全 文 ：第 41 卷第 4 期
2011 年 7 月
东南大学学报(自然科学版)
JOURNAL OF SOUTHEAST UNIVERSITY (Natural Science Edition)
Vol． 41 No． 4
July 2011
doi:10． 3969 / j． issn． 1001 － 0505． 2011． 04． 029
提高中药疏水性抗肝炎有效成分
花锚口山酮总苷溶出度
王业清1 史可丽1 廖志新1 纪兰菊2 孙洪发2
(1 东南大学化学化工学院，南京 211189)
(2 中国科学院西北高原生物研究所，西宁 810001)
摘要:针对某些中药有效成分因水溶性差而引起药物生物利用度低的问题，选取具有抗肝炎活
性的花锚总苷为研究对象，运用熔融法或溶剂法分别制备了 4 种不同载体组成的花锚总苷固体
分散体，通过 HPLC 方法测定溶出度． 研究结果表明，聚乙二醇 4000、聚乙二醇 6000、泊洛沙姆
188、聚乙烯基吡咯烷酮 k30 均能与花锚总苷制备固体分散体，相对于花锚总苷，固体分散体的溶
出度都有明显提高，且随着载体比例的增加而增加，其中聚乙二醇 6000-花锚总苷固体分散体
(药载比 6∶ 1)将溶出度从花锚总苷的 18. 3%提高到 92% ．采用扫描电子显微镜对花锚总苷、各
固体分散体及样品载体物理混合物的微观形态进行了观察，结果表明，花锚总苷与载体以有助于
增强溶解性的低共溶物形式存在于固体分散体中．
关键词:中药有效成分;花锚总苷;固体分散体;溶出度;扫描电子显微镜
中图分类号:R969. 1 文献标志码:A 文章编号:1001 － 0505(2011)04-0809-06
Improving dissolution of antihepatitis-effective-ingredients
total xanth-one glucosides of Halenia elliptica
Wang Yeqing1 Shi Keli1 Liao Zhixin1 Ji Lanju2 Sun Hongfa2
(1 School of Chemistry and Chemical Engineering，Southeast University，Nanjing 211189，China)
(2 Northwest Institute of Plateau Biology，Chinese Academy of Sciences，Xining 810001，China)
Abstract:Against the low bioavailability of the effective ingredients in many chinese herb medi-
cines，solid dispersions (SDs)of 4 different carriers with antihepatitis total glucosides of halenia el-
liptica D． Don (ATH)were prepared by melt or solvent method，and the dissolution rate was deter-
mined by HPLC (high pressure liquid chromatography)． According to the results，PEG4000，
PEG6000，Poloxamer188 and PVPk30 can be used to prepare SD with ATH． Compared with ATH，
the dissolution rate of SDs is increased obviously，and the dissolution rate become higher with the in-
crease of carrier ratio． The dissolution rate of PEG6000-ATH SD may increase up to 92% (carrier
drug ratio 6∶ 1) ，in contrast it is only 18． 3% in ATH． Microscopical morphology of ATH，SDs and
