全 文 :China Pharmacy 2016 Vol. 27 No. 10 中国药房 2016年第27卷第10期
Δ 基金项目:2014年度云南省教育厅科学研究基金资助项目
(No.2014Y603)
*副教授,硕士。研究方向:药剂学、中药学。电话:0878-3875421。
E-mail:cxyzzhl@126.com
复方翻白草颗粒剂的制备工艺研究Δ
张荷兰*,陆鸿奎,王春光,朱 疆(楚雄医药高等专科学校,云南楚雄 675005)
中图分类号 R283 文献标志码 A 文章编号 1001-0408(2016)10-1392-04
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.10.29
摘 要 目的:优选复方翻白草颗粒剂药材的提取工艺和颗粒成形的辅料。方法:以山柰酚、槲皮素、总黄酮含量组成的综合评分
为指标,以加水量、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数为考察因素,采用单因素试验和正交试验优化处方药材提取工艺并进行验证试
验;以颗粒的成形率、溶化率、吸湿率、休止角组成的综合评分为指标,采用单因素试验优选颗粒成形中的辅料类型及配比。结果:
最优提取工艺为药材加 14倍量水浸泡 0.5 h,煎煮 3次,每次 1.0 h;验证试验显示山柰酚、槲皮素、总黄酮含量的RSD分别为
1.77%、1.76%、4.62%(n=5);成形工艺中的辅料选择糊精与可溶性淀粉(2 ∶ 1)的混合物,所制颗粒成形率、溶化率、吸湿率、休止
角分别为94.02%、76%、26%、25.02 °。结论:优选的复方翻白草颗粒剂药材提取工艺稳定、可行,所制颗粒成形性和抗湿性较好。
关键词 翻白草;颗粒剂;煎煮法;提取工艺;山柰酚;槲皮素;总黄酮;正交试验;成形性
Study on Preparation Process of Compound Potentilla discolor Granules
ZHANG Helan,LU Hongkui,WANG Chunguang,ZHU Jiang(Chuxiong Medical College,Yunnan Chuxiong
675005,China)
ABSTRACT OBJECTIVE:To optimize the extraction technology and forming technology of Compound Potentilla discolor gran-
ules. METHODS:The extraction technology was optimized by single factor and orthogonal test with the amount of added water,
soaking time,decocting time and decocting times as factors using the comprehensive score of the content of kaempferol,quercetin,
and total flavonoids as indexes. Validation test was conducted. The type and ratio of excipients in forming technology were opti-
mized by single factor test using comprehensive score of molding rate,soluble rate,moisture absorption rate and angle of repose as
indexes. RESULTS:The optimal extraction process was 14-fold water,soaking for 0.5 h,decocting for 3 times,1.0 h each time.
The RSDs of kaempferol,quercetin and total flavonoids content in validation test were 1.77%,1.76% and 4.62%(n=5). The ex-
cipients of forming technology was the mixture of dextrin and soluble starch(2 ∶ 1);the molding rate,soluble rate,moisture ab-
sorption rate and angle of repose were 94.02%,76%,26% and 25.02 °,respectively. CONCLUSIONS:The optimized extraction
technology of Compound P. discolor granules is stable and feasible,and prepared granules have good formability and moisture resis-
tance.
