全 文 ：野木瓜注射液镇痛作用的药理机制研究
陈 素 , 刘向明 ’ 张 凡 , 郭伟韬 ,
摘要 目的 研究野木瓜注射液对背根神经节细胞电压门控性钠通道电流的影响 ,分析野木瓜注射液
阻滞神经传导 、 产生镇痛作用的药理机制 。 方法 在急性分 离的大鼠背根神经节细胞膜上 , 进行全细胞膜
片钳 i己录 , 观察 or % 、 25 % 和 50 % 的野木瓜注射液时 电压 门控性钠通道电流的影响 。 结果 野木瓜注射液
浓度依赖地抑制背根神经节细胞钠通道电流峰值 ,并影响通道的激 活和失活过程 。 结论 野木瓜注射液除
影响做鞘和轴突膜结构外还通过调制初级感觉神经元电压 门控性钠通道 , 影响痛觉信息中枢传入产生镇痛
作用 。
关键词 野木瓜注射液 ;背根神经节 ; 电压门控性钠通道 ;全细胞膜片钳技术
S加 d y on ht e hP a mr a e o l o gl alC M e c h a in sm o f A n a l g e is c E fe e t of 坷 e e it o n s扭u n ot n i a e C H EN S u , LIU X i a n g -
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e e t i o n S t a u n t o n ia e ( 15 )
o n v o l ta g e
一
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d o sr al or o t罗 n g l i o n n e u or n s a n d a n a ly z e i t s p h a mr a e o lo g i e al m e e h a n i s m o f b lo e k i n g th e n e vr e e o n d u e ti o n a n d a n a l-
ge s i e ac ti o n
.
M e tho ds W ho l
e 一 e e l l Pa t e h
一 e la m p er e o dr i n g s w e er p e ofr mr
e d i n ac u te ly i s o la t e d r a t d o sr a l or
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o n n e u or n s a n d th e e fe
e t s o f 10%
,
2 5% a n d 50 % 15 o n v o l t a g e
一
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n ts w e er o b s e vr e d
.
R e s ul st
15 i n h ib i te d t h e p e a k s o d i u m e u er
n ts i n d o sr a l or
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一
d e ep n d e n t w a y a n d a fe
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-
v a t i o n a n d i n a e t i v a t io n Por e e s s o f ht e e h a n n e l s
.
C o cn lius
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一
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.
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一即 t e d s o d i u m e h a n n e l ; w h o le 一 e e l l
P a t e h
一 e l a m P te e h n iq u e
野木瓜注射液 ( inj e e t io n s at u n t o n iae , 15 )是从木通
科野木瓜属植物野木瓜中提取有效成分 ,通过加工提
炼精制而成的一种中药镇痛新药 , 在临床上有显著的
镇痛作用 〔’ 1 。 近来 sI 被广泛应用 于临床肌紧张性头
痛 、坐骨神经痛 、 颈椎病 、 三叉神经痛以及胆囊切除
术 、人工流产 术 、 鼻 咽癌 放射增 敏等 的治疗 和研
究 〔’ 一 ` ) 。 以往的药理实验研究表明 , sI 能显著阻滞牛
蛙坐骨神经和爪蟾坐骨神经 A 。类和 C 类纤维的痛温
觉传导 [’ ,e] , 并认为选择性地阻滞痛觉传导可能是 sI
治愈各种神经痛的机制之一 。 背根神经节作为与传
人神经纤维相连接的传导痛觉信息的初级感觉神经
元 ,亦有可能被 IS 影响 ,从而使 IS 阻滞痛觉信息中枢
传人 ,产 生镇痛作用 。 鉴 于背 根 神经 节 ( do sr al or t
g a n g l i o n
,
D R G )细胞膜上的电压门控性钠通道 ( v o lt -
a罗一 g a t e d s o d iu m e h a n n e l , V G S C )在痛觉信息中枢传入
中的重要作用 [’ 〕 , 我们拟应用全细胞膜片钳技术 , 观
察不同浓度的 IS 对 D RG 细胞 V G SC 电流的影响 , 进
一步阐明 IS 的镇痛作用机理 。
材料和方法
基金项目 : 国家民委基金重点资助项目 ( M劝 104 )
作者单位 : 1 . 中南民族大学生物医学工程系 (武汉
2
. 华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科
通讯作者 : 刘 向明 , eT l : 0 27 一 6 78 4 3 892 , F ax : 0 27
m ia l : e e lo u d
.