physical mixture samples was analyzed by scanning electron microscope (SEM) ，the results indicate
that the drug and carriers exist as eutectic which is conducive to a high dissolution rate in the SDs．
Key words:effective ingredients of chinese herb medicines;total glucosides of halenia elliptica;
solid dispersion;dissolution;scanning electron microscope
收稿日期:2010-12-22． 作者简介:王业清(1986—) ，男，硕士生;廖志新(联系人) ，男，博士，教授，博士生导师，zxliao@ seu． edu． cn．
基金项目:国家自然科学基金资助项目(30770233)、青海省重点攻关资助项目(2008-G-136)．
引文格式:王业清，史可丽，廖志新，等．提高中药疏水性抗肝炎有效成分花锚口山酮总苷溶出度［J］．东南大学学报:自然科学版，2011，41
(4) :809-814． ［doi:10． 3969 / j． issn． 1001 － 0505． 2011． 04． 029］
成分明确、质量可控是中药现代化的必然要
求，对一些名优组方及显效的中药方剂如何刨除
老、大、黑、粗攫取有效成分，使其更好地发挥药效
已成为中药现代化的重要课题．中药制剂或药材中
提取富集的有效成分，具有成分集中、含量高、效果
显著的特点，以其有效成分为主开发的中药药品，
在临床上得到广泛应用且效果良好．但在有效成分
为主的改造中，又常常面临虽成分相对明确、含量
相对可控但整体有效成分溶解性较差的局面，如何
提高中药疏水有效成分的溶解性，提高其生物利用
度，使其更好地发挥药效，已成为中药现代化研究
的关键之一．
椭圆叶花锚(Halenia elliptica D． Don)是一种
用于治疗肝胆系统疾病的中药材，已有研究证实椭
圆叶花锚的抗肝炎有效成分为花锚苷(Halenia-
side)和去甲氧基花锚苷(Demethoxyhaleniaside)为
主的总口山酮苷类化合物［1-2］，即花锚抗肝炎口山
酮总苷(ATH，简称花锚总苷，实验室自制，总口山
酮苷大于等于 60%)．围绕椭圆叶花锚有效成分已
成功开发出如乙肝宁、急肝宁、乙肝健等多种抗肝
炎药品，在治疗黄疸型肝炎、慢性迁延性肝炎、慢性
乙型肝炎等方面发挥了重要作用，市场上受到了广
泛欢迎．但在花锚总苷类药品的临床应用中常常面
临一些问题，由于药品水溶性较差，患者常需要服用
大的剂量，如乙肝健最多日服用 18 片(0. 25 g /片) ，
药物发挥受到了影响．
口山酮为苯骈色原酮类化合物，苷元以脂溶性
为主，成苷后，水溶性虽有改善，但总的口山酮苷水
溶性仍然较小，造成药物利用率较低．
为提高花锚总苷类药物的水溶性，本实验采用
4 种材料为载体，分别利用熔融法或溶剂法制备固
体分散体(solid dispersion，SD) ，并用 HPLC 法测
定了以花锚苷和去甲氧基花锚苷为参比的各 SD
的溶出度［3］，结合扫描电子显微镜(scanning elec-
tron microscope，SEM)研究了 SD 的微观形态． 研
究结果对中药疏水性有效成分的开发及中药产品
的现代化改造有一定指导意义．
1 实验
1. 1 制备固体分散体及测定溶出度
1. 1． 1 样品的制备
1)花锚总苷固体分散体的制备
实验 采 取 熔 融 法 制 备 聚 乙 二 醇 4000
(PEG4000)、聚乙二醇 6000(PEG6000)、泊洛沙姆
(Poloxamer188)-花锚总苷 SD［4-10］． 按照载体与花
锚总苷质量比(载药比)1∶ 1，2∶ 1，4∶ 1，6∶ 1(Polox-
amer188 无 6∶ 1 比例)分别精密称取载体与花锚总
苷备用． 将载体材料置于旋转蒸发器茄形瓶中，
