全 文 ：收稿日期:2000-03-13
芒柄花素衍生物的合成及其初步生物活性
周 耘　万维勤　张卫东1　王德安1
(第二军医大学海医系毒物药物研究室;1 第二军医大学药学院 ,上海 200433)
摘　要　设计合成了 8 个芒柄花素(7-羟基-4′-甲氧基异黄酮)衍生物 , 其中 7 个为新化合物 ,并进
行了体外初步抗骨质疏松活性实验 ,结果显示这些化合物对体外培养的兔骨髓成骨细胞的生长有
较好的促进作用.
关键词　芒柄花素;合成;抗骨质疏松
　　从黑三棱科植物黑三棱的块茎中分离得到的
芒柄花素(formononetin)已报道具有雌激素样作
用〔1〕.它与已上市的抗骨质疏松新药依普黄酮
(iprif lavone)在化学结构上同属于异黄酮类化合
物 ,两者与多年来常用作治疗骨质疏松症的雌激
素类药物结构相近 ,不同的只是C环为开环 ,D环
以苯环代替雌激素中的五元环 , 7位和 4′位分别
相当于雌激素的 3位和 17位.依普黄酮临床应用
表明它不仅疗效确切 ,且能解决绝经后妇女因长
期使用雌激素类药物治疗骨质疏松可能诱发乳腺
癌及子宫内膜癌的危险性.作者从以上综合分析
中得到启示 ,在母体化合物芒柄花素的 7位羟基
上成酯或成醚 ,设计合成了 8个芒柄花素衍生物 ,
除化合物(Ⅰ5)外 ,其余 7个均为新化合物.合成
路线见图 1.并对芒柄花素及其衍生物的抗骨质
疏松活性进行了初步实验.
Fig.1　Route of synthesis
第 10 卷　第 3 期
2000 年9月　总 37期
中 国 药 物 化 学 杂 志
Chinese Journal o f Medicinal Chemistry
Vol.10 No.3 p.177
Sep.2000 Sum 37
DOI :10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2000.03.006
1　实验部分
熔点用 Kofler 显微熔点仪测定(熔点未经校
正);1H-NMR用 Bruker AM -300 型仪测得 , DM-
SO-d 6作溶剂 , TMS 为内标;反应跟踪方法:TLC
2.5 cm×7.5 cm GF 254硅胶板(自制);UV-260
紫外分析仪观察斑点.7-羟基-4′-甲氧基异黄酮按
文献〔2〕方法合成 ,产率为 54%,mp 255 ～ 257℃.
1.1　7-(3-苯基丙烯酰)-氧基-4′-甲氧基异黄酮
(Ⅰ1)的合成
肉桂酸 5 g 和 20 mL氯化亚砜混合 ,回流 2 h
后蒸去过量二氯亚砜得到肉桂酰氯固体.将 7-羟
基-4′-甲氧基异黄酮 0.86 g(3 mmol)溶于 15 mL
无水吡 啶中 , 加入 肉桂 酰氯 固体 0.55 g
(3.3 mmol),回流 3 h后放置过夜 ,析出结晶 ,滤集.
以二氯甲烷重结晶 ,收率:73.3%,mp 173 ～ 174℃.
化合物(Ⅰ 2)按此法合成.
1.2　7-(氯乙酰)-氧基-4′-甲氧基异黄酮(Ⅰ3)的
合成
7-羟基-4′-甲氧基异黄酮 0.5 g(1.9 mmol)溶
于13 mL DMF 中 ,冰浴下滴加氯乙酰氯 0.5 g
(4.4 mmol).室温反应 36 h后 ,升温至 70℃,反应
2 h ,冰浴下加水 30 mL ,析出固体.过滤干燥 ,以
丙酮重结晶 ,收率:45.2%,mp 142.5 ～ 144℃.
1.3　7-(4-甲氧基苯乙酰)-氧基-4′-甲氧基异黄酮
(Ⅰ4)的合成
对甲氧基苯乙酸 2 g(12 mmol)加入 15 mL
氯化亚砜后回流 2 h ,减压除去氯化亚砜得油状液
体 ,将其溶于 5 mL THF 中.将此溶液滴加到
40 mL溶有 0.6 g(2.1 mmol)7-羟基-4′-甲氧基异
黄酮的 THF 溶液中.回流数分钟 ,滴加 3 mL 三
乙胺.搅拌回流 3.5 h 后趁热过滤 ,滤液减压浓
缩 ,加入 50 mL 水和 50 mL 乙酸乙酯振摇分层 ,
分液 ,酯相浓缩蒸干 ,以乙酸乙酯重结晶 ,活性炭
脱色 ,产率:60.1%, mp 155 ～ 156.5℃.