7@ 16 3
.
e o m
4 3X() 7 4 ) ;
一 6 7 84 28 54
。
-E
1 D RG 细胞的急性分离 实验动物 W isl ar 大鼠
由武汉大学医学 院实验 动物 中心提供 。 l 月龄的
iw
s
atr 大鼠 ( 10 一 150 9 )击昏 、 断头后 ,取出胸腰段背
根神经节 ,采用酶解分离法 ! ` )消化 ,得到分离的 D RG
细胞悬液 。 将细胞悬液经 20 目筛网过滤后 , 移至直
径 35 m m 的培养皿内 , 待细胞贴壁后更换外液两次 ,
行全细胞膜片钳记录 。 实验均在室温 2 一 25 ℃ 范围
内进行 。
2 记录液及实验用药 记录 DR G细胞 V G SC 电
流的细胞外液成分为 ( m m 0 F )L : N aC I 21 5 . 0; ET A一 lC
20
.
0 ; C
s
C I 5
.
0 ; Ca CI : 1
.
8 ;M邪 l: 1 . 0 ; D一 lg u e o s e 2 5 . 0 ;
HEEP S 5
.
0 ; 4
一
A P 1
.
0
,
1 m o F L TE A
一
O H 调 p H 值至
7
.
4
。
记录 D RG 细胞 v GS C 电流的电极内液成分为
( m m
o
l/ L )
: C s C I 70
.
0 ; Cs F 70
.
0 ; N a C I 5
.
0 ; EGT A
2
.
0 ; HE PE S 5
.
0
,
1 m o l/ L C s 0 H 调 p H 值至 7 . 4 。 以上
所用药物 中 TE A一O H 、 几 A一C I 、 4 一 AP 、 EG T A 、 HEP E S 、
cs 0 H 及 cs cl 为 is gm a 公司产品 , 其他未注明的为国
产分析纯 。
实验用药野木瓜注射液购自北京中医药大学 , 由
广东和平制药厂生产 。 每支 Z iln (含总黄酮不少于
0
.
24 m g )
, 生产批号 : 02 1109 ,批准文号 : Z 一 5982 -
粤卫药准字 ( 1994) 第 50 20( 场 号 。 野木瓜注射液用上
述细胞外液配制成 10 % 、 25 % 、 50 % 3 种浓度 。
3 全细胞膜片钳记录 应用 E PC一 双通道膜片
钳放大器 ( H EKA 公司 , eG mr an y )行全细胞膜片钳记
录 。 选取直径 20 林m 以下和直径 so 林m 以上两类
DR G 细胞进行全细胞膜片钳记录 , 观察 V G SC 电流 。
在电极与细胞膜之间形成高阻 ( > I G O )封接后 , 负压
破膜 ,并给予适当的电容补偿 [。 ] 。 在设定的刺激电压
下 ,先 观察正常 V G SC 电流 , 再经 D A D 给药 系统
( ALA
,
U SA )向细胞喷射较低浓度的 15 8 5 , 记录给药
后的 v G Sc 电流 。 用细胞外液洗去残余药物 , 待电流
恢复正常水平后 , 再向细胞喷射较高浓度的药物 , 进
行下一个记录 。
4 实验资料的处理 实验资料经 lP us e iF t 软件
及 Igo r orP 软件进行分析处理 ,实验数据用 无土 , 表示 。
对各组数据分别进行 : 检验 , 以 P < 0 . 05 作为显著性
检验的标准 。
药物对 VG S C 电流峰值锰的百分比抑制率用式
( l )计算 :
药 物 对 猛 的 抑 制 率 ( % )
给药前的 I~ 二兰鱼旦丝兰竺 、 10 % l( )一~一骊骊的猛
两类钠电流的稳态激活曲线和稳态失活曲线分
别用 B o l tZ m a n n 方程 (式 3和式 4 )拟合 :
、.了、J产,J4
矛了`、.、C/
` ~ 二一一不不蕊
1 + e
