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复凝聚法制备丁香油微囊的工艺研究



全 文 :现代生物医学进展 www.shengwuyixue.com Progress inModern Biomedicine Vol.13 NO.4 FEB.2013
前言
微型胶囊(简称微囊)在药剂学上是一种新的剂型。这种剂
型由于具有延缓药物释放[1]、延长药物疗效[2]、增加药物的稳定
性[3]、掩盖某些药物的苦味[4]、改善某些药物的消化道反应、减少
复方药物的配伍禁忌[5]、改变给药途径等优点[6],是近几年发展
较好的一种新剂型[7]。
丁香油提取自桃金娘科植物丁香的干燥花蕾[8],主要含丁
香酚,丁香酚具有抗菌消炎[9]、抗氧化和良好的解热作用[10]。丁
香酚不稳定,容易分解[11],因此有必要进行丁香油微囊化的研
究,以增加其稳定性。到目前为止,关于丁香油微囊的报道还不
多见。本实验采用复凝聚法,以明胶、阿拉伯胶为囊材[12],进行
丁香油的微囊化研究。
1仪器与试药
丁香油,广州合诚企业,明胶(生化制剂,天津市化学制剂
三厂,批号920519),阿拉伯胶(进口分装,国药集团化学试剂
有限公司,批号F20111212),甲醛溶液(优级纯,北京市旭东化
工厂,批号100928),无水乙醇(分析纯,北京现代东方精细化
学品有限公司,批号20111026),氢氧化钠(分析纯,北京现代
东方精细化学品有限公司,批号20111026),盐酸(分析纯,北
京化工厂,批号101008),数显电动搅拌器(江苏省金坛市金城
国胜实验仪器有限公司,JJ-1),生物显微镜(Olympus,QC-05),
电热三用水浴箱(北京市医疗设备厂,BS2-I),精密PH计(上
海精密科学仪器有限公司,PHS-3B)电子天平(千分之一)(上
海天平厂,MD200-3),电子天平(万分之一)(上海精密科学仪
器有限公司,FA2004A)。
2方法与结果
2.1囊芯囊材比的确定
2.1.1方法 取1mL丁香油,分别与0.5g,1g,1.5g,2.0g,阿
拉伯胶混合加水研成初乳,加水至33 mL,于400倍显微镜下
观察初乳的粒径与均匀度及空囊数量[13]。确定最佳心材囊材之比。
2.1.2结果 阿拉伯胶用量为0.5 g时,丁香油不能全部被包
合;阿拉伯胶用量为2 g与1.5 g时,显微图片可以看到,粒径
不均匀,有絮状物存在;阿拉伯胶用量为1g时,所得的初乳显
微图象可以观察到粒径较为均匀,无絮状沉淀。故选定最佳条
件为阿拉伯胶:丁香油为1g:1mL。比较结果见图1。
2.2微囊制备条件的考察(固化前)
2.2.1方法 取明胶1g,加10mL水溶胀过夜,于70℃水浴中
复凝聚法制备丁香油微囊的工艺研究
张 蕊 1 李红燕 1 刘 薇 1 徐延昭 2
(1北京积水潭医院 北京100035;2中国食品药品检定研究院 北京100050)
摘要 目的:对丁香油进行微囊化,并对其成囊、固化条件进行考察。方法:以丁香油为囊心物,以阿拉伯胶和明胶为囊材,采用复
凝聚法制备丁香油微囊,考察温度、pH、阿拉伯胶与明胶比例对成囊的影响;考察固化剂用量、搅拌速度和搅拌时间对固化的影
响,以微囊的外观形状,粒径和均匀度为考察指标。结果:在温度35℃、pH3.5以下时壁材凝聚过度;在45℃、pH4.5以上时,壁材不
能凝聚。结论:在40℃、阿拉伯胶与明胶1:1、pH4.3时,成囊情况最佳;在固化剂用量2mL/g,转速900n/min、固化时间90min时固
化程度较理想。
关键词:丁香油;复凝聚法;固化
中图分类号:R943.1文献标识码:A 文章编号:1673-6273(201)04-631-05
PreparationofCloveOilMicrocapsulesProcessofCompositeCoacervation
ZHANGRui1,LIHong-yan1,LIUWei1,XUYan-zhao2
(1BeijingJiShuiTanHospital,Beijing,100035;2ChinaVerificationResearchinstituteofFoodandDrug,Beijing,100050)
ABSTRACTObjective:Microencapsulationofcloveoil,andtoinspecttheconditionsofformationandcuring.Methods:Cloveoil
asa microencapsulated core, gumarabic and gelatin asthe capsule material, usinga complex coacervation method to product the clove
oilmicrocapsules.Investigatedtemperature,pHvalue,gumarabicandgelatinratioofgenerated microcapsules. Investigated the amount
ofcoagulator, stirring speed and stirring time on curing. To microcapsules appearance of the shape, size and uniformity as the indexes.
