全 文 ：·综　述·
瑞香狼毒化学成分与生物活性研究的回顾与展望
魏春雁(东北师范大学草地研究所 ,植被生态科学教育部重点实验室 ,吉林 长春 130024)
摘要:目的　对瑞香狼毒这种具有抗癌 、抗艾滋病潜力的天然药物资源的化学成分和生物活性进行全面介绍。 方法　查阅国
内外公开发表的有关研究论文 ,按化学成分 、生物活性分类汇总 。结果与结论　国外最新研究成果表明 ,瑞香狼毒中的多种
成分具有抗肿瘤 、抗艾滋病的作用 , 有待开发成抗肿瘤 、抗艾滋病的新药。
关键词:瑞香狼毒;化学成分;生物活性;抗肿瘤;抗艾滋病
中图分类号:R284 文献标识码:A 文章编号:1001-2494(2001)09-0577-04
　　瑞香狼毒(Stellera chamaejasme Linn.)为瑞香科狼毒属
植物 ,为少用中药“狼毒”三种原植物之一 , 其根入药。中药
狼毒始载于《神农本草经》 ,谓其具有散结 、逐水 、止痛 、杀虫
的功能;《中药大辞典》记载有逐水祛痰 、破积杀虫的功效。
主治水肿腹胀 ,痰 、食 、虫积 , 心腹疼痛 , 慢性气管炎 , 咳嗽气
喘 ,淋巴结 、皮肤 、骨 、附睾等结核 , 疥癣 , 痔瘘。 现代医学和
中医学研究均发现其具有抗肿瘤活性 , 最新研究还发现其具
有抗病毒作用 ,特别是抗 HIV 病毒作用 ,提示其具有潜在的
重要药用价值。
本文将国内外对瑞香狼毒的化学和药理学 、药效学研究
作一次较全面回顾 ,旨在使这种因毒性大而少用的传统中药
的独特药用价值被更多地了解 ,并得到很好地开发。
1　化学成分
1.1　香豆素类化合物
香豆素类化合物是瑞香科植物的特征性成分 , 目前已从
瑞香狼毒中分离鉴定出约 11 种 , 这 11 种香豆素类化合物多
数具有较强的生物活性。
牛防风素(sphondin)(1)、异佛手柑内酯(isoberg apteo)
(2)、茴 芹香 豆素(pimpinellin)(3)和 异茴 芹 香豆 素
(isopimpinellin)(4)是前苏联学者 T ikhomirova[ 1]于 1974 年最
先自瑞香狼毒中发现的香豆素类化合物。
1985 年 ,前苏联学者 Modonova[ 2] 又自瑞香狼毒地上部
分首次分离鉴定出伞形花内酯(umbelliferone)(5)、瑞香内酯
(又译为瑞香素 、白瑞香素 , daphnetin)(6)和西瑞香素(daph-
noretin)(7), 同时分得东莨菪素(scopoletin)(8)。
蒙古学者 Narantuyaa[ 3]于 1994 年自瑞香狼毒地上部分
发现一新的双香豆素苷类化合物西瑞香素-7-O-葡萄糖苷
(chamaejasmoside)(9),并首次自该种植物中分离鉴定出瑞香
苷(又称白瑞香苷 , daphnin)(10)、daphnorin ,同时也得到了瑞
香素 、西瑞香素。
1996年 ,刘桂芳等[ 4 ～ 5]自中国产瑞香狼毒根中又分得
一新化合物异西瑞香素(isodaphnoretin)(11), 同时还得到了
西瑞香素 、伞形花内酯及瑞香素(结构式见图 1)。
图 1　瑞香狼毒中的香豆素类化合物
1.2　黄酮类化合物
瑞香狼毒中的黄酮类成分主要为双二氢黄酮类化合物 ,
我国化学家黄文魁先生于 1977 年分离得到了第一个瑞香狼
毒中的双二氢黄酮类化合物 , 命名为狼毒素(chamaejasmine)
(12)。 1984年 , 杨伟文等[ 6]又分离得到了 7-甲氧基狼毒素。
1984～ 1986 年间 , 日本学者 Masatake Niwa 研究组分离
得到 8种双二氢黄酮同系物及其异构体:狼毒素 A , B , C
(chamaejasmin A , B 和 C)(13 , 14 , 15)[ 7] , 新狼毒素 A , B
(neochamaejasmin A , B)(16 , 17)[ 8] , 异狼毒素(isochamaejas-
min)(18)[ 9] ,狼毒素外消旋体 chamaejasmine(dl-)、内消旋体
异狼毒素 isochamaejasmin(meso-)[ 10] ;还分离得到一个狼毒
