全 文 ：大霉素组酸性磷酸酶显色缺失，颜色变淡，表明庆大
霉素对毛细胞的损害作用。
文献报道，益气活血化淤类中药能减轻药物对耳
（肾）的毒副作用 !#，亦能降低庆大霉素对内耳毛细胞
的毒性损害，保护和恢复柯蒂氏器的结构和功能 !$，%#。
川芎嗪是中药川芎的有效成分，属于活血祛淤类中
药，具有抑制血小板聚集，扩张血管，改善微循环等作
用，已用于心、脑等器官的血管疾病的治疗。它还可直
接消除氧自由基，防止脂质过氧化反应，从而起到保
护毛细胞的作用!&#。有实验结果证实，川芎嗪进入体内
后，可通过血液、耳蜗外淋巴液及脑脊液 ’ 种途径直
接作用于耳蜗和听神经，发挥药理作用。本实验结果
川芎嗪组脑干听觉诱发电位反应阈值与庆大霉素组
比较有显著性差异，亦表明川芎嗪有降低庆大霉素耳
毒性作用。
溶酶体是细胞内的消化器官，具有异溶、自溶和
维持细胞新陈代谢的重要作用。酸性磷酸酶是细胞溶
酶体内的标志酶，与细胞内的分解消化密切相关。用
组织化学方法所显示的酸性磷酸酶的存在部位，实际
上是溶酶体所在部位，它的变化可反映溶酶体的活动
状况。本实验观察到庆大霉素损伤的耳蜗毛细胞酸性
磷酸酶的变化：由集中变为分散，显色缺失。提示溶酶
体膜发生破裂，水解酶逸出；逸出的水解酶可导致毛细
胞自溶性损伤。实验结果也显示川芎嗪组酸性磷酸酶
染色变化较轻，表明川芎嗪有明显降低庆大霉素耳毒
性作用，能维持溶酶体膜的完整性，减少水解酶的逸
出，从而避免毛细胞自溶性损伤。
本实验结果表明庆大霉素对听觉系统的损害作用
明显；川芎嗪能明显降低庆大霉素对听觉的损伤。维持
溶酶体完整性，防止毛细胞溶酶体内的水解酶逸出造
成自溶性损伤，这可能是川芎嗪降低庆大霉素耳毒性
的机制之一。对于川芎嗪降低庆大霉素耳毒性的作用
机制本文仅做了部分实验，其详细机制有待于进一步
探讨。
! 参考文献
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1泰山医学院微循环重点实验室，山东省泰安市 271000；2青州市卫生
职业中专解剖教研室，山东省青州市 262500；3北京大学药学院化学
生物系博士后流动站，北京市 100083
王贤军!，男，1975年生，山东省日照市人，汉族，泰山医学院在读硕士，
主要从事脑缺血保护的研究。 wangxianjun008@163.com
中图分类号：TL’ 文献标识码：A 文章编号：&%L&,$*%-,I-++$J’’,++G’,+’
收稿日期：2005-05-30修回日期：2005-07-17 (04/SN/YQ)
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大鼠局灶性脑梗死后半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3,9的表达及
白花丹参叶的干预效应!