Result:At temperatures below 35℃, pH values lower than 3.5, the wall material condensed excessive; at the conditions of the
temperature was higher than 45℃ and the pH value was greater than 4.5, the wall material cannot be condensed.Conclusion:At the
40℃,theratioofgumarabicandgelatinis1:1,pHvaluewas4.3,themicrocapsuleshadthebestgeneratedcondition;atthecuringagent
was2mL/g,thestirringspeedwas900n/min, curingtimewas90min,thedegreeofcuringofthemicrocapsuleswerebetter.
Keywords:CloveOil;CompositeCoacervation;Curing
ChineseLibraryClassification(CLC):R943.1Documentcode:A
ArticleID:1673-6273(2013)04-631-05
作者简介:张蕊(1983-),男,本科,药师,主要研究方向:中药制剂
(收稿日期:2012-06-25接受日期:2012-07-20)
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DOI:10.13241/j.cnki.pmb.2013.04.004
现代生物医学进展 www.shengwuyixue.com Progress inModern Biomedicine Vol.13 NO.4 FEB.2013
加入23mL水制成明胶溶液,用新制的2%氢氧化钠溶液调节
pH值为8.0,置35~45℃的水浴中备用。将阿拉伯树胶粉于干
燥箱中80℃干燥1h(除去氧化酶),取1g,于乳钵中,加丁香
油1mL,与少量水研成初乳,制成水包油型乳剂,于显微镜下
观察粒径不得大于10μm,将乳剂转入烧杯中,加水至33mL。
使胶液温度维持在35~45℃,不断搅拌。按比例加入明胶溶液,
缓慢搅拌混匀,用新配的稀盐酸调pH值至3.7~4.3,此时产生
凝聚作用(显微镜观察,乳粒外有圆形的膜层),搅拌,加入另一
份明胶溶液,混匀,用稀盐酸调pH值至3.7~4.3,缓慢搅拌10
min,加入两倍量的冷水,搅拌降温至30~35℃,迅速加冰使温
度降至10℃以下,保温搅拌10min。
2.2.2微囊制备条件的确定(固化前)[14]根据预试验的结果,选
择成囊温度、阿拉伯胶-明胶比例、成囊时pH值定为考察因
素,按L9(34)正交表进行实验,见表1。
2.2.3实验结果及分析 根据冷水稀释后的显微图片结果给微
囊的凝聚情况打分,评分标准见表2,所得正交结果见表3。
(1)温度对成囊的影响 采用阿拉伯胶明胶复凝聚法制备
微囊时,当温度低于35℃时,析出明胶呈块状,黏附于容器壁
上,搅拌不能恢复成混悬液;当温度大于 45℃时,壁材凝聚现
象不明显,不利于囊壁的形成见图,当温度在40~45℃之间
时,壁材凝聚较理想,囊膜平整规则,囊与囊之间不易粘连。
(2)pH值对成囊的影响 凝聚时调节pH低于3.5时,明胶
完全析出,溶液分层,且沉淀黏附于容器底部,搅拌不能复原,
不利于成囊;pH高于4.5时,壁材基本不发生凝聚,不利于囊
膜的形成。当pH在3.7~4.3时,壁材凝聚胶理想,形成微囊呈
圆形,较规则。
表1两组总疗效比较
Table1 Comparisonoftotaltherapeuticeffectsbetweenthetwogroups
FactorsLevels A(Temperature)℃
B(Proportion)
Gumarabic:Gelatin
C(pH) D(Error)
1
2
3
37
40
43
1:0.8
1:1.0
1:1.2
3.7
4.0
4.3
表2冷水稀释后微囊凝聚状况评价标准
Table2 Evaluationstandardofmicrocapsulescohesionsituationincold
water
1
2
3