-
I/ 编 = 一一一下万蕊
l + e
其中 ` 为膜电导 , 由公式 `一气厂计算得出 , 、~ ’ 一 “ 一 ’ 目 ’ ` ’ 困 “ ~ 一 V 一 蠕 ` ’ 一 ” ~ ’
表示测试电压 ,蠕表示翻转电位 , I表示测试电压所对
应的电流峰值 , K 表示曲线的斜率 , 式 3 和式 4 的 K。
分别表示 50 % 最大激活和失活时所对应的测试电压 。
结 果
1 大直径 D RG 细胞和小直径 D RG 细胞的 V GS C
电流 基于不同直径 DR G 神经元与各类神经纤维传
导之间的关系【9〕 ,分别选取大直径 D RG 细胞 (直径 50
卜m 以上 )和小直径 D R G 细胞 (直径 20 林m 以下 )作为
膜片钳实验记录的对象 。 将膜电位钳制在 一 90 m V ,
从 一 80 m V 起给予 10 m V 步幅递增 、 50 m s 步宽的去
极化脉冲刺激至 + 60 m V , 引出 V G SC 电流 。 由于大
直径 D R C 细胞主要表达河豚毒素敏感型 VGS C , 而小直径 D R G 细胞主要表达河豚毒素不敏感型 v sG C 〔’ “ 〕 ,
因此两类神经元细胞 V G SC 电流在电生理特性上也有
所差异 , 见图 1 。
圈 1 大直径和小直径 D RG 细胞 VG SC 电流
药物的浓度依赖性曲线用 IH U方程 (式 2) 拟合 :
左磕月 二一这~一一 , (兰) *
( 2 )
其中 I表示不同浓度药物对钠电流峰值的抑制
率 , ,axm为最大抑制率 , x 表示药物的浓度 , h 为 iH n 系
数 , K ` 表示药物的半数抑制浓度 。
2 不同浓度 IS 对 VG SC 电流峰值的影响 在
一
0 m V的钳制电位下 , 先激活并记录 V G SC 电流作
为对照 ,再经由 D A D 给药系统向细胞喷射某种浓度的
15 8
5 ,然后再次激活并记录 V G SC 电流 。 按式 ( l) 计
算不同浓度的 IS 对 VGS C 电流峰值的抑制率 ,结果表
明 sI 浓度依赖地抑制大直径 D RG 细胞和小直径 D RG
细胞的 V G SC 电流峰值 ( 尸 < 0 . 05 ) ,具体结果见表 1 。
细胞 V G C S电流的稳态失活曲线 ,具体结果见表 2 。
: 子 吮川 . ~ ~ 自~ .
对照
10% 15
2 , % 15
5 0% 15
帅却攀把睡
用式 ( 2) 拟合浓度依赖性曲线 , IS 对大直径 DR G 细胞
V G SC 电流峰值的半数抑制浓度为 3 . 58 % (相对最大
效能 10 % ) , 对小直径 DR G 细胞 V G SC 电流峰值的
半数抑制浓度为 14 . 82 % (相对最大效能 64 . 71 % ) ,
两条浓度依赖性曲线两个交点坐标分别为 ( 1 . 18 % ,
巧 . 55% )和 ( 4 8 . 4 6% , 64 . 07 % ) ( 图 2 ) 。 将同一浓
度的 IS 对大直径和小直径 D R G 细胞 VG SC 电流峰值
的抑制率进行 t 检验 , 3 种浓度中只有 25 % 的 IS 对大
直径和小直径 D RC 细胞 V G SC 电流峰值的抑制率有
统计学意义上的差异 。
求雕吕麒瑟
侧试电压 ( 衅 〕
裹 1 不同浓度的 lS 对
电流峰值的抑制
图 3 15 对 D RG 细胞 V G SC 电流稳态
激活曲线的影响
大直径 ORG细胞 V《;SC IS 抑制率
电流峰值 ( nA , n 二 10 ) ( % )
D R G 细胞 VGS C
(元土 s )
小直径 DRG细胞 VC SC
电流峰值( nA , 。 二 10)
sI 抑制率
(% )
3
. 乃 土0 . 6 2
2
.
