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J -ù .刹ùù一
苦甘草及苦甘草硷甲的毒性研究
药 理 教 研 室 李英街 姚 丹帆 宋裕南 王 传年 程 瑜
训练部
病理解 4lJ 教研室 仇玉 福 张建忠 陈聪连
苦甘草与其中的一种生物硷一苦甘草硷
甲 , 及苦 甘草硷甲的氢澳酸盐一氢澳酸苦廿
草硷 , 通过我们 实 验 研 究 , 发现有平喘作
用 , 且比氛茶硷强 。 用豚鼠肌肉注射的半数
有效量 比较 , 苦甘草硷 甲的平喘作用比氨茶
硷强 73 倍 , 氢澳酸苦甘草硷 的平喘作用 , 比
氨茶硷约强 10 倍 , 已于前文报导 乡。
为了使苦甘草 、 苦甘草硷甲及氢澳酸苦
甘草硷能安全过渡到临床应用 , 我们进行了
急性 、 亚急性毒性实验及安全实验 , 以供临
床参考 。
一 、 急性毒性实验
(一 ) 小 白鼠急性毒性实验
实验方法 : 用小白鼠 17 一 2 克 , 雌雄各
半 , 将苦 甘草分别经灌胃、 肌 肉注射及静脉
注射 , 各给药一次 , 观察 7 2小时内的毒性反应
及死亡数 。 用机率单位计算法 当 求出苦甘草
的最大耐受量 ( L D : )及半数致死量 ( L D 。 。 ) ,
并用半数致死量与氨茶硷比较 , 求出它们的
毒力比值 。 实验结果如下 (见表 1 、 表 2 ) 。
表 1 苦 甘 草 对 小 白 鼠 灌 胃 的 L D ,及 L D 。 。
动 物 数 I一D I
’`一 f r ’ 一 “ L议满草孙苛筒浙 : 一 。 . 。 。 ) 」’
2 5
.
8 9 / k g
1 1 1
.
4 m g / k g
1 2 8
.
9 nI g /k g
1 8 5
.
2 m g / k g
7 1
.
9 7士 2 4 . 5 7 9 /k g
2 4 1
.
5 士 2 6 . o s m g / k g
2 9 7
.
5 士 3 g . 6 3 m g /k g
3 3 7
.
7 士 连4 . O 7 m g / k g
六日nU八曰自é一aCnUAù
一.土1
苦 甘 草 煎 剂
若 一甘 草 硷 甲
氢澳酸苦甘草硷
氨 一茶 {仓
表 2 苦甘 草碱 甲对小 白 鼠肌肉及静脉注 好的 L D I及 L D : 。
. , .
~
. , , , 呜 . 自 . .侧 . . 侧, 尸 , 尸 , , . 侧 . . 污 ` , r , . .加 . . . , . ` . . , . ~ , r 甲 , r , , . . . . 明 . . . . . 尸, . . . . . , . . . . . . . . . . . . . . ~ .一~ .一一 , . , . . . . . 口r 曲一 护二 . 曰 r . . , . . . . . . . 州 . . , 口 .一一 , . .侧 侧亡 , . . . . . . . , . . . , . . . .给药方法 动物数 L ]J l ( t n g / l{ g ) j D 。 o的;二 g / k g , 平均可信限( P 二 0 。 9 5 )
苦 甘 草 硷 甲
氢澳酸苦甘草硷
氢澳酸苦甘草硷
氨 茶 硷
氨 为: {金
月几注
刀几牡眨
静注
肌 `上
静注
5 0
6 0
5 O
8 0
8 O
4 6
。
5 7
5 4
。
9 1
5 3
。
1 4
15 ]
`
0
6 5
。
5吕
9 2
。
4 1士 1 4 。 9 7
1 0 1
.
