全 文 ：芦竹碱法合成 DL-色氨酸
许前会*　 　韦　萍
(淮海工学院化工系　连云港 222005)　 　(南京工业大学制药与生命科学学院　南京)
摘　要　以芦竹碱和海因为原料 , 经缩合 、水解合成 DL-色氨酸 , 收率达 41. 6%。缩合反应的最佳工艺条件
为:反应时间 5 h、碘甲烷与芦竹碱的摩尔比为 1.2∶1、乙醇钠与芦竹碱的摩尔比为 0.8∶1、原料芦竹碱与海因的
摩尔比为 0. 9∶1;水解反应的最佳工艺条件为:NaOH浓度为 1. 5 mo l /L、水解时间 10 h、吲哚甲基海因的浓度
为 0. 2 m o l /L、温度为 100 ℃。
关键词　DL-色氨酸 ,芦竹碱 , 吲哚甲基海因 ,合成
中图分类号:O629. 7　　　　　文献标识码:A　　　　　文章编号:1000-0518(2006)06-0668-04
2005-08-07收稿 , 2005-10-30修回
通讯联系人:许前会 ,女 , 1970年生 ,硕士 ,讲师;E-m ail:qhu ixu_ cn@ sina. com;研究方向:精细及药物中间体合成工艺
色氨酸在医药 、食品 、饲料等方面具有广泛的用途。L-色氨酸是人体必须的氨基酸 ,其在人体中的
生理作用早为人们所知[ 1] 。而 D-色氨酸由于其显著的生理特性 ,被用来合成多种多肽药物[ 2, 3] ,在医药
方面正发挥着越来越重要的作用。色氨酸的合成方法[ 4]很多 ,主要是从吲哚出发 ,经过 3-吲哚醛 ,再与
马尿酸 、乙内酰脲 、硫代乙内酰脲等物质进行缩合 ,缩合物经还原 、水解得到色氨酸;或由芦竹碱与胺基
或硝基取代的丙二酸酯缩合 ,缩合物经脱羧 、还原 、水解制得色氨酸。所用原料价格昂贵 ,反应条件苛
刻 ,步骤冗长 。本文以芦竹碱和海因为原料 ,缩合生成吲哚甲基海因 ,再水解为 DL-色氨酸。该合成路线
具有步骤少 、无需加氢还原 ,反应原料易得 。尚未见文献报道。反应原理如下:
1　实验部分
1. 1　试剂和仪器
芦竹碱 、乙酸 、乙醇钠 、碘甲烷均为分析纯试剂级 ,海因(工业级 )。PE-683型傅立叶红外光谱仪 (PE
公司);X4型熔点测定仪(北京泰克仪器公司);751型紫外可见分光光度计 (上海分析仪器厂)。
1. 2　实验方法
将芦竹碱 17.4 g在 100 mL乙醇中溶解 ,加入 15 g碘甲烷充分搅拌 ,加入 10 g海因和 10 g乙醇钠 ,
加热搅拌沸腾回流 5 h。冷却过滤除去固体 ,液相真空浓缩除去部分溶剂 ,以稀盐酸调节 pH =6 ,析出白
色结晶 ,过滤 ,用正丁醇重结晶 ,得吲哚甲基海因 ( indo leme thy l hydantoin, IMH)8.2 g。mp 218 ～ 219 ℃,
与文献值[ 5] 一致;产物经紫外可见分光光度计分析纯度 99.4%。 IR, σ /cm - 1:3 325, 3 226
(νN—H , (hydan toin ring)), 1 774(νC=C), 1 712 (νC=O), 1 339(νC=N),与文献 [ 6]一致。元素分析 C12H11N3O2实验
第 23卷 第 6期 应 用 化 学 Vo.l 23 No. 6
2006年 6月 　　 　CH INESE JOURNAL OF APPLIED CHEM ISTRY　　 　 Jun. 2006
值 (计算值) /%:C 62.94(62.87), H 4.82(4.84), N 18.27(18.33)。
以下式计算吲哚甲基海因的收率:
yIMH =吲哚甲基海因的物质量芦竹碱的物质量 ×100%
在常压下将缩合物吲哚甲基海因 10 g溶解在 200 mL的 1.5 mo l /L N aOH水溶液中 ,沸腾回流水解
10 h,真空浓缩水解液。冷却后 ,用盐酸调节 pH值为 5.8 ～ 6.0,析出晶体 ,放置冰箱过夜。过滤 、烘干即
得色氨酸粗产物 。将色氨酸粗产物用 60%的酒精重结晶 ,得 8.1 gDL-色氨酸 , mp 287 ～ 289 ℃,与文献
值 [ 5]一致;以对二甲氨基苯甲醛分光光度法测定纯度为 99.0%。 IR, σ /cm - 1:3 403(νO—H ), 3 037