王贤军 1，曲世清 2，夏 青 3，夏作理 1
·中医康复研究·
dOOe &%L&,$*-% Ve -&,&L+ RT AAA?BC.*D5?*), 中国临床康复 -++$年 *月 L日 第 *卷 第 ’’期 51
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王贤军，曲世清，夏青，夏作理.大鼠局灶性脑梗死后半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3,9的表
达及白花丹参叶的干预效应[&].中国临床康复，DEEF’:H99IJK98F LCCC.A$?7M6.75@N
摘要
目的：观察大鼠局灶性脑梗死后促进细胞凋亡的半胱氨酸天冬氨酸蛋
白酶3,9表达的变化规律及白花丹参叶的保护作用。
方法：实验于 2004-03/06在山东省泰山医学院微循环重点实验室完
成。取50只Wistar大鼠，随机分为局灶性脑梗死组和白花丹参叶预处
理组两组各25只，每组又按光照后时间分为 30min,12,24,48,72h等 5
个亚组，每亚组5只。造模前，白花丹参叶预处理组大鼠给予20g/kg白
花丹参叶水提物灌服，1次/d，连续7d，然后两组同时采用光化学法制
作大鼠局灶性脑梗死的模型。利用免疫组化染色技术观察局灶性脑梗
死后不同时间点大鼠脑半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3,9表达的变化，并观
察大鼠一般情况。
结果：50只大鼠全部进入结果分析。!局灶性脑梗死组大鼠梗死后30min
即有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3,9阳性细胞出现，呈半球状向四周放射样
扩展，随梗死时间的延长逐渐增多，二者均在48h表达至高峰，但半胱
氨酸天冬氨酸蛋白酶3表达更显著(-<0.05)。阳性细胞局限于梗死区
周围。预防性应用白花丹参叶水提物后，大鼠出现明显的嗜睡现象，受
损皮质表面积红染区、蓝染区明显减小。各时点半胱氨酸天冬氨酸蛋白
酶3,9的阳性反应均明显减少，较单纯梗死组有显著性差异（-<0.05）。
结论：局灶性脑梗死后可诱导半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3,9的表达，白
花丹参对脑梗死具有保护作用，其分子机制可能为抑制了半胱氨酸天
冬氨酸蛋白酶3,9的表达。
主题词：脑梗塞；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶；丹参
! 引言
神经元的凋亡与梗死的发展密切相关，凋亡神经
元的多少最终决定着梗死面积大小，对缺血半暗带神经
元的挽救很大程度上倚赖于对凋亡启动环节的遏制[1]。
研究表明，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3是细胞凋亡的
级联反应的最终通路，同时，又是半胱氨酸天冬氨酸
蛋白酶 9的最佳底物。白花丹参是山东特有的，濒临
灭绝的珍贵稀有物种，其药用价值被忽略。近年来，随
着研究的增多，发现白花丹参可能具备丹参没有的独
特疗效，甚至白花丹参叶—以往作为白花丹参的废弃
部分，与根茎比较，同样含有丰富的微量元素。
材料和方法
设计：随机对照实验。
单位：泰山医学院微循环重点实验室，青州市卫
生职业中专解剖教研室，北京大学药学部化学生物系
博士后流动站。
材料:实验于 2004-03/06在泰山医学院微循环重
点实验室完成。取清洁级成年健康雄性 Wistar大鼠
（质量合格证：鲁动质字 20021024号）50只，6!8周
龄，体质量(21012)g，由山东大学实验动物中心提供，
分笼饲养，标准饲料，自由饮水。随机分为局灶性脑梗
死组25只，白花丹参叶预处理组 25只。根据光照后
时间分30min,12,24,48,72h共5亚组，每亚组5只。
设计、实施、评估者：实验设计由第一作者完成；
干预为第二作者；评估为三、四作者。评估采用盲法，
参与者均经过系统培训。
方法：实验药品的制备：白花丹参叶由北京大学
预防药物泰山临床药物研究基地提供。!白花丹参叶
用蒸馏水浸泡30min后加热。开始用强火，沸腾后
改用文火，保持微沸45min，搅拌并趁热过滤。#药渣
再加蒸馏水同法煎煮沸后30min，滤过。$合并滤液，
经浓缩，最后用水调整至所需浓度。
模型制作前，白花丹参叶预处理组大鼠按20g/kg给
予7d白花丹参叶水提物灌服。模型制作根据Waston等[2]
的方法进行改进，室温25!条件下，水合氯醛（0.35g/kg）
腹腔麻醉，立体定位仪固定大鼠头部，常规消毒后，沿头正
中切口分离至暴露完整的颅骨。以矢状缝右侧3mm、冠状
缝后3mm为中心用牙科平钻开直径约6mm的骨窗，去
除颅骨表层骨板，保留下层骨板及硬脑膜。经股静脉缓慢
注入50g/L玫瑰红(50mg/kg，美国Sigma公司)，5min后
用冷光源[由徐州恒发有限公司研制，型号为LG150。金属