75 ℃水浴加热促其熔融，加入花锚总苷，混合均匀
后迅速冷却，并 － 20 ℃冷冻保存 2 h 后，置于干燥
器中干燥 48 h，研磨过 80 目筛，即得 PEG4000，
PEG6000，Poloxamer188-花锚总苷 SD，存放在干燥
器中备用．
实验采取溶剂法制备聚乙烯基吡咯烷酮
(PVPk30)-花锚总苷 SD［11-14］，按载药比 1∶ 1，2∶ 1，4
∶ 1 分别精密称取 PVPk30 与花锚总苷备用． 将
PVPk30 置于旋转蒸发器茄形瓶中，加入适量溶剂，
60 ℃水浴加热促其溶解，加入花锚总苷，待旋转混
合均匀后，蒸去溶剂，后同熔融法制备步骤制备
PVPk30-花锚总苷 SD，存放在干燥器中备用．
2)花锚总苷与各载体物理混合物的制备
按照上述制备 SD 的药载比称取适量花锚总
苷与载体，研磨均匀后过 80 目筛，即得与各花锚总
苷 SD 对应的物理混合物，存放在干燥器中备用．
1. 1. 2 溶出度测定
1)色谱条件
色谱柱为 Phenomenex ODS C18柱(250 mm ×
4. 6 mm，5 μm) ;流动相为乙腈-水(体积比为 30 ∶
70) ;流速为 1. 0 mL /min;检测波长为 254，260
nm;柱温为 25 ℃;进样量为 20 μL，理论塔板数均
不低于 5 000．
2)标准曲线的绘制
花锚苷与去甲氧基花锚苷为椭圆叶花锚中抗
肝炎有效成分［1-2］，故实验选定上述 2 种口山酮苷
化合物(纯度大于等于 99%)为对照品．
精密称取花锚苷约 2 mg，于 100 mL 容量瓶甲
醇溶解并定容至刻度，摇匀即得花锚苷标准储备
液，精密量取储备液 1，2，3，4，5，6 mL 分别于
100 mL 容量瓶中，甲醇定容至刻度，摇匀，
0. 45 μm有机膜滤过，按照色谱条件，检测波长为
260 nm 测定记录峰面积，以进样浓度为横坐标，峰
面积为纵坐标，绘制花锚苷标准曲线并求得回归方
程为 Y = 359 31. 6C + 97. 526 7，r = 0. 994 9，在 0. 2
～ 1. 2 mg /L 浓度范围内线性较好．
精密称取去甲氧基花锚苷 3. 40 mg，于 25 mL
容量瓶甲醇溶解并定容至刻度，摇匀即得去甲氧基
花锚苷标准储备液，精密量取储备液 0. 2，0. 4，
0. 6，0. 8，1. 0，1. 2 mL 分别于 100 mL 容量瓶中甲
醇定容至刻度，摇匀，0. 45 μm 有机膜滤过，按照色
谱条件，检测波长为 254 nm 测定记录峰面积，以进
样浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制去甲氧基
花锚苷标准曲线并求得回归方程为 Y = 35 696. 3C
+ 2 049. 46，r = 0. 997 6，在 0. 272 ～ 1. 632 mg /L 浓
度范围内线性较好．
018
东南大学学报(自然科学版) 第 41 卷
3)精密性试验
以同一混合对照品溶液，按照色谱条件，重复
进样 5 次，分别在 254，260 nm 处测定去甲氧基花
锚苷、花锚苷的峰面积，计算去甲氧基花锚苷与花
锚苷的精密度，RSD(n = 5)分别为 1. 19% 和
0. 92% ．
4)花锚总苷及各固体分散体中有效成分含量
测定
精密称取花锚总苷约 140 mg，甲醇-水质量比 1
∶ 1溶解并定容至 250 mL，取出 5 mL，0. 45 μm 有机
膜滤过，得花锚总苷分析样品．将此样品稀释 10 倍，
进样 20 μL，分别在 254，260 nm 处测定去甲氧基花
锚苷、花锚苷的峰面积，计算得到花锚总苷中去甲氧
基花锚苷、花锚苷的含量分别为 1. 28%和 0. 69% ．
为观察各 SD 中花锚苷与去甲氧基花锚苷在
色谱条件下分离情况，精密称取具有代表性的
PEG4000-花锚总苷 SD(载药比 6∶ 1)、PEG6000-花
锚总苷 SD(6 ∶ 1)、Poloxamer188-花锚总苷 SD(4 ∶
1)以及 PVPk30-花锚总苷 SD(4∶ 1)置于 100 mL 容
量瓶中，加入 80 mL 甲醇，超声 30 min，加甲醇定容
至刻度，摇匀静置，取上清液，0. 45 μm 有机膜滤过，