4 士 9 。 1 8
7 3
。
6 4士 5 。 7 0
2 1 5
。
2 士 9 。 79
1 4 6
。
2 士 1 5 。 4
DOI : 10. 16016 /j . 1000 -5404. 1979. 03. 001
毒性反应 :苦甘草煎剂 、 苦甘草硷甲及
氢澳酸苦甘草硷的毒性反应为震颤 、 惊厥 ,
最后死亡 。
灌胃的毒力比值 氨茶硷 L D 。 。苦甘草硷 甲L D 。 。
=
~旦旦2二 一 1
2 4 1
。
5
氨茶 硷 L D 。 。
氢澳酸苦甘草硷 L D 。 。
3 3 7
。
7
2 9 7
。
5
肌肉注射的毒力比值 氨茶硷 L D
6 。
苦甘草硷甲 L D 。 。
一措瑞、 “ 2 ’ 3
氨茶硷 L D 。 。
氢澳酸苦甘草硷 L D 。 。
2 15
。
2
10 1
。
4
静脉注射的毒力比值 - 氨茶硷 L D 。 。氢嗅酸苦甘草硷 L D 。 。
1 4 6
。
2
= 气二二 , 一 二 = 1 . 吕 6了 3 . 6 4
(二 ) 苦甘草硷甲对猴灌 胃的急性毒性
实验 :
在 以上实验 , 求得苦甘草硷甲对小 白鼠
灌胃的最大耐受量为 1 1 1 . 4m g / k g ,按体表面
积比例推算③ , 求出对猴灌 胃的最大耐受量
为 3 5 . 7m g / k g 。 现用苦甘草硷 甲 3 o m g / k g ,对
四只猴 (体重分别为 2 . 4、 2 . 5 、 2 . 7 及 6 公
斤 ) 灌胃一次 , 观察 7 2小时 。
实验 结果 : 四只猴的精神 、 活动 、 食欲
及大小便均无异常 , 无死亡 。
二 、 苦甘草的亚急性毒性实验
(一 ) 苦甘草煎剂的亚急性毒性实验 :
取大白鼠 5 1只 , 分成四组 , 一组 14 只用生
理盐水灌胃 , 其它三组 (动物 1 2 、 12 及 13 只 ) ,
分别用苦甘草煎剂 , 按每公斤体重 1 3 9 、 9 . 4 9
及 5 . 6 9 (根据小 白鼠的 二 D ; , 用体表面积
推算出大白鼠的 J一 D l ③ , 以上剂量相当于
大白鼠 工 D , 的 3 / 4 、 1 / 2及 1 / 3 ) , 每 日灌胃
一次 , 连续 30 天 , 每周观察体重变化 , 用药
后一月 , 从颈动脉取血 , 测肝 、 肾功能 , 并
取心 、 肝 、 肺 、 气管 、 肾 、 肾上腺 、 胃、 十
二指肠 、 小肠 、 大肠作病理切片检查 。 结果
见表 3 、 表 4 及表 5 。
表 3
…齐”
苦 甘 草 煎 剂 时 大 白 鼠 肝 功 能 的 影 响
剂 量 动物数 谷丙转氨酶平均值 ( u ) 察 絮
生 理 盐 水
苦甘草煎剂
苦甘草煎剂
苦甘草煎剂
1 2
1 2
l 2
1 3
1 9
。
8 0
2 1
。
3 5
.
2 3
。
4 0
.
2 8
。
8 0
.
注 : . t测验 , 与生理盐水组比较 , P > 0 . 05 , ` . 有二只动物血量不足 , 未检查 。
药 物 剂 量 动物数 尿素氮平均值 ( m g % ) t 测 验
(与生理盐水组比较 )
生 理 盐 水 Z o m l / k g 1 3 . 命 1 9 。 3 8 P > 0 。 0 5 .
苦甘草煎剂 1 3 9 / k g 1 1二 1 6 。 1 0 P > 0 。 0 5 .
苦甘草煎剂 。 . 4 9 / k g 1 2 2 1 。 9 9 P > 0 。 0 5 .
苦甘草煎剂 5 . 6 9 / k g 1 3 2 1。 7 7
注 : . t 测验 , 与生理盐水组比较 , 差别不显著
” 有一只动物的血量不足 , 未俭查
表5 苦甘 草煎剂灌胃一 月对大 白鼠体重 的影响
药 物 动物数 给药前体 给药后休重平均值 ( g ) 一月后体重重平均值 周 …一 周 …二 周 …四 周 增加的平均( g ) 值 ( g j
Z o m l / kg 1 4 9 8
。
2 1 0 5
。
712 3
。
9
1
` 3 ` · 2 1 6 3 。 6 6 5 。 3 6
1 3 9 / kg 1 2 93
。
81 0 7
。
1 1 2 3
。
9代::: 1 5 7。 9 6 4 。 1 7.9. 4 9 / kg 1 2 86 。 3 9 8。 3 1 2 5 。 0 【 1 4 6 . 9 1 6 7。 l 80 。 83 .
5
.
