全 文 ：竹 。 有 机
同法击,}得 s a , s b , s e , s d , s f , 5 9 ,
s h , 5 1 , 5 才, s k , 5 ! 。
叔词 : 头袍 7 a 烷氧基引入的方法 , 7 a 一烷 氧
墓 一 7 日一取代踪基头抱菌素
参 考 文 献
仁1 】 N a k a o , H . ; Y a n a g i s a w a , H . ; S蛇im u r a , Y . ;
来 带 带
化 学
H i r a o k a
,
T
,
5 6 3
。
1 9 8 9 年
有俄合成化学协会志 。 1 ,了了, , 5 ,
仁2 〕 钟伊利 , 硕士论文 , _ 1几海医药工 业 研究院 , _卜
海 , 188 2 。
[ 3 〕 S h e e h a n , J . C . : L o , Y . 5 . ; P o n z i , D . R , J ·
O
r g
.
C耘e机 . , 19 7 7 , 4 2 , 1 0 1 2 .
仁 4 」 S h e亡h a n , J , C . : L o , Y . 5 . ; G e r . o f了e 此 . ,
2 5 3 4夕2 ` , 门 97 6 ) ; C A , 197 6 , 8 4 , 1 6 4 8 1 6 f .
辛 来 带
有机化学 了O U IJ H U A X U E , 19 89 , , , 1 70 一 17 2 研究筒报
一叶簌碱 A 环的引入
牛川生. 、 梁晓天 * (中国医学科学院药物研究所 , 北京 )
I n t r o d u e t i o n o f R i n g A i n the T
o t a l S y n t h e s i s o f S e e u r i n i n e
N I U C h u a n 一 S h e n g ,
( j 儿 s t云才跳 t e o f A f a 才e r亡a
L I A N G X i a o 一 T i a n 带
M e d了e a , C ih n e s e A ca d e m y 01 M e d玄ca 不 S e 正e儿 c e s , B e 玄j畜牲 g )
A b s t r a e t : T h e P a p e .l d e s e r i b e s t he
a t t a e hme
n t o f r i n g A t o t h e r e l a y e o m P o u n d 2 i n t h e
f i h a l s t a g e o f t h e t o t a l s y n t h e s i s o f s ec u r i n i n e
.
T r e a t m e n t o f 2 w i t h L D A a n d o t h e r r e a
-
g e n t s l ed t o t h e f o r m a t i o n o f M ie h a e l a d di t i o n P r o d u e t s ( 3
,
4
,
5
,
7 )
,
w h i l e P e r k i n e o n d i t i o n s
d i s r u P t e d r i n g C w i t h a t t e n d a n t a r o m a t i z a t i o n o f r i n g B ( 6 )
.
F i n a l l y
,
t h e r e a e t i o n o f Z
w i t h l i t h i u tn e t ho x y
a e e t y l e n e g a v e s e e u r i n i n e 1 w h i e h w a s i d en t i e a l w i t h a n a t u r a l s P e e i m e n
b y e o m P a r i n g t h e i r I R
, 王
H N M R
,
R r a n d me l
t i n g P o in t s
.
D e s e r i p t o r
:
s e e u r i n i n e
,
s y n t h e s i s
,
M i e ha
e l a d d i t i o n
一叶荻碱具有士的宁样生理作用 , 可兴奋
中枢并升高血 _压 。 临床方面用于治疗面神经麻
痹 , 小儿麻痹后遗症等疾病 〔 `〕。 其结构已确定
为 1 [ “ ] 。
一 、 L D A 反应 先用过量的乙 酸 乙 醋与
新制备的 L D A 反应 , 生成的负离 子 再与 2 作
用 , 但实际得到产物 3 , 即此反应导致 M i c h ae l
加成 。
c o 3 e o Z e : 。。二处一 一 c 。 : e o Ze : 。 。泽歇 添cA口其边产二 。 昧太 _
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- .