素类化合物的衍生物狼毒色原酮(chamaechromone)(19)[ 11] 。
1995 年 , I kegawa[ 12]又自瑞香狼毒中分离得到较强的抗
HIV病毒的优狼毒素 A(20), B , C(euchanmaejasmin A , B , C)。
1995 年 ,刘桂芳[ 4]自瑞香狼毒根中鉴定出一新的二氢
黄酮类化合物———3′, 14-二甲基-4′, 11-二甲氧基-5 , 7-二羟
基苯骈二氢黄酮(21)。
1999 年 , Jin[ 13]自中国大庆产的瑞香狼毒根中分离出一
个二氢黄酮苷类化合物二氢山奈酚-7-O-β-D-葡萄糖苷(-)-
epiafzelechin-7-O-β-D-g lucopy ranoside(22), 同时得到了狼毒
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色原酮及一个新的狼毒色原酮衍生物 mohsenone(23)。
早在 1976 年 ,苏联学者 Rezanova[ 14]自瑞香狼毒根中分
离出 4种黄酮甙元 , 其中之一被鉴定为二氢山柰酚(24)(结
构式见图 2)。
图 2　瑞香狼毒中的黄酮类化合物
1.3　二萜类化合物
1982 年 ,Masatake Niwa[ 15]自瑞香狼毒根中分得 4 种具
有毒鱼活性的二萜原酸酯类化合物 huratoxin(25), subtox in
A(26), simplexin(27)和 pimelea facto r P2(28)。 1991 ～ 1992
年 ,冯威健再次分离得到这 4 种化合物 , 同时在该植物的根
中还首次发现强抗癌活性成分尼地吗啉(gnidimacrin)(29)及
一个新化合物 stelleramacrin[ 16 ～ 17] 。 1993 年 , Ikekawa Tet-
suro由瑞香狼毒根中进一步分离得到了 2 种具有抑癌活性
的二萜类化合物 stelleramacrin A(30)和 stelleramacrin B[ 18]
(31);1996 年又分离到一个显示抗白血病作用较强的新化合
物 compound C[ 19](32)。 1997 年 , Budo Yuichi[ 20]等再一次自
瑞香狼毒根中分得一个具有抗 HIV-1 病毒作用较强且细胞
毒性很低的二萜类化合物(compound I 为本文作者暂定符
号)(33)(结构式见图 3)。
图 3　瑞香狼毒中的二萜类化合物
1.4　木脂体类成分
1985 年 ,日本学者 Tatematsu Hiroshi[ 21]自瑞香狼毒根中
分离鉴定出具有毒鱼活性的木脂体类化合物鹅掌楸树脂醇
B(lirioresinol B)(34)和松脂醇(pinoresino l)(35), 同时得到的
还有罗汉松树脂醇(matairesinol)(36)。 1994 年 , Ikegaw a
Tetsuo
[ 22]研究发现 , 瑞香狼毒中含有的木脂体类化合物桉素
(eudesmin)(37)具有抗病毒作用 ,特别是具有抗 HIV 病毒作
用(结构式见图 4)。
1.5　其它成分
1999 年 , Jin[ 23]等首次自瑞香狼毒根中分离得到了 6 个
苯丙烯酚糖苷类化合物 , coniferinoside(38), sy ringin(39),
syringinoside(40)和 sinapylalc-1 , 3-dig lucopy ranoside(41)4 种
为已知物 , 另外 2 种为新化合物[ 4-(-β-D-g lucopy ranosyloxy-
1-E-propeny l)-2 , 6-dimethoxyphenyl] -6-O-β-D-glucopyranosyl-
β-D-glucopy ranoside(42)和[ 4-(3-hydro xy-1-z-propenyl)-2 , 6-
dimethoxypheny l ] -6-β-D-glucopy ranosy l-β-D-g lucopy ranoside
(43)(结构式见图 5)。
图 4　木脂体类化合物
杨伟文等[ 24]又应用 GC/MS 联用技术确定了瑞香狼毒
