全 文 ：EffectofSiraitiaGrosvenoripolysaccharideonimmunityofmice
LIJun1, 3 , HUANGYan1, 3 , LIAORi-quan1, 3 , HEXing-cun1, 3 , SUXiao-jian1, 3 , ZHONGZheng-xian2 ,
HUANGCui-ping1, 3 , LUXue-wen1, 3
(1.SchoolofEnvironment＆Resources, GuangxiNormalUniversity, GuilinGuangxi　541004, China;
2.GuangxiInstituteofChineseMedicineandPharmaceuticalSciences, Nanning　530022, China;
3.TheGuangxiKeyLaboratoryofEnviromentalEngineeringProtectionandAssessment, GuilinGuangxi　541004, China)
Abstract:Aim　TostudytheefectofSiraitiaGrosve-
noripolysaccharideontheimmunefunctionofmice.
Methods　 Theindexofthymusandspleen, the
phagocgtosisofperitonealmacrophage, thelevelsofse-
rumhemolysinandthelymphocytetransformationrate
inmicewereobsereved.Results　SGPS1, bothatthe
highandlowdose, evidentlyincreasedtheweightof
immuneorgans, improvedpyagocyticpercentageand
phagocyticindex, raisedthelevelsofserumhemolysin
andpromotedlymphocytetransformationrateinmice.
Conclusion　SGPS1 couldenhancethemice′simmu-
nity.
Keywords:Siraitiagrosvenoripolysaccharide;immune
function;mice
紫花前胡苷在大鼠体内的药代动力学研究
张　鹏 ,杨秀伟
(北京大学药学院天然药物学系 ,天然药物及仿生药物国家重点实验室 ,北京　100083)
中国图书分类号:R-332;R 284.1;R 452;R 446.11;
R969.1
文献标识码:A　文章编号:1001-1978(2008)09-1240-05
摘要:目的　研究中药狭叶羌活和宽叶羌活主要化学成分之
一的紫花前胡苷(ND)在大鼠体内的药代动力学。方法　♂
SD大鼠(200 ～ 220)g随机分组 , 每组 5只 , 单次尾静脉注
射 , 给药量为 80 mg· kg-1 , 从眼眶静脉丛分时取血 、处理。
采用反相高效液相色谱法 、恒速洗脱 , 应用外标法测定 ND
在 SD系大鼠血浆中的浓度 ,应用 3P87软件计算主要药代动
力学参数。结果　在所建立的方法学下 , ND的保留时间为
6.7min;标准曲线为 Y=2.0 ×10-4X+0.4(r=0.9999), 在
0.2 ～ 80 mg· L-1的血浆浓度范围内呈良好的线性关系;血
浆中最低检测浓度为 0.01 mg· L-1(S/N=3), 最低定量浓
度为 0.1 mg· L-1(S/N=10);在 1.0、10.0和 40.0 mg· L-1
低 、中 、高 3个浓度下的提取回收率为 76.23 ～ 83.72;日内和
日间 RSD均小于 5.60%(n=3)。在室温和冷冻—解冻试验
收稿日期:2008-04-06;修回日期:2008-05-30
基金项目:国家自然科学基金资助项目(No30672609);“十一五 ”国
家科技支撑计划资助项目(No2006BAI06A01-02)
作者简介:张　鹏(1978-),男 , 博士生 , 研究方向:天然药物化学 、
药物代谢与药物动力学 , Tel:010-82801569, E-mail:ti-
