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红根草邻醌类似物的合成



全 文 :红根草邻醌类似物的合成
阿吉艾克拜尔·艾萨 1 ,阿布力米提 1 ,吕俏莹 1 ,
艾力·斯拉木 2 ,木合塔尔·肉孜 2
( 1. 中科院新疆化学所 ,新疆乌鲁木齐 830011; 2.克州师范学校 ,新疆阿图什市 845350)
摘 要: 合成了红根草邻醌类似物 3,通过 IR、 M S、 HIM S、 1HNM R测定 ,确定化合物 3和 3a的化学结构 .同时
对 P-388白血病 , A-549人肺腺癌细胞株进行了药理实验 .
关键词: 红根草邻醌 ;合成 ;生物活性
中图分类号: R965. 2   文献标识码: A   文章编号: 1000-2839( 02-0196-03
红根草 ( Salvia Prionitis Hance)系一种有药效的传统中药 ,与丹参为同属植物 ,民间将其全草用于治
疗急慢性扁桃体炎、咽喉炎、细菌性痢疾及结核杆菌等疾病 [1 ] . 在其活性成分的研究中 ,已从中分离鉴定
了二十多个二萜醌类化合物 [2-4 ] ,其中大多数化合物具有生物活性如红根草邻醌 . 红根草邻醌对 P-388白
血病有很强的抑制活性 ,在 lμg /mL浓度时 ,抑制率为 92. 7% ,在 100~ 1 000μg /mL时 ,对 G+ 细菌 (桔草
杆菌、金黄色葡萄球菌等 )有明显拮抗作用 [2 ] . 张金生等人对红根草邻醌进行过结构改造研究得到了较好
的效果 . 把支链的双键氧化成邻二醇 ( Salvicine) ,该化合物的抗肿瘤活性比红根草邻醌高几倍 [5 ] . 因此这
一化合物引起了我们的兴趣 . 我们为探索邻醌在该类化合物生物活性的作用 ,初步设计了化合物 3
( Scheme 1) ,并对其进行了药理实验 .
1 实验部分
1. 1 仪器和试剂
Fisher- John熔点仪 (温度计未经校正 ) , Perkin Elmer 559B型和 Nico let Magha FL- TR750型红外
光谱仪 , Carloerba 1106型自动元素分析仪 , Bruker AM 400型和 GEM INI- 300型核磁共振仪 , M A T-
711型和 MAT- 95型质谱仪 ;青岛海洋化工厂层析硅胶 ( 200~ 300目 ) ,烟台化工实验厂 HSF254薄层层
析预制板 ,显色剂为碘、氯化铁乙醇液 ;试剂: 苯甲醚、琥珀酸酐、巴豆酸甲酯、五氧化二磷、N-溴代丁二酰
亚胺、锌粉、钯黑等 ;溶剂 CC14、 THF、 CH2 Cl2、 Et2O、吡啶等 .
1. 2 合成路线
1. 2. 1  r-溴代丁烯酸甲酯的合成 ,按文献 [6 ]的方法合成 .
1. 2. 2 化合物 10的合成 ,按文献 [7]的方法合成 .
M S( m /e): 258( M+ ) , 243, 225, 200, 184, 171, 153, 141, 128, 115; 1HNM R( 300MHz, CDCl3 ,δppm ):
1. 21( 6H, s, CH3 ) , 1. 62( 2H, t , J= 6. 5Hz, CH2 ) , 1. 84( 2H, m , CH2 ) , 3. 04( 2H, t , J= 7. 6Hz, CH2 ) , 3. 93
第 19卷第 2期 新疆大学学报 (自然科学版 ) Vo l. 19, No. 2
2002年 5月 Journa l o f Xinjiang Univ ersity ( Na tural Science Edition) May , 2002
收稿日期: 2001-10-20作者简介: 阿吉艾克拜尔· 艾萨 , ( 1965-) ,男 ,理学博士、研究员 ,主要从事天然产物及新疆民特药研究 .
( 3H, s, OCH3 ) , 7. 15( 1H, dd, J= 2. 5Hz, 9. 1Hz, ArH) , 7. 25( 1H, t , J= 8. 0Hz, ArH) , 7. 28( 1H, s, ArH) ,
7. 29( 1H, d, J= 2. 1Hz, ArH) , 7. 64( 1H, d, J= 7. 4Hz, ArH) , 7. 8( 1H, d, J= 8. 8Hz, ArH) .