(νC— H ), 1 590(νC =O), 1 457(δ— CH2),与文献[ 5]一致。元素分析C11H 12N 2O 2实验值 (计算值 ) /%:C 63.53
(63.69), H 5.94(5.92), N 11.50(11.72)。
以下式计算 DL-色氨酸的摩尔收率:
yDL-trp(%)= DL-色氨酸的物质量吲哚甲基海因的物质量 ×100%
2　结果与讨论
2. 1　吲哚甲基海因的制备
吲哚甲基海因的制备是色氨酸合成的关键步骤 ,实验对原料配比 、催化剂 、溶剂与反应时间 、碘甲烷
用量进行了研究 ,并对反应机理进行了初步探索。
2. 1. 1　原料配比的影响　在乙醇为溶剂 、反应时间为 5 h、乙醇钠与芦竹碱的摩尔比为 0.8∶1、碘甲烷
与芦竹碱的摩尔比为 1.2∶1的条件下 ,考察了原料芦竹碱与海因的摩尔比对吲哚甲基海因收率的影响 ,
芦竹碱与海因的摩尔比为 0.9∶1时 ,吲哚甲基海因(对芦竹碱)的收率最大为 47.0%。
2. 1. 2　溶剂和反应时间的影响　分别采用甲苯和乙醇为溶剂进行实验 ,由于采用的是沸腾回流 ,不同
溶剂不仅影响反应温度 ,同时也有各自最适的反应时间。乙醇钠为催化剂 、芦竹碱与海因的摩尔比为
0.9∶1、碘甲烷与芦竹碱的摩尔比为 1.2∶1条件下 ,分别以甲苯和乙醇为溶剂。以甲苯为溶剂时 ,反应为
6 h达到最大的吲哚甲基海因收率 ,收率为 34.4%,乙醇为溶剂时 ,反应 5 h达到最大的吲哚甲基海因收
率 ,收率为 47.0%。甲苯为非极性溶剂 ,乙醇为极性溶剂 ,在乙醇中反应收率比在甲苯中高 ,反应时间也
缩短 ,其原因可能是极性溶剂对芦竹碱形成加成过程中的 CH C (O - )过渡态向 CH2 C O
转变有利。因此 ,本实验采用乙醇为溶剂 ,反应时间 5 h。
2. 1. 3　碘甲烷用量的影响　以乙醇为溶剂 ,在芦竹碱与海因的摩尔比为 0.9∶1,乙醇钠与芦竹碱的摩
尔比为 0.8∶1、反应时间 5 h条件下 ,考察碘甲烷用量对缩合反应的影响。碘甲烷与芦竹碱的摩尔比为
1.2∶1时 ,吲哚甲基海因的收率最高 。其他条件相同 ,不加碘甲烷 ,做对比实验 ,吲哚甲基海因的收率为
5.4%。
2. 1. 4　催化剂用量的影响　以乙醇为溶剂 、反应时间为 5 h、芦竹碱与海因的摩尔比为 0.9∶1、碘甲烷
与芦竹碱的摩尔比为 1.2∶1的条件下 ,考察了催化剂乙醇钠与芦竹碱的摩尔比对吲哚甲基海因的收率
影响。吲哚甲基海因的收率随乙醇钠与芦竹碱的摩尔比增加而增加 ,当乙醇钠与芦竹碱的摩尔比大于
0.8∶1以后 ,收率增加缓慢 ,而乙醇钠的增加影响后工序产物净化 。因此 ,实验中以乙醇钠与芦竹碱的摩
尔比为 0.8∶1较合适。
2. 1. 5　反应机理　芦竹碱与海因的缩合反应实质是 Mann ich加成 [ 7] 。Mann ich反应通常采用亲电性较
强的 α, β-不饱和醛酮共轭体系 ,与 1个亲核的碳负离子进行共轭加成。芦竹碱在碱催化下 ,由于其吲哚
环中 C N 中的氮吸电子 ,与 C O 类似 ,使芦竹碱形成一个亲电的共轭体系(受体 );而海因环
中的—CH2—由于受到邻位 C O影响成为活泼氢 ,这使海因成为一个亲核化合物 (给体 ),二者可以
直接发生 M annich加成。反应历程表示如下:
669　第 6期 许前会等:芦竹碱法合成 DL-色氨酸
M ann ich反应的难易随亲电体系中吸电性元素的电负性大小而变化 。由于氮的电负性比氧小 ,芦竹碱与
海因的直接缩合反应收率较低 。为了促使芦竹碱形成共轭体系 ,加入碘甲烷形成芦竹碱的季胺盐 ,以利
于 —N(CH3)2的离去 ,生成 N CH HC CH2共轭体系 ,使反应容易进行。
在不加碘甲烷的对比实验中 ,吲哚甲基海因的收率仅为 5.4%,证明了上述机理的合理性 。
以上实验给出缩合反应最佳工艺条件为:在乙醇熔剂中 ,反应时间 5 h、碘甲烷与芦竹碱的摩尔比为
1.2∶1、乙醇钠与芦竹碱的摩尔比为 0.8∶1、原料芦竹碱与海因的摩尔比为 0.9∶1,吲哚甲基海因对芦竹碱
的摩尔收率为 47.0%。
2. 2　吲哚甲基海因水解
吲哚甲基海因分子中的海因环在碱性和酸性条件下 ,都可发生开环反应 ,但由于色氨酸在酸性条件