得滤液即为液相样品．将上述滤液各进样 20 μL，按
照色谱条件，分析记录 254 nm 色谱图(见图 1)．
图 1 花锚总苷与 4 种不同载体的 SD的 HPLC色谱图
从 HPLC 色谱图中可以看出花锚苷与去甲氧
基花锚苷分离效果较好，峰形对称，与去甲氧基花
锚苷(8. 18 min)、花锚苷(12. 58 min)的保留时间
基本吻合，且载体无干扰． 同时也说明抗肝炎有效
成分与载体之间没有化学变化发生，不影响其抗肝
炎药理作用．
5)稳定性试验
精密称取具有代表性的 PEG4000-花锚总苷
SD(载药比 6 ∶ 1)、PEG6000-花锚总苷 SD(6 ∶ 1)、
Poloxamer188-花锚总苷 SD(4 ∶ 1)以及 PVPk30-花
锚总苷 SD(4 ∶ 1)置于 100 mL 容量瓶中，加入
80 mL甲醇，超声 30 min，加甲醇定容至刻度，摇匀
静置，取上清液，0. 45 μm 有机膜滤过，得稳定性试
验样品，密封保存，待测． 将上述样品分别于 0，2，
4，8，12 h进样 20 μL，按照色谱条件 HPLC 分析，
记录 254 nm 去甲氧基花锚苷以及 260 nm 花锚苷
峰面积，计算稳定性 RSD，结果如表 1 所示．
表 1 去甲氧基花锚苷与花锚苷的稳定性 RSD 结果 %
成分
花锚总苷 SD
PEG4000 PEG6000 Poloxamer188 PVPk30
去甲氧基花锚苷 0. 34 0. 25 0. 32 0. 52
花锚苷 0. 38 1. 09 1. 14 0. 58
6)回收率试验
取已知含量去甲氧基花锚苷、花锚苷含量的溶
液 5 份，分别加入去甲氧基花锚苷对照品 0. 94，
1. 01，1. 03，0. 90，1. 00 mg 和花锚苷对照品 1. 77，
1. 80，1. 72，1. 75，1. 78 mg，加入甲醇 20 mL，加热
回流 2 h，滤过，残渣用甲醇洗涤，合并滤液，以甲醇
定容至 25 mL，摇匀，即得供试品溶液．将上述制备
的供试品溶液按照色谱条件 HPLC 分析，测得去甲
氧基花锚苷和花锚苷的回收率(n = 5)分别为
99. 7%(RSD =3. 7%)和 98. 8%(RSD =2. 6%)．
7)体外溶出度的测定
采用《中国药典》2010 版第二部附录中溶出度
测定方法浆法进行体外溶出度试验．精密称取花锚
总苷、各比例 SD 及其相对应的物理混合物，搅拌
速度为 100 r /min，温度设定为(37. 0 ± 0. 5)℃，溶
出介质为 900 mL 人工胃液(经脱气处理) ，分别在
1，3，5，10，15，30，45，60，90，120 min 时，取溶液 2
mL，立即过 0. 45 μm 微孔，补充同温同体积的溶出
介质．将所得溶液按照色谱条件进行 HPLC 分析，在
254，260 nm 处分别测定去甲氧基花锚苷、花锚苷的
峰面积，并计算累积溶出百分比(累积溶出率)．
1. 2 SEM 观察
高压 10. 00 kV 乙醇冲撒于样品座上，喷金约
5 min，对花锚总苷、具有代表性的各比例 SD 以及
相对应的物理混合物进行 SEM 观察．
2 实验结果与分析
2. 1 溶出度测定结果
花锚总苷中去甲氧基花锚苷与花锚苷在溶出
时间为 120 min 时的累积溶出率分别为 12. 1%，
18. 3%，PEG4000-花锚总苷 SD 的溶出度随着载体
PEG4000 比例的增加而增加，其中溶出度最高为
PEG4000-花锚总苷 SD(6∶ 1)中去甲氧基花锚苷与
花锚苷的溶出度为 73. 4%，91%(见表 2) ，而相对
118
第 4 期 王业清，等:提高中药疏水性抗肝炎有效成分花锚口山酮总苷溶出度
应的物理混合物中的去甲氧基花锚苷与花锚苷的
溶生度为 23. 3%，35. 9%，PEG4000-花锚总苷 SD
(6∶ 1)溶出曲线如图 2(a)所示，溶出速率较物理混
合物或花锚总苷快速，溶出时间为 15 min 时，去甲
氧基花锚苷与花锚苷的累积溶出率就已经达到
60%和 80% ．
表 2 制备的花锚总苷 SD 与花锚总苷的溶出度 %
样品 去甲氧基花锚苷 花锚苷
花锚总苷 12. 1 18. 3
PEG4000-花
