘤和抗菌作
用 。临床主要应用于治疗肝炎 、肝硬化 、 肝肿瘤和
作为辅助治疗药 [ 4-5] 。目前 , 临床应用主要为岩黄
连总生物碱注射液 , 尚无其他新剂型上市 。由于岩
黄连生物碱的成分特殊性和水溶性低等特点 , 其剂
型国内还处在研究开发阶段 。本实验以含 5种生物
碱的岩黄连生物碱有效部位 [ 2, 6-7]为模型药物 , 5种
活性化合物分别为黄连碱 、脱氢卡维汀 、 脱氢甲卡
维汀 、 右旋四氢巴马汀及 tetradehydroscoulerine
(记 为 YHL-Ⅰ , YHL-Ⅱ , YHL-Ⅲ , YHL-Ⅳ 和
YHL-Ⅴ), 对其进行自微乳载药体系研究。
1　材料与仪器
三丁酸甘油酯 (北京市庆盛达化工技术有限
公司);丙二醇 (北京精细化学品有限责任公司);
聚氧乙烯氢化蓖麻油 (CremophorRH40, BASF公
司);乙腈为色谱纯;二次超纯水 (Mili-Q系
统);其他化学试剂均为分析纯。
日本 Shimadzu高效液相色谱仪 (包括:LC-
10AD泵 、 SPD-10A型紫外检测器 、 SIL-10A自
动进样器 、 CLASS-LC10色谱工作站);高速冷冻
离心机 (HitachiMxseriesHimacCP 100 MX);
JEM-200 CX透射电子显微镜 (JEOL, 加速电压
100 KV);Zeta/Sizer3000 HS激光粒度分析仪和
Zeta电位分析仪 (Manern, UK)。
2　方　法
2.1　伪三元相图确定自微乳体系
先根据 CSBA的各相的溶解度 , 每相筛选出几
种溶解度较大的组分 , 再分别按表面活性剂和助表
面活性剂比例为 0.5∶1 , 1∶1 , 2∶1和 4∶1混合 , 各
表面活性剂和助表面活性剂的混合物和油相 , 按
1∶9, 2∶8 , 3∶7 , 4∶6, 5∶5, 6∶4, 7∶3, 8∶2, 9∶1
在 25 ℃混合 , 采用水滴定法向各混合物中逐滴加
入 0.1mol· L-1 HCl水溶液 , 达到平衡后观察澄明
度和流动性 , 绘制伪三元相图。
2.2　载药自微乳体系的表征
2.2.1　粒径 、 粒子形态和多分散系数　取适量岩
黄连总碱自微乳液 , 加入适量的分散介质 (0.1
mol· L-1 HCl), 60 r· min-1搅拌 , 得分散体系。
用 Zeta/Sizer3000 HS激光粒度分析仪测定粒径及
其分布 , 以及粒子的形态 。另取适量自微乳液用
0.1 mol·L-1 HCl稀释 10倍 , 轻微摇动使药液分
散均匀 , 用动态激光粒度分析仪在波长 635.0 nm
处测定自微乳体系的平均粒径 、 粒径分布和多分散
系数 。
2.2.2　形态观察　将分散液置于超声振荡器中分
散均匀 , 取 1 ～ 2滴置于铜网上 , 用 2%的磷钨酸
溶液染色 , 用滤纸小片从铜网边缘吸干多余染液 ,
室温晾干 , 于透射电子显微镜 (TEM)下观察纳
米粒的微观形态并拍照 。
2.3　自微乳体系中药物含量的测定
2.3.1　色谱条件　色谱柱:ApoloC18反相色谱分
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析柱 (4.6 mm×250 mm, 5 μm);流动相:乙腈
(A)-水 (每升含 20mmolKH2PO4 、 10 mmol三乙
胺 、 2 mLH3PO4 , B) (22∶78), 等度洗脱;检测
波长:347 nm;柱温:30 ℃;流速:0.8 mL·
min-1;进样量:20 μL;采集时间:35min。
2.3.2　方法的回收率和精密度　取高 、 中 、低浓
度标准品溶液适量 , 加入样品中进行色谱分析 , 计
算回收率。并就回收率下浓度样品 , 分别于不同时
间点考查日内精密度和日间精密度。
2.3.3　药物含量的测定　称取自微乳液适量 , 用
流动相定容到 25mL量瓶中至刻度 , 充分混合 , 制
成每 1 mL溶液含 4 mgCSBA。样品经 0.45 μm膜
过滤 , 在 “ 2.3.1” 液相色谱条件下进行测定 , 代