卤化灯（150W，24V）为发光光源，滤去全部紫外线与红
外线，投射出单一绿色光束，波长为 (560#30)nm，光导
纤维输出口至照射区距离为1.5mm，光束投射中心直径
为3mm，光照强度为5.6#105cd/m2，照射中心最高温度为
27!]，照射骨窗10min。动物处死前 $ %注射 $&g/L伊文
思兰 （美国 ’()*+公司）$ *,。按要求处死时间 （光照
后 $% &’() *+) +,) ,-) .+ /）麻醉大鼠，经心脏行主动脉插
管，先用 -!生理盐水 +%% &0灌注至右心耳流出液清澈
再用 ,% 1 2 0多聚甲醛 +%% &0内固定 +% &’(后取脑。半胱
氨酸天冬氨酸蛋白酶 $) 3免疫反应阳性细胞，被染成棕黄
色，具有一定的细胞形态。细胞半定量采用 ’&41567869:;
,<%软件系统，每个时点选 =张切片，在 ,%%倍镜下，每张
切片随机选取 =个视野计数。
主要观察指标：!各组大鼠一般行为观察。各组
大鼠脑组织大体观察。#各组大鼠不同时点半胱氨酸
天冬氨酸蛋白酶 ./0免疫反应阳性细胞计数。
统计学分析：统计学分析由第二作者完成。应用
’1’’$&2&软件进行统计统计学处理。组间比较采用 .检
验，数据用表示，- 3 &2&4为差异有显著性意义。
# 结果
52$ 描述性统计
+<*<* 实验动物数量分析 参加试验的动物 =% 只，均
进入结果分析，中途无脱落。
+<*<+ 一般行为学观察 大鼠灌药 $ >后，即较对照组
出现明显的嗜睡现象，活动减少。模型制作过程中大鼠
生命体征稳定，各试验组无明显的差异：平均心率?+@% #
+-A次2 &’(，平均呼吸 ?@.#.-A次2&’(，无缺氧征象，肛温
$@<.B$.<$ !，照射局部颅骨表面温 $-<*B$-<. !。麻醉清
醒后，精神委靡，活动及摄食减少，无明显肢体瘫痪。
+<*<$ 脑组织大体观察 大脑皮质光照区在光照后各
时间点均可见明显的红染区，其周围可见蓝染区，提示
光照后血脑屏障破坏。梗死灶冠状切面呈“碗形”，尖
端指向侧脑室，深达皮质全层，同一时间点梗死灶大小
一致。梗死灶随时间的延长逐渐增大，而蓝染区的皮质
表面积呈明显的双峰样改变。白花丹参叶水提物预处
CDDE *@.*F=3+@ GE +*F*,.% 2 H
///01%2)3,0)#4 3,56678976:;($*0)#4 王贤军) 等<
大鼠局灶性脑梗死后半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3,9的表达及
白花丹参叶的干预效应KO
理组上述改变均较单纯局灶性脑梗死组明显减轻。
!! 统计推断
!!# 各组大鼠脑半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 $ 的表达
半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 $ 阳性细胞被染成棕黄
色，位于胞浆内，具有一定的细胞形态。免疫组织化学
分析显示：单纯局灶性脑梗死组 $% &’(即有少量表达，
呈半球状向四周放射样扩展，随梗死时间的延长逐渐增
多，)* + 表达至高峰。白花丹参叶预处理组半胱氨酸天
冬氨酸蛋白酶 $阳性细胞除 $% &’(外，其余时点明显
减少，较单纯局灶性脑梗死组有显著性差异。见图 #。
半
胱
氨
酸
天
冬
氨
酸
蛋
白
酶
3
阳
性
细
胞
数
（
个
/高
倍
视
野
）
0.5 12 24 48 72
0
5
10
15
25
20
30
!局灶性脑梗死组
白花丹参叶组
!(造模后)/h
a
b
c d e
与局灶性脑梗死组比较，#=0.057,b#=0.023,c#=0.021,d#=0.015,e#=0.040
图 ! 两组大鼠造模后脑半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 阳性细胞数比较
!!! 各组大鼠半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 , 的表达
半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 ,阳性细胞呈棕黄色，位于
胞浆内，具有一定的细胞形态。单纯局灶性脑梗死组
$% &’(有少量表达，)* + 表达至高峰。白花丹参叶预处
理组半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 , 阳性细胞各时点明
显减少，较单纯局灶性脑梗死组有显著性差异。见图 !。
半
胱
氨
酸
天
冬
氨
酸
蛋
白
酶
9
阳
性
细
胞
数
（
个
/高
倍
视
野
）
0.5 12 24 48 72
0
5
10
15
25
20
30
!局灶性脑梗死组
白花丹参叶组
!(造模后)/h
a
b
c d e
与局灶性脑梗死组比较，-#.%%)/，0#.%%$$12#.%%!/013#.%%!*14#.%%)!