78 土0
.
67
*
2
. 仍 土0 . 铭 .
1
.
17 土0
.
39 .
14
.
86 土4
.
19
37
.
62 土4
.
50
65
.
43 土4 . 52
1
.
33 土 0
,
27
1
.
18 士0
.
22 .
0
.
56 上0
.
17 .
0
.
48 士0
.
12
.
10 68 土 3
.
11
58 07 土 5
.
62
63
.
94 土 5
.
22
注 :与对照组比较 , ’ 尸 < 0 . 05
圈 4 15 对 D RG 细胞 V G SC 电流稳态
失活曲线的影响
60叨20
ǎ户à铃葵拿划,御艇韶OA留界g叱O蔺
15浓度 ( % ) 裹 2 不同浓度的 巧 对 D RG 细胞 V G SC 电流半激活电压
图 2 15对 D R G细胞 V GS C 电流峰值
抑制率的浓度依赖性曲线
和半失活电压的影响 ( n 二 10 m V , x 土 s )
DR G 细胞 VG CS 电流的半激活电床和半失活电压
组别 大直径 D RG 细胞 小直径 DRG 细胞
3 不同浓度 IS 对 VG SC 电流稳态激活曲线和稳
态失活曲线的影响 在 一 90 m V 的钳制电位下 , 从
一
50 m V起给予 or m V 步幅递增 、 50 m s 步宽的去极化
脉冲刺激至 + 印 m V , 引出 VGS C 电流 。 以测试电压为
横轴 ,测试电压下的 C/ ` ~ 为纵轴 , 绘制给予 IS 前后
VGS C 电流的稳态激活曲线 (图 3 ) ,用式 ( 3) 拟合稳态
激活曲线 。 将膜电位钳制在 一如 m V ,给予 50 m s 步宽 ,
阶跃 or m V , 一 140 m V一 20 m V 系列条件脉冲刺激 ,在每一条件脉冲后紧跟一固定去极化至 一 20 m V , 步宽
50 m s 的测试脉冲。 以测试脉冲刺激所激活的电流相
对值 I/ I ma : 对条件脉冲电压作图 ,绘制给予 IS 前后 V G
S C 电流的稳态失活曲线 (图 4 ) ,用式 ( 4) 拟合稳态失
活曲线 。 结果表明 , 25 % 和 50 % 的 IS 对大直径 DR G 细
胞和小直径 D RG 细胞 V GSC 电流的稳态激活曲线均有
影响 ,仅 50 % 的 IS 影响大直径 D R G 细胞和小直径 D RG
半激活电压
一 38
.
67 t l
.
15
一 37
.
9 1 士 1 92
一
30
.
6 3 土 2
.
48 .
一
25
.
94 土 5
.
34
.
半失活电压 半激活电压 半失活电压
一 75 以 士 4 .肠 一 2 0 . 73 土 3 .肠 一 5 1 . 8 1 土 4 . 84
一 76
.
9 1 土 5
.
16 一 18
.
4 7 土 3
.
8 8 一 5 1
.
26 土 6
.
2 !
一 77 . 62 士 3
.
89 一 7
.
54 土 2
.
16一 5 1 . 20 土 6 . 8 8
一
84
.
43
土 2
.
79
. 一 6
.
08 t 2
.铭 ’ 一 61 . 08 土 3 . 5 8 .