入标准曲线方程计算药物量 , 经换算后按下式计算
载药量 (%)和包封率 (%):
载药量 (%) =(W药 -W游离) /W总
包封率 (%) =(1-W游离 / W药) ×100%
式中 W游离为游离药物量 (mg), W药为投入的
总药量 (mg), W总为药物与自微乳体系的总重量
(mg)。
2.4　自微乳体系的体外稳定性
自微乳体系的体外稳定性是自微乳制剂重要的
考察因素。自制岩黄连生物碱自微乳 , 研究其在不
同温度下 (37和 25℃)45d内的稳定性 。其主要
方法为:在不同时间点观察乳液的外观是否透明或
有药物析出;取出乳液 0.1 g, 加入 10 mL0.1
mol· L-1盐酸 , 轻微搅拌 (60 r· min-1)自乳化 ,
取出乳化液 , 测定粒径分布及电位;另取出乳液少
量用 HPLC测定药物的含量 , 并计算在理论总药量
中所占的百分数 。
2.5　自微乳体系的体外释放
由于自微乳给药体系主要是口服 , 所以本释放
实验采用透析袋 (MWCO12 000, USA)技术 , 所
采用的分散介质分别为人工胃液 (SGF, pH1.2)、
人工肠液 (SIF, pH6.8)、水。取 0.5gSMEDDS和
2 mL分散介质 , 充分混合后装入透析袋中 , 系紧后
放入释放池中 , 使透析袋充分浸没在分散介质中 ,
温度设定为 (37±1)℃, 转速为 100r·min-1。在
不同的时间点 (10min, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 h)取出 2 mL
释放介质 , 然后补充同体积新鲜相同的分散介质 ,
取出液分析药物含量 , 并计算累积药物释放百分数
(累积释放药量 /总药量 ×100%)。另外 , 为了模拟
药物在胃肠道内运行环境 , 在同样 条件下 ,
SMEDDS先在 SGF中释放 2h, 然后在 SIF中释放 22
h, 所取时间点和操作同上。
3　结果与讨论
3.1　载 CSBAMEDDS的制备
最后确 定 三 丁 酸甘 油 酯 (glyceroltri-n-
butyrate, GTB)-S/CoS=1∶ 9, 其中 S/CoS=
4∶1 , 乳化剂和助乳化剂分别为 RH40和丙二醇
时 , 自微乳区域最大 , 见图 1 (阴影部分为自微乳
区)。制备方法:取适量的三丁酸甘油酯 、 RH40、
丙二醇和岩黄连总碱置于带塞的试管中 , 混匀 , 涡
旋 5min, 在超声清洗器中加热 (50 ℃)超声充分
分散混合 , 使药物分散在体系中 , 冷却至室温即得
载 CSBA自微乳液。
图 1　三丁酸甘油酯- (RH 40-1, 3-丙二醇)-水体系的伪
三元相图
Fig.1　Pseudoternaryphasediagramsofglyceroltri-n-butyrate-
(RH40-1, 3-trimethyleneglycol)-watersystem
3.2　Loaded-CSBASMEDDS的制备和表征
在处方条件下 , 制备了载药自微乳体系 , 其形
态见图 2。从图 2中可看出 , 自微乳粒子分布均
匀。另外 , 在处方条件下 , 制备的空白和载药自微
乳体系 , 其粒径及其分布见图 3。从图 3中可看
出 , 空白和载药自微乳体系的粒径小于 50nm, 而
且呈正态分布 , 药物自微乳体系的粒径及其多分散
指数略大于空白自微乳体系 , 但并没有显著性差
异 , 从图 2中可以看出 , 载药自微乳的 TEM照片
的粒径大小刚好和图 3中的结果相互得到验证。
3.3　药物测定方法的考察
3.3.1　方法专属性考察　由于 SMEDDS是一个多
组分的复杂体系 , 因此考察赋形剂对药物是否存在
干扰有很重要的意义。其结果见图 4, 从图 4中可
看出 , 自微乳体系中的赋形剂对药物的测定没有任
何干扰 , 而且药物的峰形较好。
3.3.2　回收率　取高 、中 、低浓度标准品溶液适
量 , 置于 10 mL的量瓶中 , 用自微乳体系的稀释
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图 2　载药自微乳的 TEM照片