ger910719@163.com;
杨秀伟(1958-),男 ,博士 ,教授 ,博士生导师 ,研究方向:
天然药物化学和药代动力学与药效(ADMET/Act.)平台
建设 ,通讯作者:Tel:010-82805106, Fax:010-62070317, E-
mail:xwyang@bjmu.edu.cn
中 , ND具有良好的稳定性。按 80 mg· kg-1单剂量单次静脉
给药后 , ND在大鼠体内的药代动力学过程符合开放二房室
模型 ,主要药代动力学参数 t1/2α、t1/2β 、AUC、Vc、Vp、Vss和 CL
分别为 7.02 min、219.27 min、1384.34 mg· min· L-1 、 0.92
L· kg-1 、 6.04 L· kg-1 、 6.96 L· kg-1和 0.06 L· kg-1·
min-1。结论　所建立的方法快速 、准确 、简便 , 能够满足 ND
药代动力学研究要求。按 80mg· kg-1单剂量单次静脉给药
后 , ND在大鼠体内分布广泛 ,消除速度中等。
关键词:紫花前胡苷;药代动力学;反相高效液相色谱法
　　紫花前胡苷(nodakenin, ND)是传统中药狭叶
羌活(NotopterygiumincisumTingexH.T.Chang)和
宽叶羌活 (N.forbesiBoiss.)的主要化学成分之
一[ 1 ～ 3] ,亦广泛分布在前胡属药用植物中 ,尤以紫花
前胡(PeucedanumdecursivumMaxim.)中含量最高 ,
达 24 ～ 30.9 mg·g-1生药 [ 4] 。ND具有明显的抗血
小板聚集 [ 5]和镇痛作用等 [ 6] 。最新的研究结果表
明 ND具有改善学习记忆障碍的功能 ,其与升高胆
碱能神经系统作用有关 ,提示 ND有望发展成为新
的健忘症预防和治疗药物 [ 7] 。近几年来 ,国际上在
新药研究与开发的策略上发生了根本性改变 。从创
新药物研究方法上来看 ,常规的方法是化合物经药
效学筛选确定后再进入药物代谢动力学和安全性的
逐项评价 。在这些过程中所产生的各种不定参数又
·1240· 中国药理学通报　ChinesePharmacologicalBuletin　2008 Sep;24(9):1240 ～ 4
导致反复的结构优化 。统计学数据表明 ,当前只有
不到 5%的化合物通过初步的药效学筛选进入临床
前研究 ,其中不到 2%成为上市药物而用于临床 。
失败率较高的原因除了疾病的靶标研究尚需进一步
完善外 ,许多化合物被淘汰于其吸收(absorption)、
分布(distribution)、代谢 (metabolism)、排泄 (excre-
tion)(简称为 ADME)不理想 ,在靶器官达不到药效
浓度 ,或由于其毒性 (toxicity, T)过大。从实践中
人们认识到:解决上述失败率较高的思路之一是把
ADMET放在药物筛选阶段进行评价 ,预测和完善化
合物的最佳结构。作为 ND新药研究与开发的一部
分 ,本项工作报道 ND在大鼠体内的药代动力学研
究结果 ,以揭示 ND在大鼠体内的变化规律 ,为其新
药研究与开发提供科学依据。
1　材料与方法
1.1　材料
1.1.1　药品与试剂　ND为本课题组按已报道方
法 [ 1 ～ 3]从狭叶羌活根茎和根分离 、纯化得到 ,其化学
结构经核磁共振波谱法和质谱法确认 ,高效液相色
谱(HPLC)面积归一化法鉴定其纯度在 99%以上 。
甲醇(色谱纯)购自天津市西华特种试剂厂 ,肝素购
自天津市生物化学制药厂;其他化学品均为市售的
分析纯试剂或药品。实验用水为实验室自制三重蒸
馏水。
1.1.2　实验仪器　HPLC仪为美国 ThermoSepara-
tionProducts系统(ThermoSeparationProductsInc.,
SanJose, CA),包括 SpectraSYSTEMP2000泵 , Spec-
traSYSTEM UV3000 检测 器 , SpectraSYSTEM SN
4000工作站;DiamonsilTM ODSC18色谱柱 (250 mm
×4.6 mmid, 5μm;迪克玛公司 ,中国),偶联 Dikma
EasyGuardC18保护柱(8×4 mmid, 5 μm)。 LGJ0.5
冷冻干燥机(北京四环科学仪器厂)、TGL-16C高速