注 : 与对照组比较 , . P < 0 . 05
讨 论
D R G 神经元是初级感觉神经元 ,是痛觉通路的起
点 ,它主要表达两种类型的电压门控性钠通道 , 即河
豚毒素敏感型和河豚毒素不敏感型钠通道 。 其中 , 河
豚毒素敏感型 V G SC 主要分布在 DR C 的大 、中神经元
上 , 河豚毒素不敏感型 v G SC 则主要分布在 D R C 的小
神经元上 [ ’ J 。 生理状态下 , 河豚毒素敏感型 v Gcs 是
D R G 神经元兴奋性产生 的基础 l川 , 河豚毒素不敏感
型 V G SC 的 D RG 神经元是伤害性感受器神经元 。 炎
症痛时 ,河豚毒素敏感型和河豚毒素不敏感型 v G s c
共同参与伤害性信息的传人 。 两类 v G S C均与炎症痛
和慢性痛的产生密切相关 。 研究结果表明 , IS 能显著
抑制大直径 D R G 神经元和小直径 D RG 神经元 VGS C
电流峰值 ,并影响其激活和失活过程 。 由于神经损伤
后 ,钠通道异常增加 , 钠电导增加 , 兴奋性升高 , 发放
动作电位频率异常加快 ,导致痛敏和慢性疼痛 f” 〕 。 致
炎后 , 细胞膜 V GS C 密度 明显增加 , 免疫反应性增
强 [ ” · ’ 4 〕。 因此 , 15 抑制 n Re 神经元 v G s C , 干预初级
感觉神经元痛觉信息的中枢传人 ,也应是其产生镇痛
作用的机制之一 。
虽然 3 种浓度 IS 对大直径 D RG 神经元和小直径
D RG 神经元 v G s c 电流峰值均有抑制 ,但浓度依赖性
差异有显著性 。 对小直径 D R G 神经元 , 25 % 的 sI 对
V GSC 电流峰值的抑制率已达到 58 . 07 % , 与 50 % sI
的 63 . 94% 相差不远 ,半数抑制浓度为 14 . 82 % , 曲线
拟合结果中最大效能只能达到 64 . 71 % ;而对大直径
D RG 神经元 , 25 % 的 sI 对 v G SC 电流峰值的抑制率仅
有 37 . 62 % , 与 50 % sI 的 65 . 43 % 相差较大 ,半数抑制
浓度为 3 . 58 % , 曲线拟合结果中最大效能可达设定
值 10 % 。 从图 2 中可以看出 , IS 对大直径 D RG 神经
元和小直径 D R G 神经元 V sG C 电流峰值抑制的浓度
依赖性 曲线 有 两 个 交 点 ( 1 . 18 % , 巧 . 5 % ) 和
( 4 8
.
46 %
,
64
.
0 7% )
, 并可见 sI 浓度在 1 1 . 18 % 和
4 8
.
46 % 之间 , 同等浓度 sI 抑制小直径 D R G 神经元
V G SC 电流峰值的幅度要大于大直径 D RG 神经元 。
药理实验曾观察到 50 % 的 IS 影响大鼠隐神经复合动
作电位 A 。 、 A 。 、 A。 和 C 成分的传导 ,且对 A 。 和 C 纤维
的影响明显强于 A 。 和 A 。 类纤维 〔” 〕 , 因是采用浸有
药物的棉球覆盖纤维给药 , 故实际给药浓度应小于
50 %
, 也应在 1 . 18 % 和 48 . 46 % 之间 。 由于小直径
DR G 神经元主要连接 C类无髓鞘神经纤维和细的 A。
类神经纤维 , 而大直径 DR G 神经元主要连接较粗的
A
。 和 A , 类神经纤维【’ ] ,故而两者的实验结果在电生
理特性上应是一致的 。 但从本实验结果来看 , 50 % 以
上的同等浓度 IS 抑制小直径 D RG 神经元 v G SC 电流
峰值的幅度要小于大直径 DR G 神经元 ,所以 50 % 以
上的同等浓度 IS 是否对 A 。 和 C 纤维的影响仍强于
A
。 和 A。 类纤维 ,还有待进一步研究 。
