全 文 ：China Pharmacy 2013Vol.24No.3 中国药房 2013年第24卷第3期
黄芩素滴丸不溶于水，但与PEG4000混合制备成固体分
散物后可增加其水溶性，因此将黄芩素与PEG4000制成滴丸
剂可增加其体内吸收，提高治疗效果。
黄芩素滴丸 ig给药，对2，4-二硝基氯苯所致小鼠迟发型
变态反应性耳肿有一定治疗效果，表明其对Ⅳ型变态反应有一
定疗效；对低分子右旋糖酐所致小鼠搔痒反应有抑制作用，表明
其对瘙痒症状有改善效果；可抑制组胺引起的豚鼠离体回肠
收缩，表明其具有拮抗组胺的作用，有明显的抗过敏效果。
参考文献
[1] 杨新建，王雷. 黄芩苷局部皮肤给药对小鼠血管通透性
及豚鼠离体回肠收缩的影响[J].中草药，2004，35（7）：
800.
[2] 杨新建，王雷，梁颖. 黄芩苷滴丸的体内药动学研究[J].
中国医院药学杂志，2006，26（4）：445.
[3] 徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学[M].2版. 北京：
人民卫生出版社，2009：700、714、1053.
[4] 陈奇.中药药理实验方法[M]. 北京：人民卫生出版社，
2006：59.
[ 5] 吴志华.皮肤性病学[M].广州：广东科技出版社，1997：
122.
（收稿日期：2012-02-06修回日期：2012-06-19）
表4 黄芩素滴丸对豚鼠离体肠管的影响
Tab 4 Effects of Baicalin dripping pills on isolated intestine
of guinea pig
组别
模型组
黄芩素滴丸高剂量组
黄芩素滴丸中剂量组
黄芩素滴丸低剂量组
苯海拉明组
终浓度
0.27 mg/ml
0.13 mg/ml
0.07 mg/ml
3.3 μg/ml
n
8
8
8
8
8
收缩幅度，mm
47.5±4.2
23.0±7.7＊
36.0±4.9＊
41.6±3.9
23.6±7.2
收缩抑制率，％
51.5＊＊
24.2＊
12.4
50.3
与模型组比较：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01
vs.model group：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01
京大戟与红大戟的急性毒性和刺激性比较研究Δ
李兴华＊，钟丽娟，王晶晶（中国药科大学中药学院，南京 211198）
中图分类号 R285；R96 文献标志码 A 文章编号 1001- 408（2013）03-0208- 3
DOI 10.6039/j.issn.1001- 408.2013.0.05
摘 要 目的：比较京大戟与红大戟的急性毒性和刺激性。方法：分别制备京大戟与红大戟的水提物、醇提物，采用改良寇氏法测
定各受试物的半数致死量（LD50），比较两者急性毒性；采用家兔眼刺激和皮肤刺激实验，比较两者刺激性。结果：京大戟醇提物单
次灌胃给药对小鼠的LD50为36.91g/kg，95％的可信区间为33.80～40.31g/kg，而京大戟水提物与红大戟醇提物、水提物的LD50值
难以测出；京大戟醇提物对家兔眼和破损皮肤有强烈刺激性，水提物有轻度刺激性，而红大戟的醇提物和水提物均无刺激性。结
论：京大戟具有一定的急性毒性和刺激性，而红大戟的急性毒性和刺激性均不明显，两者的安全性存在差异。
关键词 京大戟；红大戟；急性毒性；刺激性
Study on Acute Toxicity and Irritation of Euphorbia pekinensis and Knoxia valerianoides
LI Xing-hua，ZHONG Li-juan，WANG Jing-jing（School of Traditional Chinese Medicine，China Pharmaceutical
University，Nanjing 211198，China）
ABSTRACT OBJECTIVE：To compare the acute toxicity and irritation of Euphorbia pekinensis and Knoxia valerianoides.
METHODS：E. pekinensis and K. valerianoides were extracted with alcohol or water respectively. LD50of samples were determined
by modified Karber’s method to compare the acute toxicity of them；eye and skin irritation test in rabbits were performed to com-
pare irritation of them. RESULTS：The LD50of alcohol extract from E. pekinensis with single i.g. administration was 36.91g/kg，
and 95％ CI was 33.80-40.31g/kg. LD50of water extract from E. pekinensis，alcohol extract and water extract from K. valerianoi-
des were difficult to estimate；alcohol extract from E. pekinensis showed severe irritation，also water extract showed slight irrita-
tion，but alcohol extract and water extract from K. valerianoides didn’t show irritation. CONCLUSION：E. pekinensis showed acute
toxicity and irritation，but those of K. valerianoides is not significant. There are significant differences in safety of them.
