全 文 ：满山红油自乳化释药微乳的制备研究①
苏 瑾1，胡艳秋1，田 鸣2
(1．佳木斯大学药学院，黑龙江 佳木斯 154007;2．佳木斯市中心医院，黑龙江 佳木斯 154002)
摘要:目的:筛选满山红油自乳化释药微乳的处方并进行制备方法研究。方法:通过原料药溶解度实验、正交试验设计和
组方各成分伪三元相图绘制，以外观色泽和自乳化时间为指标，对满山红油处方中的油相、乳化剂、助乳化剂用量的配比进行
筛选，确定最佳处方及制备工艺。结果:满山红油自乳化微乳的处方中油相为油酸，表面活性剂为吐温 － 80，助表面活性剂为
正丁醇，最佳比例为:吐温 － 80(70%)、正丁醇(20%)、油酸(10%)。结论:按比例配制的满山红油释药微乳，在室温下放置数
天，无沉淀，均一、稳定，该处方可用于满山红油自乳化微乳的制备。
关键词:满山红油;自乳化;SEDDS;制备工艺
中图分类号:Ｒ284． 1 文献标识码:A 文章编号:1008 － 0104(2016)05 － 0010 － 03
满山红为地方常用中草药，始载于《东北常用
中草药手册》，其来源于杜鹃花科属植物兴安杜鹃
(Ｒhododendron dauricum L．)的干燥叶，夏秋两季采
收，东北地方俗称“达子香、映山红、迎山红、山崩
子、靠山红”。满山红油是中药满山红(Folium
Ｒhododendri Daurici)提取的挥发油，主要成分为吉
马酮、杜鹃素等，其味辛、苦，性寒，归肺、脾经，具有
止咳、祛痰的功效，常用于咳嗽气喘痰多，可协同治
疗急、慢性支气管炎。满山红的化学成份除挥发油
外还有黄酮类、有机酸及醇、醌、酮等化合物，药理研
究表明，满山红的主要作用体现在:①镇咳、祛痰、平
喘。②抗菌。③抗炎。④对心血管系统的影响［1］。
口服给药是临床上最常用的给药途径，然而，大多数
药理活性明显、药效确切的具有良好应用前景的候
选药物因其溶解性问题(如溶解性差或强疏水性)，
导致其在体内呈现出较低的生物利用度(bioavail-
ability，F)，因此，这类药物的溶出及在生物膜透过
及转运过程成为其胃肠道吸收的关键步骤。为解决
此类药物的溶出度问题，通常可采取成盐、微粉化等
方法，亦可将药物制备成环包合物、络合物，但这些
方法易受工业化生产过程及稳定性等诸多因素的限
制。近年来，胶束增溶和脂质载体系统受到广泛关
注，该给药体系具有显著提高难溶性药物口服生物
利用度的优势，如脂质体、表面活性剂分散体系、油
溶液、自乳化系统、聚合物胶束等。自乳化释药系统
(self － emulsifying drug delivery systems，SEDDS)是
由油相、表面活性剂(surfactant，SA)、助表面活性剂
(cosurfactant，CoSA)组成的固体或液体制剂，其基
本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指
37℃)及温和搅拌的情况下，自发乳化成粒径为 5
μm左右的乳剂。当含亲水性 SA 较高(HLB ＞ 12，
比例 ＞ 40%)或同时使用辅助乳化剂时，在轻微搅
动下可制得精细的乳剂(粒径 ＜ 100nm)，具有自发
乳化的特征。SEDDS 系统可在胃部蠕动下实现难
溶性药物和脂溶性药物的有效溶解，提高药物的吸
收速度，改善吸收程度，进而提高药物的生物利用
度，同时还可以避免水不稳定性药物的水解及嗅味
强烈的药物对胃肠道的不良刺激。同时，微乳作为
口服给药的载体，口服给药后可经淋巴吸收，从而克
服了首过效应以及大分子药物通过胃肠道上皮细胞
膜的障碍，使药物可以直接被机体利用，多数情况下
其吸收比片剂或胶囊剂更迅速、更有效，适合儿童和
固体制剂吞服困难的患者服用。SEDDS 还具有服
用方便、制备简单、便于工业化生产等优点［2，3］。满
山红传统用药为水煎剂，其有效成分中的挥发油在
煎煮过程存在一定比例的散失。满山红的现代制剂
有片剂(如岑暴红止咳片)，亦有滴丸剂，岳大彪等
制备了满山红油 β － 环糊精包合物，包合率可达
90%以上，但还未见将满山红油制成微乳的报