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、 公 0 .
l 口
其。。·
e a 。 , o o c而: ~ ” 0 5
作者先前已合成了共扼环酮 Z t“ 〕 , 本文报
道在进一步引入 A 环时 . 主要探索的几种方法
及结果 。
19 8 8年 2月 2 日收稿 , 1 9 8 8 年 ` 月 28 日修回 。
二 、 Wit ig 反应 甲醇为溶剂 , 将新制备
的 w it t ig 试剂与 2 作用 , 得到产物 4 。 原因是
由三苯麟制备的叶立德较稳定 , 不 易 和 酮反
应 , 此时反应溶剂甲醇即 与 2 发生 了 M ihe ae l
第 2期 一 叶获碱 A环的引入
月工坦于望些终廿毛~且O A C _一 一一 1CH3 0 H . p . t CH C0 2 C卜13 锉易与狱基化 合物发生亲核加成 , ’六月 _ _: 阵位阻要水较小 , 和共扼隆酮反应时主要发生扒 2 -加成 。 用甲基鲤与新制备的乙氧基乙快反应生成铿盐 , 继与 2 发生亲核加成 , 产物经酸环合
得一叶荻碱 。 熔点 1 3 5 。 ~ · 又盯℃ (天 然 一 叶荻
碱熔点 1 3 3 0一 1 4 0℃ ) , 板层 R , 值 , I R , ` H we
N M R 均与天然一叶荻碱的完全一致 。
加成 。 改用活性较大的 H o1’ ne r 试剂与 2 反应 ,
氢化钠催化 , 仍得到 M ic h a el 加成产物 5 。
2 , ( c
Z日 5 0 , : 尸 ( o ): 。 。 e o Z e Z。 。 丝里二-
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( C之H s o ) Z p
C 2 H5 0 己 C
三 、 P e r翻 n 反应
吞
醋酸钾催化 , 2 与醋酚
作用 , 俗温 1 70 ℃反应 s h 得产物 8 。 这可能是 2
在碱催化剂作用下 , 高温发生裂解所致 : .
ùic0unt一
至9
KO A C
C H3 C
}}
0像!}OC CH ,
四 、 K 。 。 。 v e二 a g e 卫反应
6
: 介袄化 ,
丙二酸脂作用 , 浴温 1脚 ℃反应得到 厂
仍为 M ic h a el 加成产物 。
2 与
物 了,
2 十
五
日: e一e o : c Z日。 ) : 尸,一及C ( e o o C ZH S } 2
C
践盈0
仍址
亡2 H 5 0己 C C州
C Z I斗 5 0 : C /
、 乙氧基乙炔银盐反应〔` ’ 乙氧基乙炔
实 验
熔点用 R e正he rt 熔点仪测定 , 温度计未经
校正 。 I R 用 p e r k i n 一 E lm e r 6 8 3 型 仪测定 , 液
膜法 。 `H N M R 用 F X 一娜 Q 型仪测定 , C D 1C 3
为溶剂 , T M S 为内标 。 M S 用 V G 一 Z A B 一 Z F型
仪测定 。
化合物 3 的合成
将 .0 5 m (L O . 7 5 m m ol ) 正丁基铿于 。 ℃滴
入 了G m g ( 0 . 花 m m of )二异丙胺中 , 氮气 保护
下反应 2 0 m i n 。 加 6 6 , n g ( 0 . 7 5 m n : 0 1 ) 乙 酸乙
醋 , 搅拌 30 m in 。 将反应温度保持在 一 托 仁C ,
滴入 l m L 含 35 m g( O . l5 m m ol 冲的四氢映 喃
溶液 , 反应 1 . 5 h 后 , 将温度升至 一 30 ℃ 继续
反应 1 . 5 h 。 加 Z m L 饱和氯化按溶液 , 分离有
机层 , 水层用二氯 甲烷龙取三次 , 合并有打L相 ,
用饱和氯化钱溶液洗二次 , 无水硫酸铁干燥后
蒸去溶剂 , 硅胶制备板分离 , 以 6 : 4 环 己 烷 -
乙酸乙醋为展开剂 , 得 2 2 m g 油状物 3 , 产率
拐 % 。 v lan 二 : 1 7 0 0~ 1 7 5 0 c m 一 ` 之间 有一 宽且
强的吸收峰 , 应为多欲基混 合 吸 收峰 。 久 :
1
.