台式离心机(上海安亭科学仪器厂)、MVS-1旋涡混
合器(北京金北德工贸有限公司)。
1.1.3　实验动物　健康♂SD系大鼠 ,体重 200 ～
220g,由北京大学医学部实验动物科学部提供 ,合
格证号为 SCXK(京)2002-0021。动物置于 (22 ±
1)℃控温和光暗周期为 12h环境下 ,给予清洁级普
通大鼠饲料饲养(北京大学医学部实验动物科学部
提供)。实验前 12 h禁食 ,但不禁水 。
1.2　方法
1.2.1　色谱条件　ND的血药浓度测定采用反相
HPLC法测定 ,以 MeOH-H2O(1 ∶1, V/V)为流动相 ,
恒速洗脱 ,流速为 1.0ml·min-1 ,柱温为室温 ,检测
波长为 330nm,进样体积为 20μl。
1.2.2　血浆样品处理　取大鼠血浆样品 400 μl加
入 800 μl乙腈 ,涡旋混匀 1 min,在 4℃、16 000×g
条件下离心 20 min,去除蛋白。取上清液 , 0.45 μm
微孔滤膜过滤 ,进样 20μlHPLC系统 ,分析 。
1.2.3　受试药物 ND的配制　准确称取 ND适量 ,
用乙醇溶解 ,然后用生理盐水稀释 ,使乙醇的终浓度
达 30%,密封 ,置 4℃冰箱中保存 ,备用。
1.2.4　ND药代动力学研究　50只大鼠随机分为 5
组 ,每组动物分别经尾静脉按 80 mg· kg-1单剂量
注射 ND, 分别与给药后 5、10、 15、 20、 30、 40、 60、
120、240和 360min眼眶后静脉丛取血 1.0 ml,立刻
置预先用肝素处理的离心试管中 ,在 3 000×g条件
下离心 10 min,分离血浆 ,保存在 -40℃低温冰箱
中。血浆自低温冰箱中取出室温融解 ,按 1.2.2项
血浆样品处理方法处理后进样分析。另取同批次大
鼠 5只 ,制备空白血浆。实验中每只大鼠仅用 1次 ,
然后弃之 。
1.2.5　数据处理与统计分析　实验数据用 x±s表
示;静脉给药后 ND的血药浓度—时间数据采用
3P87药代动力学软件进行处理 ,求算 ND在大鼠体
内的药代动力学参数。
2　结果
2.1　色谱行为　在选定的色谱条件下 , ND的保留
时间为 6.70 min,内源性物质对 ND无干扰 ,用血浆
2倍量的乙腈脱蛋白 ,样品预处理效果良好 。色谱
图见 Fig1。其中(A)为空白血浆色谱图 , (B)为含
对照品 ND的血浆色谱图 , (C)为按 80 mg· kg-1单
剂量注射 ND后 30 min的色谱图 。从 Fig1 (A)和
(B)可以看出 ,经脱蛋白后的空白血浆中内源性物
质少 ,对 ND无干扰。从 Fig1(C)可以看出 ,静脉给
药后 ND与其他内源性物质分离好 ,相互之间无干
扰。
2.2　标准曲线的制作　精密称取 ND适量置于 10
ml容量瓶中 ,用甲醇溶解并配成 0.2g· L-1的样品
贮备液 ,在 4℃条件下保存 。取 90 μl大鼠空白血浆
加入 ND样品贮备液 10 μl,制成标准曲线贮备液 ,
然后用大鼠空白血浆稀释使成 ND终浓度为 0.2、
8.0、16.0、24.0、32.0、40.0、48.0和 80.0 mg· L-1
的系列浓度梯度 ,按 1.2.2项下血浆样品处理方法
进行处理 。取上清液进样 20 μl,记录色谱图 ,以待
测物质浓度(X)为横坐标 ,待测物质的峰面积为纵
坐标(Y),用加权最小二乘法进行回归运算 ,求得直
线回归方程 Y=2.0 ×10-4X+0.4(r=0.9999, n=
3)。 ND在 0.2 ～ 80 mg· L-1的血浆浓度范围内标
准曲线线性关系良好。
·1241·中国药理学通报　ChinesePharmacologicalBuletin　2008 Sep;24(9)
Fig1　Typicalchromatogramsofnodakenininplasmasamples
(A)Blankplasma;(B)Blankplasmaspikedwithnodakenin(2
mg· L-1);(C)Plasmasampleat30 minafteri.v.administrationof
nodakeninatdoseof80mg· kg-1 torats.Theretentiontimeofnodaken-
inwas6.7min.