KEYWORDS Potentilla discolor;Granules;Decocting method;Extraction technology;Kaempferol;Quercetin;Total flavo-
noids;Orthogonal test;Moldability
另文发表)。故本试验选用了综合评分法,选用总生物碱含量
及其止咳活性为指标,经综合评分优选出了稳定、可靠的蜜百
部炮制工艺。
参考文献
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(收稿日期:2015-07-29 修回日期:2015-11-26)
(编辑:刘 萍)
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中国药房 2016年第27卷第10期 China Pharmacy 2016 Vol. 27 No. 10
翻白草为蔷薇科植物翻白草(Potentilla Discolor Bunge)
的干燥全草,其资源丰富,遍及全国各地,生长于山坡、路旁、
草地等,具有止血、止痢、解毒之功能 [1]。在云南省楚雄州境
内,彝医用其治疗风湿病、月经不调、赤白痢、疔疮[2]。近年来,
民间流行用翻白草泡水喝治疗糖尿病,认为其具有降血糖功
效。目前据大量文献报道,翻白草确实具有降血糖作用[3-5],其
作用机制及降血糖的化学成分已经明确,但是作为剂型开发
应用尚属空白。本文主要报道翻白草配伍其他中药制成复方
颗粒剂的工艺过程。此颗粒剂处方根据中药的配伍原则,以
翻白草为君药,发挥降血糖的主要作用;以地骨皮为臣药,具
有清虚热、消渴作用;黄芪和麦冬分别为佐药和使药,发挥补
气补虚、养阴生津的作用。
本试验主要对复方翻白草颗粒剂的各药材进行提取工艺
的研究,优选提取条件;并以颗粒的成形性、溶化性、吸湿性、
流动性为评定指标,研究该颗粒剂处方中加入的辅料类型、配
比及成形工艺,从而制备成形性和抗湿性较好、溶解后无沉淀
产生的无糖型颗粒剂,为其用于糖尿病的临床治疗奠定基础。
1 材料
1.1 仪器
UV-2550型紫外-可见分光光度计、LC-20A型高效液相色
谱仪(日本岛津公司);FA-2004型电子天平(上海天平仪器
厂);DHG-9140A型电热鼓风干燥箱(上海一恒科学仪器有限
公司);K-Q500E型医用超声波清洗器(昆山市超声仪器有限
公司);LD5 -10 型离心机(北京京立医疗器械有限公司);
HH-S24型数显恒温水浴锅(上海跃进医疗器械有限公司)。
1.2 药材、对照品与试剂
翻白草于2013年10月采于云南省楚雄市紫溪山,经楚雄
医药高等专科学校中药鉴定室姚荣林副教授鉴定为中药翻白
草的全草;地骨皮、黄芪、麦冬饮片(四川中庸药业有限公司,
批号均为:20120601);芦丁对照品(批号:100080-200707)、山
柰酚对照品(批号:110861-200405)、槲皮素对照品(批号:
081-9003)均来源于中国食品药品检定研究院,纯度均为
92.5%;TTC1+1天然澄清剂(北京正天成澄清技术有限公司);
微晶纤维素(安徽山河药用辅料股份有限公司);甜菊糖(曲阜
圣仁制药有限公司);乙醇、亚硝酸钠、硝酸铝、氢氧化钠、可溶
性淀粉、糊精均为国产分析纯,甲醇为色谱纯。
2 方法与结果
2.1 指标成分的测定
目前,国内对于翻白草化学成分已经有很多研究,如孙海
峰等[3-5]采用系统溶剂分离法和大孔吸附树脂法分离得到其不
同提取部位,再对各部位的总黄酮含量进行测定及进行降血
糖药效学评价,并对两者之间的量效关系进行了分析。结果
表明,各部位总黄酮含量与降血糖作用相关性极强,因而认为
总黄酮是翻白草降血糖的有效部位。其中,黄酮类化合物主
要有槲皮素、山柰酚、芹菜素、金丝桃苷和柚皮素[6]等。本试验
以山柰酚、槲皮素及总黄酮含量为指标。
2.1.1 总黄酮的含量测定[7]
(1)标准曲线的建立。称取 13.2 mg芦丁对照品,用 60%
乙醇定容至 25 ml量瓶中,得对照品溶液。分别精密吸取 0、
0.4、0.8、1.2、1.6、2.0 ml对照品溶液,置于10 ml量瓶内(标记为
1~6号瓶),分别加入2.0、1.6、1.2、0.8、0.4、0 ml的60%乙醇溶