合成路线如下:
1. 2. 3 化合物 11和 12的合成
取 800mg ( 3. 10mmo l)化合物 10于反应瓶中 ,加 4m L干燥的吡啶 ,用盐水浴冷却至 - 20℃ ,滴加 446.
4mg ( 0. 28mL, 3. 76mmol )氯化亚砜 ,搅拌 1h,反应液倾入 40mL冰水中 ,用二氯甲烷 ( 15mL× 3)提取 ,用
稀盐酸 ( 15mL× 2)洗涤 ,饱和食盐水 ( 15mL× 2)洗涤 ,用无水硫酸钠干燥 ,蒸除溶剂 ,残余物柱层析 ,石油
醚:乙酸乙酯 ( 30: 1)洗脱 ,得无色的油状物重 536mg,收率 75% ,根据 NM R数据化合物 11和化合物 12的
比率 2: 1. 但这化合物难于分开 .
1. 2. 4 化合物 3的合成
490mg ( 2. 042mmol)上述的化合物 ( 11和 12)溶解于 6mL吡啶中 ,加 520mg ( 2. 046mmo l)四氧化锇 ,
室温搅拌 3h,加入由 935mg亚硫酸氢钠和 20mL水 , 10mL吡啶配制的溶液 ,反应液继续搅拌 40min,再加
20mL水 ,用二氯甲烷 ( 20mL× 3)提取 ,稀盐酸 ( 15mL× 2)洗涤 ,饱和食盐水 ( 15m L× 2)洗涤 ,无水硫酸钠
干燥 ,蒸除溶剂 ,残余物柱层析 ,石油醚:乙酸乙酯 ( 2: 1, 1: 1)洗脱 ,将油状物用石油醚洗 ,得白色针状结晶
3,重 182mg ,收率 66. 4% , mp: 83~ 85℃ . IR( KBr): 3 342, 1 625, 1 600, 1 473, 1 432, 1 253, 1 215, 1 029.
8, 952, 823, 748, 696cm- 1; 1 HNMR( 300M Hz, CDCl3 ,δppm): 1. 12( 3H, s, CH3 ) , 1. 18( 3H, s, CH3 ) , 1. 70-
1. 80( 4H, m, CH2 , 2O H) , 3. 05( 1H, m, CH) , 3. 38( 1H, m, CH) , 3. 50( 1H, dd, J= 1. 9Hz, 10. 4Hz, CH-
OH) , 3. 95( 3H, s, OCH3 ) , 7. 15( 1H, dd, J= 2. 6Hz, J= 8. 9Hz, ArH) , 7. 25( 2H, m, ArH) , 7. 32( 1H, d, J=
6. 3Hz, ArH) , 7. 38( 1H, s, ArH) , 7. 65( 1H, J= 8. 2Hz, ArH) , 7. 76( 1H, d, J= 8. 8Hz, ArH) ; M S: 274
( M
+
) , 256( M
+
- H2O) , 241, 216, 198, 184, 171, 141, 128, 102, 77, 59;计算值: C 74. 42% ; H 8. 08% ;测定
值: C 74. 12% ; H 8. 10% .
化合物 3a的重量 94mg,收率 33. 4% , mp: 68~ 70℃ . IR( KBr ): 3 388, 3 291, 1 625, 1 600, 1510, 1
197第 2期 阿吉艾克拜尔· 艾萨等:红根草邻醌类似物的合成
471, 1 379, 1 255, 1 211, 1 064, 1 031cm
- 1; 1HNM R( 300M Hz, CDCL3 ,δppm ) , 1. 16( 3H, s, CH3 ) , 1. 64
( 2H, m , m , CH2 ) , 1. 70( 2H, br, O H) , 1. 80- 1. 90( 2H, m, CH2 ) , 3. 05( 2H, t , J= 7. 6Hz, CH2 ) , 3. 43( 2H,
quintet , J= 10. 8Hz, CH2 - OH) , 7. 15( 1H, dd, J= 2. 6Hz, 8. 8Hz, ArH) , 7. 23- 7. 32( 3H, m , ArH) , 7. 65
( 1H, d, J= 7. 6Hz, ArH) , 7. 76( 1H, d, J= 9. 0Hz, ArH) ;计算值: C 74. 42% ; H 8. 08% ;测定值: C
74. 25% ; H 8. 05% .