2.3　检测限和定量限的确定　以信噪比(S/N)为
3和 10时的 ND对照品浓度分别为本 HPLC分析方
法的检测限和定量限 ,该方法的最低检测限为 0.01
mg·L-1 ,最低定量限为 0.1 mg·L-1。
2.4　精密度和准确度　按上述方法分别配制低 、
中 、高 3个浓度(1.0、10.0和 40.0 mg· L-1)的 ND
血浆样品 ,按 1.2.2项下血浆样品处理方法进行处
理 。于 1 d内测定 3次 ,计算日内精密度 。 1 wk内
测定 3 d,计算日间精密度 。日内精密度和日间精密
度 RSD均小于 5.60%。
2.5　萃取回收率试验　取上述 3种浓度的 ND血
浆样品 ,按 1.2.2项下血浆样品处理方法进行处理 ,
取上清液 20 μl进样分析。以萃取后样品的浓度值
与萃取前样品浓度值的比为萃取回收率 ,提取回收
率在 76.23% ～ 83.72%(Tab2)。本方法专属性
好 ,灵敏度高 ,提取方便 ,检测快速 ,符合药物代谢研
究的要求 。
2.6　稳定性试验　ND为香豆素类化合物 ,分子结
构中有 π键共轭体系 ,可吸纳光量子 ,有可能发生
结构变化。因此 ,考察了 ND在大鼠血浆保存期间
和操作过程中的稳定性。取大鼠血浆 ND浓度分别
为 1.0、10.0和 40.0 mg· L-1的低 、中 、高 3个浓度
样品 ,放置在室温 12 h,按 1.2.2项下血浆样品处理
方法进行处理 ,取上清液进样 20 μl进行 HPLC分
析 ,记录峰面积 。结果表明:3种浓度样品的精密度
分别为 84.5%、95.4%和 88.4%,其 RSD值分别为
1.26%、2.56%和 3.14%(Tab3)。另取上述 3种浓
度的 ND血浆样品在 4℃放置 24 h,未发现降解产
物;在 -20℃冰箱中放置 2 mon,依然稳定。
Tab1　Intra-andinter-dayprecisionandaccuracy(n=3)
Concentration/mg· L-1
Added Measured( x±s)
RSD
/%
Accuracy
/%
Intra-day
　1.0 0.967±0.024 5.44 96.7
　10.0 9.60±0.43 5.36 96.0
　40.0 40.945±0.804 1.96 102.4
Inter-day
　1.0 0.941±0.051 5.44 94.1
　10.0 10.172±0.568 5.59 101.7
　40.0 39.533±1.166 2.95 98.8
Tab2　ExtractionrecoveriesofNDfromratplasma(n=3)
Spikedconcentration
/mg· L-1
Extractionrecovery
/%( x±s)
RSD
/%
1.0 83.72±2.16 2.23
10.0 76.23±2.39 3.13
40.0 77.85±5.29 6.53
Tab3　Stabilityofthesamplesatroom
temperaturefor12h(n=3)
Spiked
concentration
/mg· L-1
Measured
concentration
( x±s, mg· L-1)
Precision
/RSD
%
Accuracy
/%a
1.0 0.8453±0.06 1.26 84.5
10.0 9.5456±0.26 2.56 95.4
40.0 35.3762±3.65 3.14 88.4
　　aAccuracy%=100%×(measuredconcentration/spikedconcentra-
tion).