KEY WORDS Euphorbia pekinensis；Knoxia valerianoides；Acute toxicity；Irritation
Δ 基金项目：中国药科大学人才引进启动基金项目（No.211153）
＊讲师，博士。研究方向：中药学。E-mail：lixh@cpu.edu.cn
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2010年版《中国药典》（一部）收载有两种大戟，一种为京
大戟，另一种为红大戟，对两者性味、归经、功能与主治以及用
法与用量的规定均完全相同[1]。然而京大戟为大戟科植物大
戟Euphorbia pekinensis Rupr.的干燥根，红大戟为茜草科植物
红大戟Knoxia valerianoides Thorel et Pitard的干燥块根，两者
的外观性状和内在成分都截然不同[2]。本研究通过急性毒性
实验和家兔眼刺激、皮肤刺激实验，对两者的急性毒性和刺激
性进行比较，为其临床的安全与合理用药提供参考。
1 材料
1.1 仪器
··208
中国药房 2013年第24卷第3期 China Pharmacy 2013Vol.24No.3
BS211型电子天平[赛多利斯科学仪器（北京）有限公司]；
RE2000型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；手术剪、眼科
镊、灭菌刀片、量尺、保鲜膜、无刺激胶布等均购自中国药科大
学物资供应中心。
1.2 药品
京大戟和红大戟均购于安徽亳州中药材公司第二中药批
发部，经中国药科大学生药学教研室张勉教授分别鉴定为大
戟科植物大戟的干燥根和茜草科植物红大戟的干燥块根。
1.3 动物
清洁级 ICR种小鼠100只，♀♂兼半，体质量18～22g；新
西兰种家兔32只，♂，体质量2.0～2.5g，均由南通大学实验动
物中心提供[动物使用许可证号：SCXK（苏）2008- 010]。
2 方法
2.1 提取物的制备
称取京大戟厚片50g，用水300ml煎煮30min，滤过，滤渣
再用水200ml煎煮30min，合并煎液，减压浓缩至每1ml药液
含1g药物，即得京大戟水提物。另称取京大戟厚片50g，用乙
醇300ml回流1h，滤过，滤渣再用乙醇200ml回流1h，合并滤
液，减压浓缩至每1ml 药液含1g 药物，即得京大戟醇提物。
同法制备红大戟水、醇提物。
2.2 各提取物的急性毒性实验[3]
实验分为京大戟水提物、京大戟醇提物、红大戟水提物、
红大戟醇提物组。根据孙氏改良寇氏综合计算法，首先进行
预实验，找出引起0与100％死亡率剂量的所在范围（Dn，
Dm）。在Dn和Dm范围内，选择5个剂量，各分为5个亚组，每组
10只小鼠，组间剂量比值为1∶0.8，按0.04ml/g一次性 ig给药，观
察一次给药后14d内动物死亡情况，按照孙氏改良寇氏法公式
计算半数致死量（LD50）。另取10只正常小鼠作空白对照。
2.3 各提取物的刺激性实验
2.3.1 眼刺激性实验 取健康家兔16只，随机均分为4组，分
别给予京大戟水提物、京大戟醇提物、红大戟水提物和红大戟
醇提物。实验时轻轻拉开家兔的上下眼睑，使成杯状，将相应
药液和对照溶液（0.9％氯化钠注射液）分别滴加至家兔左眼、
右眼中，每只眼给药0.1ml。给药后使兔眼被动闭合10s，让药
液和眼充分接触，2min后用40ml生理盐水冲洗眼睛至眼中
无任何异物，随后观察兔眼情况1.5～3h，并拍照记录家兔眼
刺激的反应情况。按文献[4]进行受试物对眼刺激性评分，根据
无刺激性（0～3分）、轻度刺激性（4～8分）、中度刺激性（9～12
分）和强度刺激性（13～16分）的标准对受试物的眼刺激性作
出评价。
2.3.2 皮肤刺激性实验 取健康家兔16只，随机均分为京大
戟水提物、京大戟醇提物、红大戟水提物、红大戟醇提物组。
实验前24h，于家兔背部脊柱两侧分别剪毛、备皮，面积各3
cm×3cm。涂受试物前，在2.5cm×2.5cm 的去毛皮肤上，用
75％酒精清洁、消毒暴露皮肤，待酒精挥发后，用灭菌刀片在
皮区内划一个“#”形的破损伤口，不伤及真皮，以渗血为度。
实验时分别取受试物1.0ml，直接均匀涂抹在2.5cm×2.5cm的
一侧去毛破损皮肤上，然后用一层保鲜膜覆盖，再用无刺激胶
布固定；另一侧去毛破损皮肤直接均匀涂抹对照溶液（0.9％氯
化钠注射液）作为空白对照。敷贴时间为4h。实验结束后用
温水除去残留受试物。分别于除去受试物后1、24、48h观察
皮肤局部反应，并拍照记录家兔破损皮肤刺激的反应情况。