根中的 12 种挥发性成分(占精油总量的 62.5%), 结果表明 ,
瑞香狼毒根挥发油主成分为麝子油醇(占精油总量的
22.1%), 另一高含量成分为 7 , 10-十八碳二烯酸甲酯
(17.9%), 此外尚含 1-苯基丙二酮-1 , 2、正辛烷 、肉桂醇 、2 , 6-
二甲基庚烷 、2 , 6-二甲基辛烷 、5-甲基癸烷 、正十二烷 、正十三
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烷 、2 , 5-二甲基十二烷 、1-苯基己酮-3。
在瑞香狼毒根中尚分离鉴定出 β-谷甾醇和胡萝卜苷;葡
萄糖 、果糖和蔗糖及多糖也被鉴定 , 定量分析结果 , 单糖含量
为 1.35%,多糖含量达 43.13%;此外 ,瑞香狼毒根 、茎 、叶中
均含有 Cu , Zn ,Mn , Co ,Mo等微量元素。
图 5　苯丙烯酚类化合物
需要指出的是 , 据《中药大辞典》记载 ,较早的研究表明 ,
瑞香狼毒根中含有甾醇 、酚性成分 、氨基酸 、三萜类化合物 、
及有毒的高分子有机酸类 , 并可能含有蒽苷。目前 , 甾醇类
成分 、酚性成分(双二氢黄酮类化合物)、有毒高分子有机酸
(二萜原酸酯类)的分离鉴定已有较多研究 , 而氨基酸 、三萜
类及蒽苷我们还未见有分离鉴定报道。
2　生物活性
2.1　根提取物的药理研究与临床应用
杨宝印等[ 25 ～ 26]对瑞香狼毒提取物的抗癌作用进行了系
列的药理和临床研究。动物实验表明 , 腹腔注射瑞香狼毒醇
提液或水提液 , 对 Lewis 肺癌的抑制率分别为70.2%和
59.9%;水提液对肝癌的抑制率为 36.8%, 对 U14 的抑制率
为 48.5%;挥发物对肝癌的抑制率为 42.5%,对 U14的抑制
率为 50.5%。对照实验表明 ,瑞香狼毒提取物的抑癌率与临
床常用抗癌药物农吉利(40.2%)、去甲基斑蝥素(38.3%)、
氟尿嘧啶(39.1%)、长春新碱(43.8%)等的抑癌率相当或略
高。临床应用瑞香狼毒醇提物 、水提物和挥发物治疗恶性肿
瘤患者 54 例 , 1 个月后 ,完全缓解 3 例 , 部分缓解 9 例 , 稳定
31 例 ,进展 11 例 ,其客观有效率 63%,而同期化疗对照组客
观有效率为 32%。
樊俊杰等[ 27 ～ 28] , 分别研究了瑞香狼毒水提物及其单一
成分狼毒素对小鼠移植肿瘤 S-180 和体外培养的小鼠白血
病 P388细胞生长的影响。结果表明 , 瑞香狼毒水提物对体外
培养的 S-180 细胞和 P 388细胞生长 、集落形成和 MTT 甲
化合物生成均有显著的抑制作用 , 并和剂量呈正相关 , 表明
瑞香狼毒水提物的抗肿瘤作用是直接作用于肿瘤细胞的。
实验表明 ,从瑞香狼毒中提得的狼毒素对体外培养的小鼠白
血病 P388细胞生长的抑制作用较瑞香狼毒水提物弱 , 提示狼
毒素不是瑞香狼毒水提物的主要抗肿瘤成分。
2.2　二萜类成分的生物活性
Feng 等[ 16 ～ 17]在发现瑞香狼毒根提取物腹腔注射对小
鼠移植白血病细胞 P388等显示很高的抑制活性后 , 进一步分
离提纯并进行体外实验 , 发现其中的 hurato xin , subtoxin A ,
pimelea fator P2 , stelleramacrin 和尼地吗啉均显示显著的抗
P388活性 , pimelea fator P2 和尼地吗啉还对 L 1210也显示了显
著的抑制作用 ,而尼地吗啉的作用特别强;尼地吗啉还对组
织培养的实体瘤 Lewis , B-16 ,结肠癌 26 有抑制作用 , 对组织
培养的人体白血病 、胃癌细胞的生长也有抑制作用。尼地吗
啉对组织培养的 L12 10的作用机制主要是抑制细胞分裂。
1995～ 1996年 , 冯威健等[ 29 ～ 30]重点研究了尼地吗啉的
抗癌活性。给小鼠腹腔注射 0.02 ～ 0.03 mg·kg -1尼地吗啉 ,
使小鼠白血病 P388和 L1210腹水型的生命延长 70%～ 80%;以
0.01～ 0.02 mg·kg -1腹腔注射 , 使小鼠实体瘤 Lewis 肺癌 、
黑色素瘤 B16和结肠癌 26 的生命延长 40%, 49%和 41%,