A-放大 60 000倍;B-放大 25 000倍
Fig.2　TEMofloadedCSBASMEDDS
A-×60 000;B-×25 000
图 3　空白和载药自微乳的粒径及其分布
A-空白自微乳 (16.8 nm, PDI=0.118);B-载药自微乳 (25.8 nm,
PDI=0.33)
Fig.3　DiameteranddistributionofblankandCSBA-loaded
SMEDDS
A-blankSMEDDS(16.8 nm, PDI=0.118);B-CSBA-loadedSMEDDS
(25.8nm, PDI=0.33);PDI, perdispersionindex
图 4　空白和载药自微乳的 HPLC图谱
A-空白自微乳;B-载药自微乳液;C-5种CSBA
Fig.4　HPLCofBlankandloaded-CSBASMEDDS
A-blankSMEDDS;B-loaded-CSBTASMEDDS;C-CSBTA
液定容至刻度 , 摇匀过滤 , 取续滤液进行色谱分
析 , 计算回收率均大于 97.89%, 表明方法的回收
率较高。结果见表 1。
表 1　精密度和回收率实验结果.n=3, x±s
Tab.1 　 PrecisionandrecoveryofCSBTA determinedby
HPLC.n=3, x±s
Compounds Added/mg· L-1
Determined
/mg· L-1
Recovery
/%
YHL-Ⅰ 1.8 1.781±0.001 98.95±2.04
9.0 8.942±0.002 99.36±0.91
36 36.00±0.006 100.01±0.02
YHL-Ⅱ 3.0 2.909±0.003 97.98±2.57
15 14.844±0.008 98.96±0.94
60 59.412±0.005 99.02±0.72
YHL-Ⅲ 1.4 1.381±0.002 98.65±2.36
7.0 7.001±0.009 100.02±0.01
28 27.865±0.007 99.52±0.22
YHL-Ⅳ 4.7 4.6±0.004 97.89±3.02
23.5 23.502±0.006 100.01±0.01
94 92.984±0.006 98.92±0.78
YHL-Ⅴ 9.7 9.588±0.007 98.85±2.21
48.5 48.456±0.009 99.91±0.11
194 193.961±0.003 99.98±0.02
3.3.3　药物含量的测定　经计算后得岩黄连总碱
在自微乳液中的载药量为 2.29 g· L-1 , 包封率为
98.75%。从结果中可以看出 , 微乳液制备的岩黄
连总碱自微乳液可能为内嵌型 , 表现出高包封率特
点 , 有利于保持岩黄连总碱自微乳液的稳定性。
3.4　自微乳体系的体外稳定性
结果见表 2, 3。从表 2, 3中可看出 , 在 37
和 25 ℃条件下 , 在 45 d内 , 2种体系透明 , 没有
发现明显的药物沉淀 , 其粒径 、 分散指数以及电位
都没有明显的变化 , 药物含量没有显著性变化 , 提
示载药自微乳体系在两种温度环境下都很稳定 , 从
而有利于体系的保存和乳化 。
表 2　在 37 ℃下自微乳体系的稳定性 (0.1 mol· L-1盐
酸).n=3
Tab.2　InvitrostabilityofSMEDDSat37 ℃ (0.1 mol· L-1
HCl).n=3
Parameters 0h 6h 24 h 7d 15 d 30 d 45 d
Diameter/nm 25.8 17.2 18.5 18.9 22.5 18.6 20.2
PDI 0.33 0.1 0.23 0.21 0.22 0.26 0.27
Zeta/mV 4.3 4.6 4.5 5.3 3.9 4.4 4.6
Appearance N N N N N N N
DC/% 98.75 98.25 97.97 97.68 97.64 96.20 96.67