图 ! 两组大鼠两造模后脑半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 , 阳性细胞比较
! 讨论
光化学法诱导血栓形成的原理模拟了人类脑血
栓形成的过程，通过瞬间产生大量的氧自由基，造成
严重的血管内皮损伤，短时间光照区内血管发生完全
血栓性堵塞，形成局灶性脑梗死#$%。生命体征如心率、
呼吸、肛温的检测及麻醉时间和照射区温度的严格控
制，其主要目的是使模型标准化。
丹参的水溶制剂主要成分为酚酸类化合物，对酚酸
类化合物的研究以往主要集中在其抗氧化、清除氧自由
基、抑制脂质过氧化物产生等方面，但对丹参的变异品
种—白花丹参，尤其是白花丹参叶以往作为丹参废弃部
分的要用价值很少有人研究。在对白花丹参不同部位微
量元素分析中认为白花丹参叶可能具有一定的应用价
值。实验表明白花丹参茎叶水提物能明显的增强小鼠的
耐缺氧作用，使缺氧小鼠的存活时间明显延长#%。
缺血性神经元损伤是否出现神经元坏死或凋亡，
与缺血的解剖位置、缺血的严重程度、缺血的时间密切
相关，越来越多的研究表明，神经元的凋亡主要集中在
半暗带区，坏死细胞主要分布于梗死的中心#&%。本实验
发现，局灶性脑梗死后局灶性脑梗死后半胱氨酸天冬
氨酸蛋白酶 ’(表达部位一致，均位于坏死区周围，呈
放射状，这种空间分布的特征提示坏死区周围神经元
的死亡是一个动态的演进过程，同时也进一步验证了
细胞凋亡可能导致了迟发性神经元死亡。
迄今为止，已发现 !) 种半胱氨酸天冬氨酸蛋白
酶，其中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 !’’*’+’,’!-有促进
凋亡的作用。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 的激活是细
胞凋亡的最后共同通路，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶
的激活包括两条途径：!跨膜电位下降时，从线粒体外
室释放的凋亡诱导因子可直接激活半胱氨酸天冬氨酸
蛋白酶 。凋亡信号传导至线粒体时，使与 ./01$结合
的凋亡蛋白酶激活因子 !释放，在脱氧核糖核酸或核糖
核酸存在的情况下和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 (及从
线粒体释放出来的细胞色素 2形成复合体，激活半胱
氨酸天冬氨酸蛋白酶 (，进一步激活效应分子半胱氨酸
天冬氨酸蛋白酶 。本实验表明，单纯局灶性脑梗死组
- 345即有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 ’(少量表达，二
者均于 &, 6表达至高峰，但前者的表达更显著。以往实
验提示半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 的激活是细胞凋亡
的最后共同通路’半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 (是半胱氨
酸天冬氨酸蛋白酶 的上游因子，但半胱氨酸天冬氨
酸蛋白酶1的表达比半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 (的更
显著，说明此通路具有级联放大作用。预防性应用白花
丹参叶水提物后，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 ’(均明显
的得到抑制。另有实验观察到凋亡细胞明显减少#)%。提
示白花丹参叶水提物对大鼠局灶性脑梗死有保护作
用，其机制可能是阻断了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 ’
(。因此，可通过阻止凋亡相关基因的表达、蛋白合成及
其后的各个球节，从而减少细胞凋亡的发生，这也意味
着抗凋亡治疗可能成为脑缺血治疗的手段之一#*%。
参考文献
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