锚总苷 SD
45. 2 66. 7
51. 2 74． 0
62. 3 89. 9
73. 4 91． 0
PEG6000-花
锚总苷 SD
46. 2 69. 7
63. 1 81． 0
75. 6 84． 0
83. 2 92． 0
Poloxamer188-花
锚总苷 SD
44. 3 56. 4
64. 3 78． 0
78. 6 86． 0
PVPk30-花
锚总苷 SD
64. 6 81. 3
67. 8 83． 0
73. 7 88. 7
随着 Poloxamer188 比例的增加，Poloxamer188-
花锚总苷 SD 的溶出度也增加，当载药比为 4∶ 1 时，
Poloxamer188-花锚总苷 SD 中去甲氧基花锚苷与花
锚苷的溶出度分别为 78. 6%和 86%，相对应的物理
混合物中去甲氧基花锚苷与花锚苷的溶出度为
26. 4%，37. 1% ．从 Poloxamer188-花锚总苷 SD(4∶
1)溶出曲线看出，溶出速率较物理混合物或花锚总
苷快速，溶出时间为 15 min 时，去甲氧基花锚苷与
花锚苷的溶出度达到 65%和 75%(见图 2(b) )．
PEG6000-花锚总苷 SD 的溶出度随着载体
PEG6000 的比例增加而增大，去甲氧基花锚苷与
花锚苷的溶出度最高的为载药比 6∶ 1 时的 83. 2%
和 92%，相对应的物理混合物中去甲氧基花锚苷
与花 锚 苷 的 溶 出 度 为 27. 4% 和 36. 6% ． 从
PEG6000-花锚总苷 SD(6∶ 1)溶出曲线看出溶出速
率较物理混合物或花锚总苷快速，溶出时间为
15 min时，去甲氧基花锚苷与花锚苷的溶出度达到
70%和 81%(见图 2(c) )．
PVPk30 比例的增加可促使 PVPk30-花锚总苷
SD 的溶出度的增加，载药比为 4∶ 1 时的 PVPk30-
图 2 花锚总苷、物理混合物及固体分散体的溶出曲线
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东南大学学报(自然科学版) 第 41 卷
花锚总苷 SD 中去甲氧基花锚苷与花锚苷的溶出
度分别为 73. 7%和 88. 7%，较之相应物理混合物
中对应的溶出度(35. 2%，40. 5%)提高幅度明显．
从 PVPk30-花锚总苷 SD(4∶ 1)溶出曲线看出，溶出
速率较物理混合物或花锚总苷快速，溶出时间为
15 min时，去甲氧基花锚苷与花锚苷的溶出度达到
60%和 78%(见图 2(d) )．
2. 2 SEM 观察
花锚总苷为不规则固态晶型存在(见图 3
(a) ) ，花锚总苷与各载体的物理混合物能观察到
花锚总苷的不规则晶型存在于混合物中(见图 3
(c)、(e)、(g)、(i) ) ，而同质量比例制备的 SD 则
观察不到花锚总苷独立存在其中(见图 3(b)、
(d)、(f)、(h) ) ，而是与载体材料均匀存在其中，
由此推测，花锚总苷与载体形成了低共溶物，从而
有利于改善溶解性能． 上述观察结果显示，制备的
花锚总苷各 SD 达到预期形态学目标．
图 3 花锚总苷、SD 及相对应物理混合物的 SEM 图(1 500 ×)
3 结语
从溶出度测定结果、溶出曲线及累积溶出度直
方图结果看，花锚总苷与 4 种载体制备的 SD 均能
较明显提高椭圆叶花锚中抗肝炎成分在人工胃液
中的溶出度，且增溶效果随着载体的比例的增加而
增加，经与各比例相对应的固体物理混合物的溶出
度的对比可以看出，SD 的制备相对于物理混合更
有利于溶出度的提高．
从 SEM 观察结果可以推测，花锚总苷与载体
形成了低共溶物，花锚总苷中抗肝炎有效成分以无
定形态或微晶形态分布在载体材料中，而这种低共
溶物有助于改善溶解性能．
结合上述分析，SD 的制备过程中形成了花锚
总苷与载体的低共溶物，这种低共溶物使得花锚总
苷的溶出度有明显提高，而物理混合过程不能形成
这种低共溶物．
通过本实验可以看出，用 SD 技术可以较明显
提高具有疏水性质的花锚总苷的水溶性，研究结果
可以为如何提高中草药疏水性有效成分的水溶性
提供一个参考模本．
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