全 文 ：牡丹江医学院学报 2014 年 第 35 卷 第 6 期
相溶解度法研究羟丙基 － β －环糊精对芦竹碱的增溶作用
李文超1 张维喜2 倪丹蓉1 邹 辉1 刘 艺1 史春田2 张鸿飞2
(1．牡丹江医学院;2．牡丹江医学院 2011 级药物制剂专业本科 黑龙江 牡丹江 157011)
【基金项目】 黑龙江省中医药科研项目(ZHY12 － W050) ;黑龙江省大学生创新创业训练项目(201310229008) ;牡丹江医学院学生科研项
目(201315) ;
【作者简介】 李文超(1982 －) ，男，硕士，讲师，主要从事新药研究与开发。E － mail:liwenchao706@ qq． com
【摘 要】 目的:研究羟丙基 － β －环糊精对芦竹碱的增溶作用。方法:以芦竹碱为对照品，采用紫外分光光度法，建立芦竹
碱的含量测定方法。通过相溶解度法讨论羟丙基 － β －环糊精对芦竹碱的增溶作用。结果:在水溶液中，芦竹碱的溶解度随
羟丙基 － β －环糊精浓度的增加而呈线性增加，相溶解度曲线为 AL型。结论:羟丙基 － β －环糊精与芦竹碱形成 1:1 型包合
物。羟丙基 － β －环糊精对芦竹碱最大增溶倍数为 4． 74 倍，增溶效果较好。
【关键词】 芦竹碱;羟丙基 － β －环糊精;相溶解度
【中图分类号】 Ｒ91 【文献标识码】 A
STUDY ON THE ENHANCING SOLUBILITY OF HYDＲOXYPＲOPYL － β －CD
WITH GＲAMINE BY PHASE SOLUBILITY METHOD
Li Wenchao et al
(Mudanjiang Medical University，Mudanjiang，Heilongjiang 157011 china)
［Abstract］ Objective:To study the enhancing solubilization effect of hydroxypropyl － β － cyclodextrin (HP － β － CD)with gramine
using phase solubility method．Methods:An exact and precise method was developed for UV － vis absorption spectroscopy determination
of gramine． Phase solubility method was used to study on the increasing solubility of HP － β － CD with Gramine． Ｒesults:The concen-
tration of gramine was improved with the increase of concentration of HP － β － CD in water． The phase solubility diagram of gramine
and HP － β － CD were named as AL － type． Conclusion:Gramine was included into the HP － β － CD cavum to form a 1:1 inclusion
complex． The aqueous solubility of gramine － HP － β － CD was 4． 74 times higher than the concentrition of gramine． The acquous solu-
bility of gramine was enhanced wiht the formationg of an inclusion complex with HP － CD．
［Key words］ gramine;hydroxypropyl － β － cyclodextrin;phase solubility
羟丙基 － β － 环糊精［1，2］(Hydroxypropy － β － cyclo-
dexrein，HP － β － CD)以 β －环糊精为基础经化学修饰合成
的水溶性高的衍生物，以其溶血作用小、肾毒性低、水溶性好
及局部刺激性轻微等优势，被 Wade A 编著的《Handbook of
Pharmaceutical Excipients》和美国药典收载为注射用辅料［3］。
芦竹碱(Gramine)又称禾碱，禾草碱，禾胺，克胺，3 －二甲氨
基甲基吲哚，来源于禾本科植物芦竹(Arundo donax L．)中提
取的一种生物碱，具有降低肾上腺素对血压、平滑肌的影响。
芦竹碱还可生产治疗心脑血管疾病的药物及抗肿瘤药物，市
场潜在需求巨大。但芦竹碱水溶性差，影响芦竹碱生物利用
度和药理活性的发挥，限制其相关制剂产品的市场开发。本
实验以相溶解度法为基础考察羟丙基 － β －环糊精对芦竹碱
的增溶作用［4，5］，结果显示在羟丙基 － β －环糊精的作用下
芦竹碱的水溶性得到显著提高，增溶效果明显，为芦竹碱相
关制剂和合成产品的开发奠定基础。
1 仪器与试药
Cary100 双光束紫外 －可见分光光度仪(美国瓦里安公
司)，AB250D 型电子天平(美国丹法) ，超声清洗机(巩义市
英峪予华仪器厂)。
芦竹碱对照品(沃凯，纯度 ＞ 97%，国药集团化学试剂有
限公司 批号:20130419)，羟丙基 －环糊精(HP － CD，D． S．
= 9． 0)本实验室制备［6］;其它试剂均为分析纯。实验室用水
均为二次蒸馏水。
2 方法与结果
2． 1 芦竹碱对照品贮备液的制备 取芦竹碱对照品约
50mg，精密称定，置 250mL 量瓶中，加入乙醇至刻度，摇匀，
得到 0． 198 mg /mL对照品贮备液。
2． 2 标准曲线的绘制 分别精密量取对照品贮备液 0． 2，