2.7　ND在大鼠体内的药代动力学试验 　给大鼠
静脉注射 ND后的血药浓度—时间曲线见 Fig2。
ND的血药浓度—时间数据用 3P87药代动力学程
·1242· 中国药理学通报　ChinesePharmacologicalBuletin　2008 Sep;24(9)
序处理 ,拟合的药 -时曲线符合静脉给药开放二房
室模型 ,权重系数为 1/C。ND在大鼠体内的药代动
力学过程表现为一级动力学特征 ,药代动力学参数
见 Tab4。
Fig2　Meanplasmaconcentrationvstimeprofileofnodakeninin
ratplasmafolowingasingledoseintravenousadministrationof80
mg· kg-1 ofnodakenin(n=5)
Tab4　Themainpharmacokineticparametersofnodakeninafter
asingleintravenousdoseof80mg· kg-1 inrats(n=5)
Parameters Unit Value
A μg· ml-1 85.7341
α min-1 0.0991
B μg· ml-1 1.6995
β min-1 0.0033
Vc L· kg-1 0.9238
Vp L· kg-1 6.0402
Vss L· kg-1 6.9640
t1 /2α min 7.0173
t1 /2β min 219.2726
K21 min-1 0.0052
K10 min-1 0.0632
K12 min-1 0.034
AUC mg· min· L-1 1384.3355
CL L· kg-1· min-1 0.058
3　讨论
　　考察拟开发新药是否有发展前途 ,优良的药代
动力学参数是重要的指标之一。从实验结果看 ,静
脉注射给予 ND后 ,其在大鼠体内的处置过程符合
静脉给药开放二房室模型。静脉注射给药后 ND的
t1/2α较大 , 约为 7.0 min, t1/2β值也大 , 约为 219.3
min,提示 ND在大鼠体内的分布广泛和消除中等;
从中央室表观分布容积 (Vc)为 0.9238 L· kg-1和
周边室表观分布容积 (Vp)为 6.0402 L· kg-1 ,亦
提示 ND在大鼠体内的分布广泛;从 ND的快处置
速率常数 α为 0.0991min-1和中央室向周边室分布
速率常数 K12为 0.034 min-1 ,亦判断 ND的分布广
泛。根据血药浓度—时间曲线数据 , 给药后 60、
120、240和 360 min,血药浓度平均值分别为 1.65、
1.19、0.75和 0.64 mg· L-1 ,提示 ND在血液中能
较长时间保持一定的血药浓度 ,属于一种长效机制。
但是 ,是否会引起蓄积性毒性反应 ,有待今后深入研
究。
　　我们先前报道 [ 8]了 ND按 40mg· kg-1单剂量
单次静脉给药后在大鼠体内的药代动力学研究结
果 , AUC为 412.12 mg· min-1 · L-1。本文为
1384.34mg· min-1· L-1 ,与剂量成正比;ND的快
处置速率常数 α(0.0847 min-1)和慢处置速率常数
β(0.0029 min-1)之比为 29.2,本文为 30.0,差异无
统计学意义 ,说明两个剂量的分布和消除基本相同。
秦彩玲等 [ 6]在 ND对醋酸致小鼠扭体镇痛实验中 ,
证实 40和 80mg· kg-1皆为有效剂量 ,为本项研究
提供了给药剂量参考。
　　从上述结果可以看出 , ND静脉给药后 ,其在大
鼠体内分布广泛 ,消除中等 ,体内滞留时间长 。ND
的药代动力学研究迄今未见其他研究组报道 ,本结
果为 ND的新药研究与开发提供了一定的实验依
据。
　　另一方面 ,在中医临床应用中 ,羌活多以复方配
伍形式使用。文献报道[ 9] :隐丹参酮单剂量单用及
复方(丹芎方:以隐丹参酮为主要活性成分并与丹
参水溶性组分及川芎主成分阿魏酸按一定比例组成
的处方制剂)静脉给予家兔 ,其在体内的药代动力
学过程均符合开放二房室模型 ,除总体消除率和
药—时曲线下面积差异有统计学意义外 ,其他主要
药代动力学参数如分布半衰期和消除半衰期皆差异
无统计学意义 ,说明与单独给药相比 ,经静脉单次给
药后丹芎方中的其他化学成分能够减慢隐丹参酮在
家兔体内的分布和消除速度 。亦有报道 [ 10] :丹参水
溶性主成分丹参素和川芎水溶性主成分阿魏酸合用
静脉给予家兔 ,没有表现出明显的药代动力学相互
作用 。羌活与其他中药配伍应用时 ,其中的 ND与
配伍中药的其他化学成分间是否也存在相互作用 ,
有待于今后进一步研究 。
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Pharmacokineticsofnodakenininrats