应用 MTT 法和克隆形成法 , 观察尼地吗啉对体外培养的人
白血病 K562 和胃癌 Kato-Ⅲ , MKN-28 , MKN-45 及小鼠
L1210的细胞生长和克隆形成的抑制作用 , 其 IC50在 0.007 ～
0.00012 mg·mL-1范围 , 表明尼地吗啉具有较强的抗癌活
性 ,是瑞香狼毒中抗癌作用的主要成分 , 并有较广的抗癌谱。
认为尼地吗啉抗癌活性较狼毒大戟强 , 川藏产的瑞香狼毒活
性比内蒙产的强 , 其抗癌机制是直接作用于癌细胞发挥效
力。但在动物体内实验时发现 , 小鼠腹腔注射的活性剂量
(0.02 mg·kg-1)与毒性剂量(0.05 mg·kg-1)较接近。此外 ,
尼地吗啉在 10-6～ 10-5 mo l·L-1对肺癌细胞株 H69 和肝癌
细胞株 HLE 也有作用。
Ikegaw a等[ 22]则发现 , 尼地吗啉还有抗病毒作用 , 特别
是可以抗艾滋病病毒。
Ikegaw a等[ 19]又报道 , 瑞香狼毒中的另一个二萜类化合
物 compound C 对白血病成熟 T 细胞具有强的抑制作用。
Endo 等[ 20] 的专利则称瑞香狼毒根中的一个新的二萜
compound I具有抑制 HIV-1 感染 M T-4 细胞的作用 , 其 EC50
为0.041 ng·mL-1 , 而其细胞毒性很低 , CC50仅为 4.8 μg·
mL-1。
2.3　双二氢黄酮类成分的生物活性
Ikekawa 等[ 18] 研究表明 , stelleramacrin A 和 stellera-
macrin B腹腔注射 1 mg·kg-1 ,可抑制小鼠移植白血病细胞
的生长 ,并可使小鼠生命由 8 d 分别延长到 13.8 d 和 12.1
d。而 I kegawa等[ 12]的研究则发现 ,优狼毒素 A , B , C 显示有
强的抗 HIV 病毒的活性。
2.4　木脂体类成分的生物活性
Ikegaw a等[ 22]的研究发现 , 由瑞香狼毒根中分离到的木
脂体类化合物桉素也具有抗艾滋病病毒作用。
3　瑞香狼毒研究与应用前景
大量的药理与临床研究使用的原料均为瑞香狼毒的地
下部分 , 结果已经表明 , 其中的二萜类 、双二氢黄酮类 、木脂
体类等成分用于抗癌 、抗艾滋病药物的开发有很好的前景。
瑞香狼毒分布于我国北方草原 ,为多年生植物 , 大量采
挖将对草地造成破坏 , 从保护生态环境 、合理利用资源的角
度出发 ,应对其地上部分化学成分 、药理作用等进行深入研
究 ,探索瑞香狼毒地上部分作为药物原料的可行性。
参考文献
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(收稿日期:2000-10-16)
口腔速释片的进展及前景
刘梅 ,崔光华 (军事医学科学院毒物药物研究所 ,北京 100700)
摘要:目的　介绍口腔速释片的分类 、特点及制备工艺的研究进展 , 为我国开展药物新剂型研究提供参考。 方法　参阅国内
外有关论文 、综述 、专利文献 ,进行分析总结。结果与结论　口腔速释片作为近年来发展较快的一种新剂型 ,具有广阔的应用
前景。
关键词:口腔速释;口腔速崩;口腔速溶;制备工艺
中图分类号:R94 文献标识码:A 文章编号:1001-2494(2001)09-0580-04
　　作为口服固体制剂一个分支的口服固体速释制剂 ,近年
发展十分迅速 , 水分散片 、咀嚼片 、口腔速释片 、自乳化释药
系统等不断涌现 ,引起人们的广泛关注。其中以口腔速释片
最为引人注目[ 1 ～ 2] 。口腔速释片服用方便 、起效快 、生物利
用度高 ,在口服给药系统中具有其独特的优点。目前一些大
制药公司纷纷致力于开发各类型的口腔速释片 , 有近几十个
品种已在各国上市 ,如先灵-普劳公司的氯雷他定(lora tadine)
速溶片(Claritin RediTabs)、葛兰素-威尔康公司的昂丹司琼
·580· Chin Pharm J , 2001 September , Vol.36 No.9　　　　　　　　　　　　 中国药学杂志 2001年 9月第 36卷第 9期