道［4］。本文通过提取满山红中的挥发油，探讨满山
红油用量及乳化剂用量及配比，用伪三元相图和正
交实验的方法筛选出满山红油 SEDDS 的最佳处方，
为满山红油的进一步开发应用提供基础性材料和有
益参考。
1 仪器与试药
恒温加热磁力搅拌器(郑州市长城科工贸有限
公司);XW － 80A 旋涡混合器(上海精科实业有限
公司);KQ － 50B 型超声清洗器(昆山市超声仪器
有限公司);FA2 104 A 型电子天平(上海精天电子
仪器厂);98 － 1 － B 型电子恒温加热套(天津市泰
斯特仪器有限公司);油酸乙酯(上海飞祥化工厂);
吐温 － 80(国药集团试剂有限公司);正丁醇(天津
市恒兴化学试剂制造有限公司);异丙醇(国药集团
试剂有限公司);满山红油(批号 20150212，江西省
吉安恒诚天然香料油提炼厂);水为纯化水;其余试
剂均为分析纯。
2 实验方法
2． 1 满山红油的提取
用水蒸气蒸馏法提取满山红油:称取满山红的
干燥叶 2kg，置于圆底烧瓶中，加入 3000mL蒸馏水，
·01· 黑龙江医药科学 2016 年 10 月第 39 卷第 5 期
① 基金项目:黑龙江省教育厅面上项目，编号:12511574。
作者简介:苏瑾(1976 ～)女，黑龙江佳木斯人，博士，副教授，硕士研究生导师。
浸泡 2h。连接冷凝回流装置，连续提取 5h。
2． 2 溶解度实验
2． 2． 1 油相的选择
取 1 mL满山红油置于具塞离心管中，分别加入
1mL油酸、油酸乙酯、大豆油、蓖麻油。将混合物涡
旋混合 2min，在室温条件下静置 24h，于 4000r /min
下离心 4min，观察满山红油在其中的溶解情况［5］。
2． 2． 2 乳化剂和助乳化剂的选择
取 1mL满山红油置于具塞离心管中，分别加入
1mL乳化剂吐温 － 80，助乳化剂无水乙醇、正丁醇、
异丙醇。将混合物涡旋混合 2min，在室温条件下静
置 24h，于 4000r /min下离心 4min，观察满山红油在
其中的溶解情况［6］。
2． 3 处方配伍筛选
在“2． 1”项实验基础上，分别选用三种助乳化
剂，三种油相进行正交实验，将吐温 － 80 分别与助
乳化剂按照 1:4 比例涡旋混合，作为混合乳化剂［7］。
自乳化制剂处方中油 －混合乳化剂比小于 6:4 时更
易形成微乳，因此设计本试验中满山红油:油相:混
合乳化剂各相比为 250mg:450mg:300mg 利用正交
设计表对处方进行筛选。见表 1。
表 1 正交实验设计筛选 SEDDS处方
序号 满山红油 /mg 油相 /mg
乳化剂混合物
(乳化剂 +助乳化剂)
1 250 450(A1) 240 + 60(B1)
2 250 450(A1) 240 + 60(B2)
3 250 450(A1) 240 + 60(B3)
4 250 450(A2) 240 + 60(B1)
5 250 450(A2) 240 + 60(B2)
6 250 450(A2) 240 + 60(B3)
7 250 450(A3) 240 + 60(B1)
8 250 450(A3) 240 + 60(B2)
9 250 450(A3) 240 + 60(B3)
注:(A1)油酸;(A2)油酸乙酯;(A3)大豆油;(B1)吐温 － 80 +
无水乙醇;(B2)吐温 － 80 +正丁醇;(B3)吐温 － 80 +异丙醇
按上表精密称取各组分，分别加入 250mg 满山
红油，涡旋混匀 5min 后，加入到 37℃50mL 的蒸馏
水中，置于低速恒温磁力搅拌下缓和搅拌，常温放置
48h，观察乳化效果，未乳化油量以体系液面上飘浮
的油相面积大小确定，各处方分别比较判定。
2． 4 伪三元相图的绘制
在正交实验设计筛选处方基础上，采用绘制伪三
元相图的方法确定最佳用量比例，表面活性剂、助表
面活性剂与油相各为一角，选择不同比例加入 20%
的满山红油，混合均匀后，逐滴加入 37 ℃蒸馏水，水
量加到混合物质量的 500倍为终点，在恒温条件下缓
慢搅拌自乳化，通过外观评价(包括两个方面，第一，