2 8 ( 3 H
, t , C H
3
)
, 2
.
1 2 ( 3 H
, s , C O C H
。
)
,
4
.
2 6 ( Z H
, q
,
O C H
Z
)
。 。 ,
/
“ : 3 2 3 ( M 卜 )
,
2 8 0 ,
1 8 0 , 1 3 8 , 吞3 0
化合物 4 的合成
在室温及氮气流下将 3 3 m g ( 0 . 1 m m ol ) 的
甲氧毅基亚甲基三苯基麟 和 烈 m g( 0 . 1 m m ol )
2 溶于 1 . s m L 甲醇中 , 搅拌 S O h 。 蒸去甲醇 ,
1 9 8 9 年
残留 ’!勺甲弃轰月交制备板义 离 , 以 6 : 4环 己烷一 乙
酸乙酷为展开剂 , 得 拓 m g 油 状物 4 , 产 率
弓9% 。 己。 : 之 , 0 8 ( 3 H , s , C O C H 3 ) , 3 . 3 0 ( 3 H ,
s
,
O C H 。 ) , 3
.
6 0 (一. H , b r , O C H ) 。 。 /之: 2 6 7
( M
+
)
, 2 2 4 , 4 3
。
化合物 苏的合成
将 3 m g( o . 1 2 m m ul )氢化钠悬浮在 0 . 5 功 L
乙二醇二 甲醚中 , 室温及 氮 气 流 下 加 2了m g
(0
.
1 : m m ol) 乙氧默基甲基嶙酸二乙醋 , 搅拌
夕0 m i n 。 i商入 o . s m L合 2 4 m g
空温 , 加 l m l 水 , 用二 氯甲烷萃取 三次 , 饱
和氯化钠溶滚洗二次 , 无水硫酸钱干燥后除去
溶剂 , 残留物经硅胶 制备板分离 , 以 2 : 8 石油
醚~ 乙酸乙酚为展开剂 , 得 3 ] m g s , 产率 6 8 % 。
vm
。 二 : 1 7 0。~ 1 7 6 o c m 一 ` 之间有 一宽且强的吸收
峰 , 应为多毅基混合吸收烽 。 侃 : 1 . 胎 (巧 H 。
m
, C H
。 , C H : ) ,
`乙. 0 6 ( 3 11 , s , C O C H 。 ) ,
2
.
7 0 (只H , m , C H : , C H ) , 3 . 7 2 ( I H 。 d ,
P O C H )
, ,东. 丁8 ( 6 H , m , O C H Z ) 。 、 / “ : 4 5 9
( M
+
)
, 4 1 9
,
1 8 0 , 4 3
。
化合物 名的合成
涅 合 2 3 m g ( 0 . 1 m m ol ) 2 , 3 1 m g ( 0 . 3
。 m ol )醋醉和 6 m g 醋酸钾 , 浴 温 1 7 0℃ 搅拌
s h
。 加 。 . 弓m L 1 0%碳酸钠溶液 , 二氯甲烷提
取三次 , 饱和氯化钠溶液洗一次 , 无水硫酸钠干
燥后除去溶剂 ; 残留物经硅胶制备板分离 , 以
尔 4 环 己烷 一乙酸乙酚为展开剂 , 得 17 n l g 6 ,
产排乏6 7 % 。 , 。 l : 二 : 3 0 6 0 , 1 7 6 0 , 1 6 67 , 1 6D 0 ,
1 5 1 () e m
一 ` 。 己n : 2 . 0 ( Z H , m , C H : ) , 2 . 2 7 ( 3
H
, s , C O C H
3
)
, 2
.
3 4 ( 3 H
, s , C O C H
。
)
, 2
.
4 4
( Z H
,
m
, C H
。
)
, 3
.
6 6 ( Z H
,
t
,
N C H户 , 7 . 20
( 4 H
, s , C o H
、
)
, 7
.