2 结果与讨论
  中间体 10是文献报道的已知物 ,我们以简单的工业原料为起始原料 ,用常规反应 ,以较高的收率得到
了化合物 10,将化合物 10脱水生成中间体 11的反应是很关键的 ,脱水成烯的试剂较多的 ,如三氟化硼乙
醚溶液、对甲基苯黄酸、氯化亚砜和稀硫酸等 ,三氟化砜乙醚溶液具有副产物少 ,末端双键异构体少 ,反应
时间短 ,收率高等特点 . 所以我们首先选择用三氟化砜乙醚溶液来脱水成烯 ,结果得到的是闭环产物 ,而
不是我们需要的产物 10. 用稀硫酸脱水时 ,得到了同样的结果 . 但用对甲苯磺酸时 ,几乎没有反应 . 这三
个脱水方法失败后 ,虽然氯化亚砜吡啶脱水方法具有副产物多 ,末端双键异构体多 ,收率低等缺点 ,我们还
是选用了该方法 . 经柱层析得到的油状物 , TLC显示一个点 ,但 1HNM R谱中 ,可以看到含末端双键异构
体的混合物 ( 11和 12) ,比例 2: 1,将混合物用四氧化锇氧化经柱层析分别得到白色针状结晶 3和 3a. 我们
对合成得到的化合物 3和 3a进行了药理实验 ,可惜化合物 3和 3a对 A- 549人肺腺癌和 P- 388小鼠白
血病无效 ,所以我们认为邻醌部位是该类化合物生物活性的必要部位 .
致谢:本工作是在中科院上海药物研究所蔡俊超教授的指导和帮助下进行的 ,所有光谱均由中科院上
海药物研究所分析室测试 ,在此特表示感谢 .
参考文献:
[ 1]吕强 ,许国强 . 红根草抗结核有效成分的初步研究 [ J],药学通报 , 1980, 15: 428.
[ 2]杨保津 ,黄秀兰等 .红根草化学成分的研究 [ J].植物学报 , 1988, 30( 5): 524-527.
[ 3]林降泽 ,王晓明等 .新二萜醌去氢丹参新酮 [ J].药学学报 , 1988, 23( 4): 273-276.
[ 4] Lin L. Z. e t a l. The diterpenes of salv ia prionitis [ J]. Phy tochemistry , 1989, 28: 177-181.
[ 5] Zhang J. sh. et al. Synthesis and antitumo r ac tiv ity o f novel diterpenequinone sa lvicine and the analog s [ J]. Bioo rganic
& Medicinal chemistry let ters, 1999, 9: 2 731-2 736.
[ 6] Duan W H. Cai J C. Total Synthesis o f Sypro r thoquinone [ J]. Chinese Ch emical Le tters, 1997, 8( 8): 695-696.
[ 7] Chang H M . et al. Str uc ture elucidation and tota l Synthesis of new Tanshinones iso la ted from salvia miltior rhiza Bunge
( Danshen) [ J]. J. O rg. Chem. , 1990, 55: 3 537-3 543.
Synthesis of Saprorthoquinone Analogues
Haji Akber AISA
1
, Abulimi ti
1
, LU Qiao-ying
1
, Aili· SILAMU2 , Muhetaer· ROU ZI2
( 1. X inj iang Institute of Chemist ry ,Chinese Academy of Sciences ,Urumqi , X injiang 830011,China;
2. Kezhou Normal School , A tux , X inj iang 845350,China )
Abstract: A new compound of Sapro r thoquinone analogue ha s been synthesized and charac terized by elect ronispectra
elementa l analysis, IR, 1 HNM R, M S. The synthe tic compounds 3 and 3a w ere eva luated for inhibito ry eff ect on leukemia P-
388 cell line and A-549 cell line activity.
Key Words: Sapr or thoquinone; synthesis; biological a ctivity
责任编辑: 陈 勇
198 新疆大学学报 (自然科学版 )                   2002年