是否将药物溶解完全;第二，是否形成均一溶液)以及
记录自乳化的时间(乳化快速为佳)，绘制自乳化效果
较好的区域，再据此找出最佳处方比例。
3 实验结果
3． 1 溶解度实验结果
由实验观察，根据满山红油的溶解情况，选用试
剂如下:油相:油酸、油酸乙酯、大豆油;乳化剂:吐温
－ 80;助乳化剂:无水乙醇、正丁醇、异丙醇。
3． 2 处方配伍筛选结果
在室温下静置 48h 后观察 SEDDS 体系外观情
况，评价标准分为 5 个等级:A － 迅速乳化
(≤1min)，均一澄清，乳光明显;B － 迅速乳化
(≤1min)，均一度稍差，有乳光，上层存在少量漂浮
油相;C －乳化稍慢(≤2min)，呈浅黄色乳状液体，
有较多漂浮油相;D －乳化较慢(＞ 2min)，有大量油
相产生，略带油状外观;E －乳化困难或有大量油滴
存在［7，8］。见表 2 。
表 2 SEDDS外观评价结果
序号 油相 混合乳化剂 目测级别
1 油酸 吐温 －无水乙醇 A
2 油酸 吐温 －正丁醇 A
3 油酸 吐温 －异丙醇 B
4 油酸乙酯 吐温 －无水乙醇 C
5 油酸乙酯 吐温 －正丁醇 B
6 油酸乙酯 吐温 －异丙醇 B
7 大豆油 吐温 －无水乙醇 D
8 大豆油 吐温 －正丁醇 C
9 大豆油 吐温 －异丙醇 D
结果表明，油相的乳化效果从大到小依次为油
酸 ＞油酸乙酯 ＞大豆油。油酸与不同配方乳化剂发
生自乳化反应的乳化效率明显优于其他组合。溶解
度实验结果表明，油酸对满山红油药物的溶解性最
好，较其他油相溶解度优势最大［8］。表 2 结果表明，
吐温 －正丁醇体系的乳化能力明显强于吐温 －异丙
醇体系和吐温 －无水乙醇体系。且乳化时间较快，
第 2 组溶液处方为油酸和吐温 －正丁醇混合乳化
剂，均一澄清，乳化后液面上油量漂浮面积小，乳化
效果较其他处方理想。在两项实验结果的基础上，
最终选择油相为油酸，乳化剂为吐温 － 80，助乳化剂
为正丁醇，再进一步以伪三元相图确定三相的自乳
化配比。
3． 3 伪三元相图
以 X轴为油酸，Y轴为吐温 －80，Z轴为正丁醇绘
制伪三元相图，见图 1。黑色阴影部分为乳化区。
图 1 满山红油自乳化区域三元相图
·11·HEILONGJIANG MEDICINE AND PHAＲMACY Oct． 2016，Vol． 39 No． 5
由三相图可知，自乳化区中吐温 － 80 含量 15%
～95%，正丁醇为 5% ～85%，油酸为 0 ～ 35%。
评价原则为油相和表面活性剂对药物具有良好
的溶解能力;在 37 ℃恒温及温和搅拌下自发形成微
乳(目测级别为 A 级)。由图 1 所示的阴影面积为
自乳化较好的区域，综合处方中乳化剂等附加剂比
例及药物用量等因素，最终选择满山红油 SEDDS 系
统的优化处方为:吐温 － 80(70%)、正丁醇(20%)、
油酸(10%)。
4 讨论
用水蒸气蒸馏法提取满山红油，提取率较低，时
间较长，易破坏满山红叶的药用成份，因此，在提取
中药挥发油时宜采用例如超临界 CO2 萃取等新技
术和新方法。实验中采取先提取、后比较的方法，采
用市售超临界提取方法得到的满山红油做对照，表
明满山红油传统水蒸气蒸馏方法提取率较低，不足
3%，建议采用现代提取方法。
在处方定量实验中，随着油相剂量增加、乳化剂
剂量减少、助乳化剂剂量增加，乳化效果依次减弱，
因此在伪三元相图中乳化区域越接近左上方越好。
在 SEDDS中，无水乙醇，正丁醇等可用作助表面活
性剂促使药物溶解，并能降低界面张力，有利于乳
化系统的形成［9］。据研究表明，SEDDS 作为制药中
间体，通常可进一步制成软胶囊，也可固体化后制成
硬胶囊，这类固体制剂尤其是软胶囊中，醇类作为助
表面活性剂成分可迁入明胶囊壳中，也可通过吸湿
作用，使明胶变质软化，导致亲脂性药物沉淀。此
外，在实际应用中还应考虑药物的因素(如满山红
油的辛、苦味及用量)，以及油相的黏度、混合乳化
剂在处方中的比例、固体化工艺条件等因素。
在油 －乳化剂 －辅助乳化剂的体系中，应选择