注:N表示 SMEDDS体系澄清无药物沉淀
Note:NrepresentsthesystemofSMEDDSisclearandnotdrugprecipitation
3.5　药物的体外释放
不同分散介质药物从 SMEDDS释放情况见图
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　　表 3　在 25 ℃下自微乳体系的稳定性 (0.1 mol· L-1盐
酸).n=3
Tab.3　InvitrostabilityofSMEDDSat25 ℃ (0.1 mol· L-1
HCl).n=3
Parameters 0 h 6 h 24h 7d 15d 30d 45d
Diameter/nm 21.3 20.1 21.2 19.2 19.7 18.6 19.0
PDI 0.24 0.26 0.27 0.24 0.27 0.24 0.26
Zeta/mV 6.0 5.2 4.7 4.9 3.8 4.2 4.5
Appearance N N N N N N N
DC/% 98.72 98.45 97.25 98.73100.1 97.36 96.94
注:N表示SMEDDS体系澄清无药物沉淀
Note:NrepresentsthesystemofSMEDDSisclearandnotdrugprecipitation
5。从图 5中可看出 , 药物在最初 10 min中释放较
快 , 超过 22%, 同时也有缓释过程 。药物从释放
介质中释放较快 , 可能是由于 SMEDDS体系的粒
径较小造成的 (小于 30 nm)。 Atama等[ 2]制备了
载脂溶性药物 piroxicam的 SMEDDS, 其粒径为 110
nm, 同样讨论了药物在 3种释放介质中的释放 ,
药物释放轮廓与本实验相似 , piroxicam在 3 h内 ,
累积释放量小于 10%, 可能由于其粒径比本载药
体系的粒径大所致。
图 5　不同分散介质的 CSBA药物从 SMEDDS中释放的曲线
图 .n=4, x±s
1-SGF;2-SIF;3-water;4-SGF-SIF
Fig.5　ReleaseprofileoftheCSBAfromtheSMEDDSinthe
differentdispersionmedium.n=4, x±s
1-SGF;2-SIF;3-water;4-SGF-SIF
另外 , 为了模拟药物在胃肠道内运行环境 , 在
同样条件下 , 药物先在 SGF中释放 2 h, 然后在
SIF中释放 22h。从图 5中可看出 , 在人工胃液的
释放介质中 , 2 h内药物释放较慢 , 但是释放介质
换为人工肠液时 , 其累积释放量迅速增加 , 在 4 h
达到 61.73%, 在相同时间点 , 比药物单独在人工
胃液和人工肠液中的释放量大 (分别为 48.71%和
52.13%)。其原因可能系释放介质的 pH变化 、 离
子强度变化以及电位变化 , 导致了释放体系环境的
剧烈变化 , 加之药物为生物碱类成分 , 其释放易受
环境影响 , 从而导致了自微乳体系的释放度变化 ,
其机制有待进一步深入探讨 。
4　小结与展望
本实验成功制备了岩黄连生物碱自微乳 , 其有
效部位含量达 2.29 g· L-1 , 并且表征了自微乳给
药体系的体外特征 , 可以更好的发挥岩黄连生物碱
的药理活性作用 , 降低或避免药物的不良反应。
在药学领域众多纳米技术研究中 , 除中药单体
有所涉及外 , 中药复方纳米制剂的研究较少 , 本实
验研究目前还未见报道 。自微乳给药输送系统是一
种新型的给药体系 , 虽然到目前为止存在一些问
题 , 如微乳的形成和吸收机制 、 药物在胃肠内的动
力学变化以及吸附动力学 、 药物在处方中的理化稳
定性 、表面活性剂用量较大等 , 还没有完全解决或
解释 , 都有待进一步系统 、 深入地研究 , 但其优良
的稳定性 、纳米级别的粒径分布 、 自微乳化等优
点 , 使其显示出广阔的应用前景 。
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