6 9 / kg 1 3 8 8
。
1 0 81
。
5 ] 2 3
。
l1 6 5
。
4 6 7
。
5 4
’
周
1 0 5
。
7
1 0 7
。
1
9 8
。
3
1 0 1
。
5
八O一八一一4
注 ` t 测验 , 与生理盐水组相比 , P > 。 . 05 , 差别不显著
实验结果 : 苦甘草煎剂对大 白鼠的一般 的病变 。
活动 , 成长及肝 、 肾功能无明显影响 。 (二 ) 氢澳酸苦甘草硷的亚急性毒性实
病理切片检查 : 除肾 上 腺 髓 质和肝脏 验 :
外 , 其余脏器均未见异常 。 取大 白鼠 74 只 , 分成三组 , 第一组每日
1
. 肾上腺髓质 : 髓质嗜铬细胞未见坏 用氢澳酸苦甘草硷灌 胃 , 每 日一次 , 剂量为
死 , 胞核也基本正常 , 但见胞浆疏松与胞浆 25 m g / k g (用体表面积推算 , 相当于人每 日
内空泡形成 , 这两种变化可见于生理盐水对 口服 2 0 m g) , 第二组同样用氢澳酸苦甘草
照组和苦甘草煎剂三个组 , 但其程度以大剂 硷每 日灌 胃 , 剂量为 10 m g / k g (相当于人每
量组 ( 1 3 9 / k g) 最为显著 。 日口服 80 m g) ; 第三组为对照组 , 同样每 日
2
. 肝脏 : 苦 甘草煎剂大剂 量 组 l( g3 用生理 盐水灌胃 。 观察一般 活 动 及 体重变
/ k g) 的肝脏细胞出现明显病变 , 大多数表现 化 , 均于灌胃后第 30 天活杀 , 取出肝及肾上
为浊肿 , 胞浆疏松和脂肪变性 。 在检查 9只 腺作病理切片检查 , 实验结果如下 :
动物中有 3 只出现轻度小灶性坏死 , 其余二 1 . 对体重的影响 ( 见表 6 )
组 ( 9 . 4 9 / kg) 及 ( 5 . 6 9 / k g ) 未发现有意义
表 6 氮澳酸苦甘草硷灌胃一 月对体重的影响
剂量 / k g 动物数 给药前体 给药一月 体重增加 两组平均值 ’重平均值 后体重平 的平均值 相差士其标准
( g ) 均值 ( g ) ( g ) 误 ( g )
1 1 7 2
.
9 1 6 5
。
2 6
。
3士 7 。 0 0
2 5 m g 2 9 1 0 7
。
7 1 6 1
。
0 5 9
。
3 0
。
4士 3。 1 7
I Om g 2 1 1 0 1
。
7 1 5 0
。
9 5 8
。
9
5 m l 2 4 1 9 2
·
o
注: . 用药组与生理盐水对照组比较
实验结果 : 用氢澳酸苦甘草硷一月后 ,
大白鼠体重增加 , 与生理盐水组比较 , 无显
著差别 , 故氢澳酸苦甘草硷对大 白鼠成长无
影响 , 对一般活动也无影响 。
2
. 病理切片检查 :
( 1 )
’肾上腺 : 在氢澳酸苦甘草硷的大剂
量组 (2 s m g / k幼 , 肾上腺髓质细胞的胞浆
均显疏松 , 呈颗粒状 , 但并非严重疏松 , 未
见空泡形成 。 皮质的球状带细胞浆显疏松 ,
未见空泡 。 其余的小剂量组及对照组未见特
殊 。
( 2) 肝脏 : 在氢澳酸苦甘草硷的大剂量
组 ( 25 m g / k g) , 肝小叶结构正常 , 肝细胞胞
浆浊肿呈颗粒状 , 胞浆内似有轻度嗜硷性颗
粒存在 , 但并不多 , 胞核未见特殊 。 肝小叶
内偶见小灶性坏死及炎细胞浸润 。 部分汇管
区见少数园形细胞浸 润 。 其余的小剂 一昆及对
照组未见特殊 。
三 、 安全试验
( 一 ) 刺激性实验 f
方法 : 用家免 8只分为二组 , 每组 4只 ,
一组在左眼结膜囊内滴入 2 . 5% 苦甘 `草硷 甲
(调整 p H为 7 ) o . Zm l , 在右眼结膜囊内滴
入生理盐水 0 . 2 m l ; 另一组在左眼结膜囊内
滴入 2 . 5%氢澳酸苦甘草硷 ( p H为 6 ) 。 . 2 m l,
在右眼结膜囊内滴入生理盐水 0 . 2 m l。 滴眼