形成 SEDDS所需水所占的百分比低的处方，这类处
方更易乳化且更稳定。根据已有研究结论，可推断
出胃肠道中“乳滴”大小取决于体系中油 －水界面
张力，而含乳化剂较高的处方，其界面张力较低，故
愈易形成均一稳定的微乳，且微乳粒径也愈小。处
方筛选还可结合形成的体系外观、乳剂粒度分布及
稳定性进行考察筛选，多因素考察可使三元相图绘
制的乳化区域更接近真实情况。
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(收稿日期:2016 － 05 － 09)
The study of microemulsion of Folium Ｒhododendri
Daurici Oil for self － emulsifying drug delivery
SU Jin1，HU Yan-qiu1，TIAN Ming2
(1． School of Pharmacy，Jiamusi University，Jiamusi，154007;2． Central Hospital of Jiamusi，Jiamusi，154002)
Abstract:ObjectIve:To filter the prescription of Self － emulsifying drug delivery systems (SEDDS)for Foli-
um Ｒhododendri Daurici Oil and to make three batches of samples． Methods:The best prescription by the opti-
mum formulations of Folium Ｒhododendri Daurici Oil SEDDS were filtered by solubility experiment，pseudo － terna-
ry phase diagrams，and the time of formulating microemulsion was determined． The consequence of visual examina-
tion and particle size were deem as the parameters of best prescription． Ｒesult:From the prescription of the self －
emulsifying microemulsion of folium rhododendri daurici oil，the oil phase was oleic acid;the surfactant was tween
－ 80;and the auxiliary surfactant was n － butyl alcohol． The best proportion was tween － 80(70%)，n － butyl al-
cohol (20%) ，oleic acid(10%)． Conclusion:The microemulsion of the Folium Ｒhododendri Daurici Oil was
compouned in a proper proportion． It was put under the room temperature for several days with no precipitation
which is uniform，stable． The prescription can be used to obtain the preparation of the microemulsion of the Folium
Ｒhododendri Daurici Oil．
Key words:Folium Ｒhododendri Daurici Oil;self － emulsify;SEDDS;preparation
·21· 黑龙江医药科学 2016 年 10 月第 39 卷第 5 期