1.4　7-乙氧基羰基甲氧基-4′-甲氧基异黄酮基
(Ⅰ5)的合成
7-羟基-4′-甲氧基异黄酮 1.33 g(5.2 mmol)
溶于 80 mL无水甲醇中 ,加入等摩尔质量的甲醇
钠 ,数分钟后加入二甲苯 40 mL ,减压除去甲醇 ,
加入 0.74 g(6 mmol)氯乙酸乙酯和少许 TEBA ,
回流 5 h后过滤 ,滤液减压蒸干 ,残留物用乙酸乙
酯重结晶 ,产率:59.8%, mp 142 ～ 144℃,有关数
据见文献〔3〕.
1.5　7-(4-氟苄基)-氧基-4′-甲氧基异黄酮(Ⅰ6)
的合成
7-羟基-4′-甲氧基异黄酮 0.6 g(2.1 mmol)溶
于60 mL 无水甲醇中 ,加入 5 mL 等摩尔质量的
甲醇钠甲醇溶液 ,将对氟溴苄 0.47 g(2.5 mmol)
溶于 10 mL二氯甲烷中滴加入到上述溶液中 ,回
流 20 h ,静置过夜后滤集固体 ,乙酸乙酯重结晶 ,
产率:28%,mp 194 ～ 197.5℃.
1.6　7-(2-溴乙氧基)-4′-甲氧基异黄酮(Ⅰ 7)的
合成
7-羟基-4′-甲氧基异黄酮 2.0 g(7.5 mmol)和
1 ,2-二溴乙烷6.8 mL(80 mmol)加到 100 mL 无水
乙醇中 ,并加入无水碳酸钾 2.0 g(14.4 mmol),搅
拌 ,回流 24 h ,趁热滤除不溶物 ,滤液减压浓缩 ,残
余物用丙酮重结晶 ,产率:57.2%,mp 179 ～ 180℃.
化合物(Ⅰ 8)按此法合成.
2　结果与讨论
合成的所有目标化合物的理化常数及波谱数
据见表 1.
Tab.1　The physical properties , spectra data and yields of isoflavones
178 中 国 药 物 化 学 杂 志 10卷
　　a.对母体化合物的 7 位羟基醚化时 ,采用两
种方法进行.一是将芒柄花素悬浮于适当的干燥
有机溶剂中 ,加溴代烷或碘代烷及无水碳酸钾回
流即可.另法是先用醇钠使母体化合物 7位羟基
成酚钠盐 ,然后加入过量卤代物回流成醚.相比之
下 ,后者操作较繁琐 ,且产率也不甚理想.合成化
合物(Ⅰ5)时 ,原文献〔3〕将母体化合物溶于无水甲
醇中 ,加入等摩尔质量甲醇钠后数分钟再加入二
甲苯 ,减压除去甲醇.但因芒柄花素的钠盐在二甲
苯中溶解度不大 ,此时常有固体析出 ,致使反应难
以进行.故作者在反应液中加入 TEBA ,使反应能
够顺利进行.
b.在对家兔骨髓的成骨细胞分离 、培养的基
础上 ,研究了不同剂量的芒柄花素及其 8个衍生
物对家兔骨髓成骨细胞 DNA 、胶原蛋白的合成和
碱性磷酸酶活性的影响.结果表明:上述化合物对
它们均有不同程度的促进作用.其作用呈剂量-效
应相依赖的关系.在 2 ～ 16 mg/L 四个剂量组中 ,
1793 期 周 耘等:芒柄花素衍生物的合成及其初步生物活性
16 mg/L 组的促进作用最强.
参　考　文　献
1　Norman RF , Audrey SB , Geoffrey AC , et al.Potential
v alue o f plants as sources of new antifertility agents II.J
Pharm Sci , 1975 , 64(5):717 ～ 754
2 　Andrew P , Foot S.A new convenient synthesis of
isoflavones.Synthesis , 1976 ,(5):326
3　Anderson EL ,Marrian GF.The identification of equol as
7-hydroxy-3-(4′-hydro xypheny l)chroman and the syn-
thesis of racemic equol methyl ether.J Biol Chem , 1939 ,
127(3):649～ 656
Synthesis and Studies on the Preliminary Bioactivities of
Derivatives of Formononetin
Zhou Yun ,Wan Weiqin ,Zhang Weidong1 ,Wang Dean1
(Department of Toxins Pharmacy , The Faculty of Naval Medicine , Second Mili tary Medical Universi ty ;
1 The College of Pharmacy , Second Mil itary Medical University , Shanghai 200433)
Abstract　The synthesis of eight formononetin(7-hydro xy-4′-methoxyisoflavone)derivat ives w as reported
in this paper and seven of them have never been reported in literature.Preliminary pharmacological tests of
anti-osteoporosis show ed that all of the compounds could promote the g row th of rabbits osteoblast in vi tro.
Key words　formononetin;synthesis;anti-osteopo rosis
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