液,再加入 5%亚硝酸钠溶液 0.5 ml摇匀,放置 6 min,加入
10%硝酸铝溶液 0.5 ml,放置 6 min后,加入 4%氢氧化钠溶液
4.0 ml,加 60%乙醇定容,摇匀后,放置 15 min。以 1号瓶为空
白,在 510 nm波长处测定吸光度(y)。以芦丁质量浓度(x)为
横坐标、y为纵坐标绘制标准曲线,得回归方程为 y=0.010
1x-0.002 3(r=0.999 5)。结果表明,芦丁检测质量浓度线性
范围为21.120~105.600 mg/L。
(2)精密度、准确度试验。精密量取 1.0 ml芦丁对照品溶
液5份,按上述方法测定吸光度,计算其RSD=0.85%(n=5),
表明该方法精密度良好。按相关方法进行准确度试验,计算
得平均加样回收率为99.45%(RSD=1.06%,n=5),表明该方
法准确度较好。
(3)样品中总黄酮含量测定。精密吸取后续正交试验中
的药材水提取浓缩液 1.0 ml,加入 60%乙醇 60 ml至 100 ml圆
底烧瓶内,70℃水浴条件下回流提取60 min,离心、过滤、定容
至100 ml,得供试品溶液。吸取1.0 ml至10 ml量瓶内,50%乙
醇定容,测定吸光度,计算总黄酮含量。
2.1.2 槲皮素、山柰酚的含量测定[8-9]
(1)色谱条件、专属性、灵敏度试验。色谱柱:Phenomenex
C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流动相:甲醇-水-甲酸(50 ∶48 ∶2,
V/V/V);流速:1 ml/min;检测波长:槲皮素 360 nm,山柰酚 368
nm;柱温:30℃;进样量:10 µl。理论板数按山柰酚、槲皮素峰
计均大于4 000。辅料等不干扰主成分测定,主成分与相邻峰间
分离度均大于1.5。槲皮素、山柰酚的定量限分别为 0.020 5、
0.036 0 μg/ml。
(2)对照品溶液的制备及标准曲线的建立。精密称取干
燥至恒质量的山柰酚、槲皮素对照品7.2、4.1 mg,置于同一50
ml量瓶中,加 50%的乙醇溶解定容。精密吸取该混合液 2.5
ml,置于 10 ml量瓶中,加 50%的乙醇稀释至刻度,摇匀,即
得山柰酚和槲皮素质量浓度分别为 36.0、20.5 µg/ml的混合对
照品溶液。
精密吸取混合对照品溶液 1.0、2.0、3.0、5.0、7.0 ml,置于
10 ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,分别进样 10 µl,测
定。以对照品质量浓度(x)为横坐标、峰面积(y)为纵坐标绘
制标准曲线,得山柰酚回归方程为 y=2 682.4x-20.20(r=
0.999 8),检测质量浓度线性范围为 0.036 0~0.252 µg/ml;槲
皮素回归方程为 y=6 539.6x-321.41(r=0.999 6),检测质量
浓度线性范围为0.020 5~0.143 0 µg/ml。
(3)精密度、准确度试验。取混合对照品溶液重复进样 5
次,每次10 µl,测定峰面积,结果山柰酚、槲皮素峰面积的RSD
分别为 1.59%、1.99%(n=5),表明该方法精密度良好。按相
关方法进行准确度试验,结果山柰酚、槲皮素的平均回收率分
别为98.78%、98.48%,RSD分别为0.51%、0.99%(n=5),表明
该方法准确度较高。
(4)供试品溶液的制备及含量测定。精密吸取后续正交
试验药材水提取浓缩液25 ml,加入50%的乙醇200 ml回流提
取 3 h,离心 10 min(转速:3 500 r/min,离心半径:18.5 cm),用
0.45 µm的聚丙烯微孔滤膜过滤,将滤液全部转移至250 ml量
瓶中,加50%的乙醇至刻度,得供试品溶液。
分别精密吸取混合对照品溶液与供试品溶液各10 µl,进样
测定,记录山柰酚、槲皮素峰面积值,代入回归方程计算含量。
2.2 提取方法的确定
热水提取药材中的总黄酮,其操作方法简便、成本低、得
率较高,适宜大规模生产。另外,根据文献[10-11]的试验结
果,确定该颗粒剂的药材提取方法为水煎煮法。