ZHANGPeng, YANGXiu-wei
(StateKeyLabofNaturalandBiomimeticDrugsandDeptofNaturalMedicines,
SchoolofPharmaceuticalSciences, PekingUniversity, Beijing　100083, China)
Abstract:Aim　Toinvestigatethepharmacokinetics
ofnodakenin(ND), oneofmainchemicalconstituents
intherhizomeandrootofNotopterygiumincisumTing
exH.T.ChangandN.forbesiBoiss., inrats.
Methods　SDratswereusedthroughouttheexperi-
mentandtheirbodyweightsrangedfrom200to220g.
Alofthemweredistributedrandomlytodiferenttest
groups(5 ratspergroup).Nodakeninwasadminis-
teredatasingledoseof80 mg· kg-1 viatailvein.
Thebloodwascolectedfromtheorbitalvenousplexus
atdiferenttimepoints.Areversed-phasehighper-
formanceliquidchromatography(RP-HPLC)method,
inwhichtheanalytewasisocraticalyelutedandthe
externalstandardmethodwasused, wasdevelopedto
determineconcentrationsofNDinrats.Themainpa-
rametersofpharmacokineticswerecalculatedby3P87
software.Results　Undertheestablishedconditionsof
HPLC, theretentiontimeofNDwas6.7 min.The
calibrationcurvewasY=2.0 ×10-4 X+0.4(r=
0.9999)withavalidatedquantitationrangefrom0.2
mg·L-1 to80 mg·L-1.Thelowerlimitsofdetection
(LLOD)andquantification(LLOQ)inratsplasma
were0.01mg·L-1(S/N=3)and0.1 mg· L-1(S/
N=10), respectively.Attheconcentrationsof1.0,
10.0 and40.0 mg· L-1 , extractionrecoverieswere
rangedfrom76.23% to83.72%.TheRSDofthepre-
cisionintra-andinter-daywerelessthan5.60%(n=
3).NDwasstableatroomtemperatureandfreeze-
thawcycles.Theconcentration-timecourseofNDwas
bestfitedtoatwo-compartmentopenmodelafterasin-
gleintravenousinjectiondoseof80 mg· kg-1 , which
themainpharmacokineticparameterst1/2α, t1/2β ,
AUC, Vc, Vp, Vss, CLwere7.02min, 219.27 min,
1384.34mg· min· L-1 , 0.92 L· kg-1 , 6.04 L·
kg-1 , 6.96L· kg-1 , 0.06L· kg-1· min-1 , respec-
tively.Conclusion　Thedevelopedmethodisshown
toberapid, accurateandsimple, andcansatisfythe
requirementofpharmacokineticstudyofNDinrat.ND
wasdistributedwidelyandeliminatedmoderatelyafter
asingleintravenousinjectiondoseof80 mg· kg-1 in
rats.
Keywords:nodakenin;pharmacokinetics;RP-HPLC
·1244· 中国药理学通报　ChinesePharmacologicalBuletin　2008 Sep;24(9)