后每隔 30 分钟 , 观察结膜有无充 血等刺激反
应 , 共 3 小时 。
实验结果 : 2 . 5 %苦甘草硷 甲及 2 。 5%氢
澳酸苦甘草硷与生 理 盐 水 比较 , 无 明显差
别 。 也就是说 , 2 。 5%苦甘草硷甲及 2 . 5% 氢
嗅酸苦甘草硷无明显刺激性 。
(二 ) 溶血实验 `于
方法 : 从兔心穿刺取血 , 置 生 理盐水
中 , 混匀 , 离心 , 吸去上层清浓 , 用生理盐
水冲洗二次 , 再按红细胞的体积计算 , 以生
理盐水配成 2 % 的红细胞混悬液 。 取试管 10
支分为 两组 , 每组 5支 , 一组顺次加入 2 . 5%
苦甘草硷甲 0 . 1 、 0 . 2 、 o 。 3 、 0 . 4 、 o . s m l ,
又顺次加入生理盐水 2 . 4 、 2 . 3 、 2 . 2 、 2 . 1及
2 lm
, 再在每管加入 2% 红细胞混悬浓 2 . 5m l 。
另一组 5 支 , 同法用 2 。 5 % 氢浪酸苦甘草硷
试验 。 将 10 支试管混匀 , 置 37 Oc 保温 , 并在
半小时 、 一小时 、 二小时及三小时各观察一
次 。
实验结果 : 2 . 5 %苦甘草 硷「日及 2。 5% 氢
浪酸苦廿草检各竹 告无洛拍! 作用 。
小 结
1
. 另文报导 : 用豚鼠肌肉注射的平喘
半数有效量比较 , 苦甘草硷甲的平喘作用比
氨茶硷大 73 倍 ; 其制剂氢澳酸苦甘草硷的平
喘作用比氨茶硷约大 10 倍 。 现用小 白鼠肌肉
注射的半数致死量比较 , 苦甘草硷甲及氢澳
酸苦甘草硷的毒性比氨茶硷仅大一倍左右 ,
故苦 一甘草硷甲及氢澳酸苦甘草硷肌肉注射的
安全范国比氛茶硷大 。
用小白鼠灌胃的半数致死量比较 , 苦 一廿
草硷甲的毒性比氨茶硷稍大 , 而氢澳酸苦甘
草硷 与氨茶硷的毒性几乎相等 。 苦甘草硷甲
对猴一次灌 胃每公斤体重 30 毫克 , 未见不良
反 应 。 用小白鼠静脉注射 的半数致死量比较 ,
氢澳酸苦甘草硷的毒性比氨茶硷约大一倍 。
2
。 通过对大白鼠灌 胃的亚急性毒性实
验 , 苦甘草煎剂对动物 的一 般活动 , 成 长及
TJ]
、 ’肾功能 , 均未发现明显影响 。 病理切片
检查 , 使 用大剂量的苦甘草煎剂 (每公斤体
重 13 克 ) ,对大白鼠的肝细胞有明显影响 , 表
现为浊肿 、 胞浆疏松 、 脂肪性变甚至坏死 ;
但用苦甘草煎剂每公斤体重 9 . 4 克以下的剂
量 , 对大白鼠肝脏无明显影响 。 此外 , 氢澳
酸苦甘草硷对大 白鼠的一 般活动及成长亦无
影响 , 大剂量的氢澳酸苦甘草硷 ( 25 m g / k g )
对肝脏亦有影响 , 小剂量组 ( 1 0m : / k幼及对
照组对肝脏未见特殊 。 故临床使 用氢澳酸苦
甘草硷时 , 应定期进行肝功能检杳 , 对肝脏
病患者慎用 。
3
. 安全实验 : 2 . 5% 苦 甘 草 硷 甲及
2
.
5% 氢澳酸若甘草硷 无 明显局部刺激性 ,
对红细月包无溶血作用 。
(苦甘草硷甲及氢澳酸苦甘草硷由上海
南 昌制药厂供给 , 大 白鼠的肝 、 肾功能 由本
校一院检验室协助检查 , 特此致谢 )
参考文献
( 一) 第三军医大学学报 1 9 7 9 , 2 , 6 7 。
(2 ) 顾 汉顾 生物检定讲义 1 9 5 8 , 7 2一 73
( 3 ) L a u r e n
“ e a n d B a c h a r a e h
,
E v a l: ; a t三o n
o f D r u g A e t i v i t i e s : P h a r m a e o m e t r i e s
.
1 9 6 4
,
A e a d e m i e P r e s s z
,
1 6 1一 1 6 2 。
。 ) 徐叔云等 临片:药理 2 0 }」!: 1 9 7 5 , 4 1 0一
4 1 1
。