Seriouslyadhesions,irregularandnosinglegrain
Singlegrainexists,afewtoadhesion,Ball-shaped
Notadhesion,Uniformcircular
No. EvaluationStandard
表3实验结果
Table3 ExperimentResults
No.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
k1
k2
k3
R
Re
1(35℃)
1(35℃)
1(35℃)
2(40℃)
2(40℃)
2(40℃l)
3(45℃)
3(45℃)
3(45℃)
1
3
1
2
2
1(1:0.8)
2(1: )
3(1: .2)
1(1:0.8)
2(1: )
3(1: .2)
1(1:0.8)
2(1: )
3(1: .2)
1
3
1
2
2
3.7
4
4.3
4
4.3
3.7
4.3
3.7
4
2
2
1
1
1
1
2
3
3
1
2
2
3
1
1
2
2
1
1
0
1
0
1
1
1
0
1
0
A
Temperature
B
Proportion(GumArabic:Gelatin)
C
pH
D
Error
CohesionSituation
(ColdWater)
(3)壁材的比例对成囊的影响 采用阿拉伯胶明胶复凝聚
法制备微囊时,当pH值在4.5之下时明胶在溶液中带净正电,
阿拉伯胶在这种情况下带负电,当正负电荷全部中和时,所得
微囊固体质量最佳,中和不完全时,所得微囊中会有胶块混入,
实验证明,当阿拉伯胶与明胶比为1:1时,所得微囊质量最佳。
成囊温度、阿拉伯胶与明胶的比例对成囊有显著影响;pH
值在所选范围内对成囊无显著影响。根据分析结果,成囊条件
确定为A2B2C0,按A2B2C3重复实验2次,得到相同结果。
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2.3固化条件的考察[15]
2.3.1方法 固化剂选择37%的甲醛。以40℃,pH4.3,明胶与
阿拉伯胶比例1:1的条件按2.2.1方法制备微囊,在温度降至
10℃以下时,加入一定量的固化剂,并以一定转速搅拌一定时
间,放置至室温,适当离心,倾去上清液,将剩余固体抽至半干,
加入适量无水乙醇,抽干,用无水乙醇洗涤5次,除去甲醛,将
剩余固体抽干,装入干燥至恒重的培养皿中,放入干燥器中干
燥48小时后,称量所得固体的质量。分别于固化后、干燥后制
作装片,观察显微图像。
2.3.2固化条件的确定 根据预试验结果,选择固化剂用量、搅
拌速度和搅拌时间定为考察因素,按L9(34)正交表进行实验,
见表4。
2.3.3结果及分析 根据显微下观察固化后所得微囊的粘连情
况及均匀度进行比较,评定标准见表5。
表4微囊固化正交试验的因素与水平
Table4 Orthogonalfactorsandlevelofmicrocapsulescuringtest
Factors
Levels
A(AmountofCuringAgent)
(mL)
B(Speed)
(Rev/min)
C(Time)
min
D(Error)
1
2
3
1
2
3
600
900
1200
30
60
90
根据实验结果分析
(1)固化剂用量、固化时间对微囊显微粘连情况有显著影
响,搅拌速度对微囊显微粘连情况无显著影响。最佳条件为
A2B0C3。
(2)固化剂用量对显微均匀度有显著影响,转速和固化时
间对显微均匀度影响不大,最佳显微均匀度条件为A2B0C0。
(3)固化剂用量和转速对微囊外观质量有显著影响,固化
时间对微囊外观质量影响不明显。最佳外观质量条件为A2B2C0。
表5微囊固化的质量评定标准
Table5 Qualityevaluatingstandardofmicrocapsulescuring

分数
显微粘连情况 显微均匀度 外观质量
1
2
3
4
5
粘连成团
大部分粘连,少量单个存在
单个囊与粘连囊共存
基本无粘连
不粘连
不均匀
小部分均匀,
部分均匀,有个别粒径差异较大
基本均匀
均匀
成淡黄色块状
呈淡黄色,少量粉状,多数块状
白色粉末与淡黄色胶块共存
白色粉末中有少量淡黄色胶粒
松散的白色粉末
表6微囊固化正交试验结果
Table6 Resultsoforthogonaltestofmicrocapsulescuring
No.