下易被破坏 ,因此 ,采用 NaOH水解法 。碱浓度 c(NaOH)、水解时间 τ、吲哚甲基海因浓度 c(IMH)和温
度 t都影响水解反应 ,以 DL-色氨酸的摩尔收率为考察目标 ,按四因素三水平正交表安排实验 (表 1),探
索最佳水解条件 。
表 1　正交实验因素水平
Tab le 1　Factors and leve ls of orthogona l experim ents
c(N aOH) /(m ol L - 1) τ/h c(IMH) /(m ol L - 1) t /℃
A 1(1. 0) B1(8) C1(0. 1) D1(60)
A 2(1. 5) B2(10) C2(0. 2) D2(80)
A 3(2. 0) B3(12) C3(0. 3) D3(100)
　　由实验结果和均值分析可知 ,最佳水解条件为 A 2B2C2D3 ,各因素对反应的影响顺序为:A >B >D >
C ,对 DL-色氨酸收率影响最大的因素是水解液中 N aOH的浓度 。在此最佳水解条件即:NaOH浓度为
1.5mo l /L、水解时 10 h、吲哚甲基海因的浓度为 0.2mo l /L、温度为 100 ℃再次进行水解实验 ,得 DL-色
氨酸的收率为 88.5%。
从芦竹碱出发经缩合 、水解合成 DL-色氨酸 (对芦竹碱 )的总摩尔收率为:47.0% ×88.5% =
41.6%。
670 应 用 化 学　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第 23卷　
参　考　文　献
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Nanjing Un ive rsity o f Techno logy(南京工业大学制药与生命科学学院), 2002
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The Synthesis ofDL-tryptophan w ith Gram ine
XU Q ian-Hu i*
(aDepartmen t of Chem ical Engineering , Huaihai Institute of Technology, Lianyungang 222005)
WEI Ping
b
College of Pharmacy and Life Science,Nan jingUn iversity of Technology, Nanjing)
Abstract　DL-tryptophan w as synthesizd by condensing g ram ine w ith hydantoin and subsequent hydro lyzation
of 5-(3-indo le-methy l)hydan to in in te rmediate. The y ield ofDL-tryptophan to gram inew as up to 41.6%. The
optimum conditions of condensa tion w e re:10 h reaction time, 1.2∶0.8∶1 molar ra tio of CH 3 I to C2H5ONa to
gram ine, 0.9∶1 mo lar ratio of g ram ine to hydantoin. The op timum cond itions of hydrolysis we re:1.5 mo l /L
N aOH , 10 h hydro ly sis time, 0.2mo l /L 5-(3-indo lemethy l)hydan to in, and 100 ℃ reac tion temperature.
Keywords　DL-tryptophan, g ram ine, (indolemethy l)hydantoin, synthesis
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