每次观察受试皮肤有无红斑和水肿形成，按文献[5]进行评分，
并分别按时间点将4只动物的评分相加，除以动物数，获得不
同时间点的皮肤刺激反应级数。取其最高皮肤刺激反应级
数，根据无刺激性（0～0.49分）、轻度刺激性（0.5～2.99分）、中
度刺激性（3.0～5.99分）和强度刺激性（6.0～8.0分）的标准对
受试物的皮肤刺激性作出评价。
3 结果
3.1 各提取物的急性毒性实验
在急性毒性预实验中，京大戟水提物与红大戟水提物、醇
提物组未见小鼠死亡，推测这3组的急性毒性不明显，LD50值
难以测出，而京大戟醇提物存在一定的急性毒性。对其进行
急性毒性正式实验，测得单次 ig给药对小鼠的LD50为36.91g/
kg，95％的可信区间为33.80～40.31g/kg。给药30min后小鼠
出现中毒现象：精神萎靡、活动量减少、对外界的敏感性减弱、
缓慢抽搐、呼吸急促、步态异常、身体发抖、厌食等，随后正位
反射消失、闭眼，直到死亡。对死亡小鼠及时尸检，肉眼未见
心、肝、脾、肺、肾等主要脏器的异常改变，但十二指肠至空肠
肿胀，疑似有出血。没有死亡的受试小鼠也有部分出现以上
现象，48h后基本可恢复正常。根据以上现象初步推断京大戟
醇提物可能作用于受试小鼠的消化、拟交感神经、中枢神经和
自主神经系统，具体的作用机制还有待进一步研究。京大戟
醇提物 ig给药后小鼠的LD50见表1。
表1 京大戟醇提物 ig给药后小鼠的LD50
Tab 1 LD50 of alcohol extract from E. pekinensis in mice af-
ter i.g. administration
剂量，g/kg
60.0
48.0
38.4
30.7
24.6
空白对照
n
10
10
10
10
10
10
死亡小鼠，只
10
9
7
1
0
0
死亡率，％
100
90
70
10
0
0
LD 50与95％可信区间
LD 50＝36.91 g/kg
95％的可信区间为
33.80～40.31 g/kg
3.2 各提取物的眼刺激性实验
红大戟水提物和红大戟醇提物对家兔双眼均无刺激性，而
京大戟水提物具有轻度刺激性，京大戟醇提物具有强烈刺激
性。京大戟与红大戟各提取物对家兔眼刺激评分的比较见表2。
表2 京大戟与红大戟各提取物对家兔眼刺激评分的比较（只）
Tab 2 Comparison of eye irritation score of the extracts of
E. pekinensis and K. valerianoides（number）
组别
空白对照组
京大戟水提物组
京大戟醇提物组
红大戟水提物组
红大戟醇提物组
n
4
4
4
4
4
角膜
0
4
14
0
0
虹膜
0
4
6
0
0
结膜
充血
0
5
10
0
0
水肿
0
7
16
0
0
分泌物
0
5
12
0
0
综合评分
0.00
6.25
14.50
0.00
0.00
等级评价
无刺激性
轻度刺激性
强度刺激性
无刺激性
无刺激性
3.3 各提取物的皮肤刺激性实验
空白对照组、红大戟水提物和红大戟醇提物对家兔破损
皮肤均无刺激性，京大戟水提物对家兔破损皮肤具有中度刺
激性，可见中度红斑和轻微水肿，而京大戟醇提物对家兔破损皮
肤具有强度刺激性，可见重度红斑、焦痂形成和中度水肿。京大
戟与红大戟各提取物对家兔破损皮肤刺激评分的比较见表3。
4 讨论
本研究在进行对家兔破损皮肤刺激性实验的同时，也开
展了对完整皮肤的刺激性实验。结果显示，两种大戟提取物
对家兔完整皮肤的刺激性均不明显，故正文部分对此从略。
通过对小鼠的急性毒性实验和对家兔的眼及皮肤刺激性
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China Pharmacy 2013Vol.24No.3 中国药房 2013年第24卷第3期
实验，结果显示京大戟具有一定的急性毒性和眼、皮肤刺激性，
这不仅证明了《本草纲目》中“其根辛苦，戟人咽喉”的认识[6]，
也支持了《中国药典》对其“有毒”的规定。而红大戟的急性毒
性和刺激性均不明显，故对于《中国药典》对其“有小毒”的规
定还有待深入研究。
本研究结果表明，京大戟具有一定的急性毒性和刺激性，
而红大戟的急性毒性和刺激性均不明显，两者的安全性存在
差异。因此，为了保证两种大戟在临床用药的安全，有必要将
其区别对待，不可混淆。至于两者在泻下和逐水等药效方面
的异同，还有待今后进一步的比较研究。
参考文献
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版.北京：中国医药科技出版社，2010：209、140.