A
AmountofCuringAgent
B
Speed
C
Time
D
Error
Microscopic
AdhesiveDegree
M roscopic
Uniformity
A pearance
Quality
1
2
3
4
5
6
7
8
9
MicroscopicAdhesiveDegree
k1
k2
k3
R
R/Re
1(1mL)
1(1mL)
1(1mL)
2(2mL)
2(2mL)
2(2mL)
3(3mL)
3(3mL)
3(3mL)
5
12
7
7
3.5
1(600)
2(900)
3(1200)
1(600)
2(900)
3(1200)
1(600)
2(900)
3(1200)
7
9
8
2
1
30min
60min
90min
60min
90min
30min
90min
30min
60min
7
5
10
5
2.5
1
2
3
3
1
2
2
3
1
8
9
7
2
1
2
2
3
5
4
3
2
2
1
1
1
3
5
4
1
2
2
1
2
1
4
5
4
2
2
1
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综合以上3个标准,要得到质量最佳的微囊应选择A2B2C3
工艺。
对微囊粘连情况与所得微囊的外观质量的评分数据结果
进行相关性分析,相关系数为0.46,说明微囊粘连情况与所得
微囊的外观质量存在正相关性,即从微囊粘连情况可对所得微
囊外观进行初步判断。当显微镜下观察微囊为单粒时,所得的
微囊外观为白色粉末。 微囊粘连情况与外观质量相关性折线
图见(图2)。
3讨论
本研究主要考察了两种成囊材料比、囊芯物与囊材比、成
囊温度、搅拌速度及固化剂选择用量对制备微囊的影响。
Table6
No.
A
AmountofCuringAgent
B
Speed
C
Time
D
Error
Microscopic
AdhesiveDegree
M roscopic
Uniformity
A pearance
Quality
MicroscopicUniformity
k1
k2
k3
R
R/Re
AppearanceQuality
k1
k2
k3
R
R/Re
3
12
5
9
4.5
4
13
5
9
9
5
8
7
3
1.5
7
9
6
3
3
7
6
7
1
0.5
7
7
8
1
1
8
6
6
2
7
8
7
1
图1不同心材囊材比例下初乳的显微图
Fig.1 Micrographofcolostrumindifferentproportionsofcorematerialandcapsulematerial
复凝聚法是通过 2种带有不同电荷的囊材在适宜的 pH
条件下相互交联凝聚成囊,在制备过程中除了pH和物料的浓
度外,某些离子的存在也会对微囊的形成产生影响,因此,对于
制备使用的容器应用去离子水清洗干净。
固化之前,在适宜的条件下,微囊发生的凝聚是可逆的[16],
且搅拌可以将凝聚的微囊打散。故应选择适宜的速度搅拌,既
不妨碍凝聚过程,又要防止微囊过渡凝聚。
固化后微囊既可用无水乙醇洗,又可用异丙醇洗[17],但经
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图2微囊粘连情况与外观质量相关性
Fig.2 Correlationofmicrocapsulesadhesivedegreeandappearancequality
多次试验表明,用无水乙醇效果更好,且无毒,费用低。用无水
乙醇洗时,要洗3~5遍,应根据搅拌程度而定,一般洗至滤出液
略带黄绿色为止。抽滤第一遍时,应尽量抽干,否则会因含水量
高,导致在用无水乙醇洗(第一遍)时发生结块。用无水乙醇洗第
一遍进行抽滤时,应充分搅拌,使沉在滤纸上的微囊再次溶于
乙醇中,防止发生结块。
本次实验系统的研究了阿拉伯胶明胶复凝聚法制备包油
胶囊的方法并从微囊形态学角度进行了质量评价。明胶、阿拉
伯胶均为无毒无刺激、口服可生物降解的要用辅料。本研究实
验制备丁香油微囊方法简单,包封率较高,重复性好,所制成的
微囊粒径较小,流动性较好,均匀稳定。
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(上接第 635页)
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