近来 ,对黄酮类化合物与神经系统关系的研究逐
渐展开 , 许多资料表明黄酮类化合物具有镇痛作用 ,
如小鼠甩尾实验中金丝桃黄酮引起剂量依赖性镇痛
作用 [ ’ ` ] ,新孤雪莲黄酮也具有明显的镇痛活性 [ ` , } 。
我们也曾在对中药血竭镇痛作用的药理机制研究中
发现 ,血竭中的黄酮成分龙血素 B 是其产生镇痛作用
的主要有效成分。 由于我们实验药品中每毫升 sI 含
总黄酮不少于 0 . 12 m g , 故而野木瓜总黄酮极有可能
是 IS 调制 D RG 神经元 V GS C 的有效成分 。 有药理实
验已经证明 sI 对外周神经的传导阻滞作用是其对神
经髓鞘和轴突膜具有的破坏作用所引起的 , sI 中的野
木瓜皂贰正是引起神经细胞膜结构变化 , 导致神经纤
维内的钾离子外流 ,膜电位超极化 , 膜兴奋性下降 , 发
生传导阻滞的主要原因【’吕) 。 因而 , is 的镇痛作用可能
为其总黄酮对初级感觉神经元 V G SC 的调制和皂贰对
传人神经纤维髓鞘和轴突膜结构的破坏共同作用的
结果 。 然而除了已知野木瓜中含有皂贰类化合物和
野木瓜的主要化学成分是黄酮类化合物外 , 目前对于
野木瓜所含的具体化学成分尚不完全清楚 , 这些都有
待于进一步研发 。
参 考 文 献
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(本文编辑 张晶晶 )
巧
双龙胶囊对哮喘大鼠肺组织白三烯类化合物含最的影响
阳志晖 , 张建军 ’ 王林元 , 王莲芸 , 乔中东 , 庄 伟 , 李 伟 ’ 王景霞 , 徐 媛
摘要 目的 研究哮喘大鼠肺组织中白三烯 B 4 ( LT B ; ) 、 白三烯 C; ( LT C 4 )及 白三烯 D ; ( LT D ; )含量的
变化及中药复方双龙胶囊对其的影响 。 方法 将 SD 大鼠随机分成空 白组 、哮喘模型组 、 对照组 (地塞米松
组 ) 、 高 、 中、 低 3 个中药剂量组 。 用卵蛋白致敏大鼠 , 以抗原攻击后 建立哮喘模型 , 并用反向高效液相 色谱
法 ( R P 一H PL C )测定各组大鼠肺组织 匀浆中 L T B ; 、 LT C ; 、 LT D 4 含量 , 并进行比较 。 结果 哮喘大鼠肺组织中
LT B
; 、 l厂r C 4 、 LT D 4 含量较正常时照组比均有显著升高 , 地塞米松和双龙胶囊 8 . 27 岁 k g , 4 . 13 盯 kg 均可明显
抑制哮喘大鼠肺组织中白三烯的生成 ( P < 0 . 05 ) 。 结论 双龙胶囊可明显抑制哮喘大鼠肺组织中炎性介质
白三烯的生成 ,这可能是双龙胶囊用于治疗支气管哮喘的抗 炎平喘作用机制之一
关键词 支气管哮喘 ; 白三烯 ;高效液相色谱法 ;双龙胶囊
E n笼c t Of S h u a n g lo n g C a P s ul e o n C o n t e n t o f eL uk o t ir e n e s C o m po u n d o f L u n g T is u e s i n A s t h m a t i c R a st
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现代医学认为支气管哮喘为多种炎性细胞参与 的气道慢性炎症 , 以气道上皮细胞脱落 、 基底膜下纤
作者单位 : 1 . 北京中医药大学 (北京 l (x x〕29 )津. 上海交通大学生命技术科学院 ;3 . 上海交通大学医学院
通讯作者 :张建军 , elT : 01 0 一 64 28 6 9 3 , E 一~ l : zy lab 20 8@ 163
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