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术出版社，2006：144、1384.
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组.中药、天然药物急性毒性实验技术指导原则[S].北
京：国家食品药品监督管理局，2005.
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[6] 李时珍.本草纲目[M]. 北京：人民卫生出版社，1991：1 31.
（收稿日期：2012-02-15修回日期：2012-06-27）
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表3 京大戟与红大戟各提取物对家兔破损皮肤刺激评分的
比较
Tab 3 Comparison of skin irritation score of the extracts of
E. pekinensis and K. valerianoides
组别
空白对照组
京大戟水提物组
京大戟醇提物组
红大戟水提物组
红大戟醇提物组
n
4
4
4
4
4
红斑，只
0
8
14
0
0
水肿，只
0
4
12
0
0
反应级数
0
3.0
6.5
0
0
等级评价
无刺激性
中度刺激性
强度刺激性
无刺激性
无刺激性
＊硕士研究生。研究方向：药动学。电话：024-23986259。
E-mail：princessqyj@sina.com
# 通信作者：副教授，博士。研究方向：药动学。电话：024-
23986259。E-mail：ronghuadai@sina.com
水飞蓟素对大鼠体内他莫昔芬药动学的影响
祁英杰＊，闫小玉，高文娟，周 艳，陈晓辉，毕开顺，戴荣华#（沈阳药科大学药学院，沈阳 110016）
中图分类号 R285；R969.1 文献标志码 A 文章编号 1001- 408（2013）03-0210-03
DOI 10.6039/j.issn.1001- 408.2013.0.06
摘 要 目的：研究水飞蓟素对大鼠体内他莫昔芬药动学的影响。方法：色谱柱为Kromasil C18（250mm×4.6mm，5μm），流动相
为乙腈-20mmol/L K2HPO4水溶液（70∶30，V∶V，磷酸调pH值至3.0），流速为1.0ml/min，柱温为45℃，检测波长λex＝260nm，λem＝375
nm。对照组大鼠灌胃他莫昔芬丙二醇溶液（15mg/kg），实验组大鼠在灌胃水飞蓟素水溶液（70mg/kg）30min后灌胃他莫昔芬丙
二醇溶液（15mg/kg）。测定不同时间2组大鼠血药浓度，以DAS2.1.1版药动学程序软件计算药动学参数。结果：与对照组比较，
实验组的 cmax 显著增加（P＜0.05），AUC0-36h 和 AUC0- ∞分别增加了52.7％～ 80.1％和56.4％～82.1％（P＝0.005），CL/F 降低了
29.5％～41.3％（P＝0.005），而 t1/2和 tmax没有显著性差异。结论：水飞蓟素对大鼠体内他莫昔芬的药动学有显著影响，临床上二者
合用时应注意潜在的药物相互作用。
关键词 他莫昔芬；水飞蓟素；药动学；高效液相色谱法
Effects of Silymarin on Pharmacokinetics of Tamoxifen in Rats
QI Ying-jie，YAN Xiao-yu，GAO Wen-juan，ZHOU Yan，CHEN Xiao-hui，BI Kai-shun，DAI Rong-hua（School of
Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China）
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the effects of silymarin on pharmacokinetics of tamoxifen in rats. METHODS：The analysis
was performed on a Kromasil C18（250mm×4.6mm，5μm）column，with the acetonitrile-20mmol/L K2HPO4（70∶30，V∶V，phosphor-
ic acid to adjust the pH value to 3）as the mobile phase. The flow rate was 1.0mL/min，Column temperature was 45℃，and the de-
tective wave length were λ ex＝260nm，λ em＝375nm. Control group was given tamoxifen propylene glycol solution intragastrically
（15mg/kg）；trial group was given silymarin solution 70mg/kg，and received tamoxifen propylene glycol solution 15mg/kg intra-
gastrically 30min later. Blood concentration of tamoxifen was determined by HPLC. The data were calculated by DAS2.0software.
RESULTS：Compared with control group，cmax of tamoxifen in trial group was increased significantly（P＜0.05），AUC0-36h and AUC0-∞
of tamoxifen was increased by 52.7％ -80.1％ and 56.4％ -82.1％（P＝0.005），respectively；CL/F of tamoxifen was decreased by
29.5％-41.3％（P＝0.005），and no change of tmax and t1/2was observed. CONCLUSIONS：There is significant effect of silymarin on
tamoxifen in rats. Great importance should be attached to drug interaction during combined use of them in the clinic.
KEY WORDS Tamoxifen；Silymarin；Pharmacokinetics；HPLC
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