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牡丹江医学院学报 2014 年 第 35 卷 第 6 期
0. 4，0． 6，0． 8，1． 0，1． 2，1． 4mL 于 10 mL 容量瓶，50%乙醇定
容至刻度。以 50%乙醇为空白于 278nm 测定吸光度。以芦
竹碱对照品浓度 C(mg·mL －1)为横坐标，芦竹碱对照品吸
光度 A为纵坐标，绘制标准曲线，经线性回归得其回归方程
为 Y =0． 01683 + 33． 78684X，r = 0． 99983 (n = 7)，芦竹碱
在 0． 004 ～ 0． 028mg /mL 浓度范围内与吸光度值呈良好的
线性关系。
2． 3 精密度实验 分别精密移取上述贮备液制备低、中、高
(4，16，28 μg·mL － 1)3 种浓度的芦竹碱溶液，以 278 nm 为
测定波长，测定其吸光度值。1 日内连续测定 5 次，计算其日
内精密度 ＲSD分别为 1． 91 %、1． 12 %、0． 28 %(n = 5);再
连续测定 5 日，每日测定 1 次，计算日间精密度 ＲSD 分别为
1． 98%、1． 37 %、1． 28%(n = 5)。
2． 4 回收率实验 精密称取芦竹碱 10 mg 和羟丙基 － β －
环糊精 90mg (芦竹碱与羟丙基 － β －环糊精的摩尔比为 1:
1)置于 50 mL容量瓶中，用 50%乙醇溶液定容至刻度，摇匀。
取精密度实验中低、中、高三个浓度(4，16，28 μg·mL －1)的
样品。按标准曲线项下同法测定，计算芦竹碱的回收率。实
验结果分别为 98． 60%、99． 40%、97． 80%。
2． 5 相溶解度图的绘制 称取芦竹碱 5 份并过量，分别置
于 5 个 10 mL容量瓶中，分别加入 10 mL 0 ～ 1． 0 × 10 －2mol·
L －1不同浓度的 HP － β － CD溶液，密闭。在超声波清洗器上
超声处理 30 min，室温静置一周，待固液两相平衡后，用 0． 45
μm以下微孔滤膜过滤，取其续滤液，用 50%乙醇溶液稀释
至适当倍数，使其达到一定的吸光度，在 278 nm波长处测定
其吸光度值，计算芦竹碱的溶解度。以羟丙基 － β －环糊精
(10 －3mol·L －1)浓度为横坐标，芦竹碱溶解度(10 －3 mol·
L －1)为纵坐标，绘制其相溶解度图，实验结果见图 1，根据相
溶解度曲线图，得出其包合类型，并根据包合物形成稳定公
式(1)计算其稳定常数。由图 1 得其实验结果，随 HP － β －
CD浓度的增加芦竹碱的溶解度成线性增加，按照 Connors和
Higuchi 的分类，该相溶解度图为 AL 型，同时实验结果表明
HP － β － CD的浓度在 0 ～ 1． 0 × 10 －2 mol·L －1范围内，此溶
液体系中 HP － β － CD 和芦竹碱形成了 1:1 型包合物，其回
归方程为 Y = 0． 02721 + 0． 01002X (r = 0． 99933，n = 6)，固
有溶解度为 2． 72 × 10 －5 mol·L －1，按照稳定常数计算公式
计算得其稳定常数 K1:1 为 372． 11 M －1。
Ka = slopeS0(1 － slope)
(1)
图 1 室温下芦竹碱在 HP － β － CD中的相溶解度图
2． 6 HP － β － CD对芦竹碱的增溶效果 实验结果见表 1，
在不同的 HP － β － CD 浓度下芦竹碱的溶解度的实验数据。
根据实验结果发现，芦竹碱水溶性差，在水中溶解度仅为 2．
72 × 10 －5mol·L －1。而 HP － β － CD 加入其水溶液后在 0 ～
1． 0 × 10 －2 mol·L －1的浓度范围内，随着 HP － β － CD溶液浓
度的不断增加，芦竹碱在水中的溶解度得到显著提高，其水
中最大增溶倍数为 4． 74 倍，本实验数据为芦竹碱的水溶性
产品开发提供了重要参考。
表 1 HP － β － CD对芦竹碱的增溶效应
［HP － β － CD］
(10 －3 mol·L)
0 2 4 6 8 10
S芦竹碱
(10 －5 mol·L －1)
2． 72 4． 56 6． 73 8． 66 10． 65 12． 89
S芦竹碱 /S0a — 1． 67 2． 47 3． 18 3． 92 4． 74
注:S /S0 表示增溶因子(factor of enhancing solubility)
3 讨 论
芦竹碱应用范围广，水溶性差，影响到相关产品的开发。
HP － β － CD具有内疏水外亲水特性，能增加疏水性物质的
水溶性。本实验通过相溶解度法研究，发现随着 HP － β －
CD浓度增大，芦竹碱的溶解度增大，最大增溶倍数为 4． 74
倍，增溶效果明显。芦竹碱与 HP － β － CD 形成了较稳定的
1:1 型包合物，稳定常数 K1:1 为 372． 11 M －1，推测 HP － β －
环糊精能较好地将芦竹碱的亲脂段包合在其环状筒内，增
加了芦竹碱在上水中的溶解度。HP － β － CD是经 β － CD化
学修饰而合成的重要水溶性衍生物之一，做为一种无副作
用、应用范围广、安全性高的重要药用辅料。芦竹碱分子质
量小，能进入 HP － β － CD的空腔，而且 β － CD的羟基化后，
破坏其分子内氢键，显著提高了水溶性。所以 HP － β － CD
对芦竹碱才具有显著的增溶效果，可以为芦竹碱的产品开发
提供更多参考。
参考文献
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收稿日期:2014 － 11 － 01
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