8 2 ( I H
,
b r
, 一C H ) 。 次 / 2 :
2弓9 ( M 卜 ) , 2 工理, 2 1
_
7 , 2 0 2 , 〕 7 4 , 4 3。
化合物 了的合成
4冬3 8 m g , 0 . 烈 m m ol )丙二酸二乙 一醋 溶 于
Z m L明二咤巾 , 加一滴呱吮和 2 3 m g (以 l m m ol )
2 , 浴温 1 0 ℃ 反应 s h 。 减压蒸除溶剂 , 残留
物加 l m L 水 , 二氯甲烷提取三次 , 饱 和氯化
钠溶液洗一次 , 无水硫酸钠干燥后除去洛剂 ,
在l:胶制备板分离 , 以 8 : 2 苹一乙酸乙筋 J 展开
剂 , 得 12 m g 了, 产牢 别 州 。 久 : 1 . 2 8 ( 6 H ,
t , C H
,
)
, 2
.
1 0 ( 3 H
, 5 C O C H
:
)
, 3
. 夕8 ( Z H ,
m
, 2 又 C H ) , 诈 . 2 6 ( 吐 H , d . q , O C H Z ) 。 二 /“ :
3 9 5 ( M
十
)
, 3 5 2 , 1 8 0 , 13 8 , 吐3 。
一叶荻碱 1 的合成
将 I m L 含 1_ 2 0 m g ( 1 . 7 m m o l ) 乙 氧 其 乙
炔 [。 ]的无水乙醚溶浪 , 在 一 1 5℃氮气流下滴入
l
.
Z m L ( i
.
s m m o l ) 甲基铿乙醚滚液中 。 10 m i n
后于 一 3 0 0C 滴入 1 m L 含 4 7 m g (仑 . 2 m m o l ) 2的
乙醚溶浓 , 搅拌 l h , 继在 宝 沮 反 应 Z h 。 加
1 m L 饱和氯化馁溶液 , 分出醚层 , 水层用二
氯 甲烷萃取 , 经无水硫酸镁干燥后除去洛剂 。
将剩余油状物溶于 1 m L 四氢 }曳京 , 加 。 . 15 m L
15 %硫酸回流 20 栩 i n , 室温静置 祖 。 蒸 除 溶
剂 , 用稀碳 酸氢钠溶液中和 , 二氯 甲烷萃取三
次 , 饱和氯化钠溶液洗一次 , 无水硫沙镁干燥
后蒸除溶剂 , 残留物用 硅胶 制 备板 分离 , 以
6 : 理环己烷一乙酸乙醋为展开剂 , 得 s m g 黄 色
针晶 i , 产不 1 1 . 5 % 。 m p . 435 。 /一比 7℃ ( 天然
一叶荻 碱 m ` p 。 怜 9 ” ~ l 育户 , 。 板层 R 。 值 、
I R 孔I ’ H N M R 均与夭然一 叶荻 破 的 完 全 一
致 。
叙词 : 一叶荻碱 , 合成 , 迈克尔川成
分 考 文 献
仁1 〕 工致优 、 祝宝枝 、 张慧 云 , 新 医 药 学 杂 志 ,
19 74 ( 4 )
,
1 8
。
〔 2 〕 H o r r i , 2 . : I k e d a , M . : Y a m a w a k i , Y . ; T a m ur a ,
Y : S a i t o
,
5
.
: K o d
e r a , K
. ,
C为e 矛,乞. P九a r机 .
B “ 王乙. , 1 9日3 , 1 1 , 8 1 7 .
仁 3 〕 牛川生 、 梁晓天 , 药学学报 , 待发表 。
〔 4 」 A r e n s , J . F . , “ A d , a扑 e e ` 主凡 O r g a n公e C孔己机玄s一
t yr
, 八夕召才几o d s a n d R e s `咨Zt￡” , V o l . 2 2 , I n t e r s e j一
e批 e P u b l i s h e r s , I n e . , N e w Y o r k , 1 9日0 , P . 1 1 7 .
仁5 〕 J o n e s , E . R . H . ; G c o f f r e y , E . ; W h i t i刀 g , M -
C
.
; S l
l a w
,
B
.
L
. , “
O r g a ” 云e 吕夕l乙才了Ze s e s ” C o l l ·
V
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. 不, J o ll n W i l e y & S o n s , I扛c
. ,
N
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Y o r k
,
1 96 3
,
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4 0 4
.