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China Pharmacy 2016 Vol. 27 No. 10 中国药房 2016年第27卷第10期
2.3 单因素试验
分别研究不同加水量、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数对
颗粒剂处方中药材总黄酮含量的影响,各试验安排如下:
2.3.1 加水量筛选 加水量分别设为药材的10、12、14、16、18
倍;其余提取条件为浸泡0 h、煎煮1.0 h、煎煮1次。结果,加水
量从 10倍增加到 16倍时,提取液中的总黄酮含量呈上升趋
势;当达到16倍以上时,溶剂过多造成滤液浓缩困难。故确定
加水量为12~16倍。
2.3.2 浸泡时间筛选 浸泡时间分别设为 0、0.5、1.0、1.5、2.0
h;其余提取条件为加水量 14倍、煎煮 1.0 h、煎煮 1次。结果,
当浸泡时间从 0增加到 1.0 h时,提取液中的总黄酮含量逐渐
增加;超过1.0 h时无明显变化,而且浸泡时间过长会影响提取
效率。故确定浸泡时间为0~1.0 h。
2.3.3 煎煮时间筛选 煎煮时间分别设为 0.5、1.0、1.5、2.0、
2.5 h;其余提取条件为加水量14倍、浸泡0 h、煎煮1次。结果,
当煎煮时间在2.0 h内时,总黄酮含量与时间呈正相关;当超过
2.0 h后,总黄酮含量无明显变化,而且过多的杂质会被提取出
来。故确定煎煮时间为1.0~2.0 h。
2.3.4 煎煮次数筛选 煎煮次数分别设为1、2、3、4、5次;其余
提取条件为加水量14倍、浸泡0 h、煎煮1.0 h。结果,提取3次
的总黄酮含量与提取4、5次相比,差异很小。故确定煎煮次数
为1~3次。
2.4 正交试验
正交试验以山柰酚(X1,µg/g)、槲皮素(X2,µg/g)及总黄酮
含量(X3,mg/g)为指标。因山柰酚、槲皮素为总黄酮的成分,
总黄酮的含量是本方降血糖的关键因素,所以山柰酚、槲皮素
含量指标加权系数分别设为 0.25、0.25,总黄酮含量指标的加
权系数设为0.5。综合评分(Y)=(0.25X1+0.25X2+0.5X3)。
选用L9(34)正交试验表对加水量(A)、浸泡时间(B)、煎煮
时间(C)、煎煮次数(D)4个因素进行试验,各因素均设 3个水
平。因素与水平见表1,正交试验设计与结果见表2,方差分析
结果见表3。
表1 因素与水平
Tab 1 Factors and levels
水平
1
2
3
因素
A(加水量),倍
12
14
16
B(浸泡时间),h
0
0.5
1.0
C(煎煮时间),h
1.0
1.5
2.0
D(煎煮次数)
1
2
3
表2 正交试验设计与结果
Tab 2 Design and results of orthogonal test
试验号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
K1
K2
K3
R
A
1
1
1
2
2
2
3
3
3
87.74
119.21
117.33
31.47
B
1
2
3
1
2
3
1
2
3
106.45
104.83
112.99
8.16
C
1
2
3
2
3
1
3
1
2
114.63
109.27
100.36
14.27
D
1
2
3
3
1
2
2
3
1
83.03
108.58
132.66
49.63
X1
127.58
161.27
200.78
258.36
156.34
236.65
198.84
260.51
182.45
X2
121.34
154.81
194.38
251.95
150.27
230.45
192.42
254.27
176.05
X3
10.71
14.25
21.39
31.48
12.99
28.74
21.26
32.97
17.45
Y
67.59
86.15
109.49
143.32
83.15
131.15
108.45
145.18
98.35
表3 方差分析结果
Tab 3 Results of variance analysis
误差来源
A
B
C
D
误差
总变差
离均差平方和
171.71
9.09
47.09
332.99
262.21
825.09
自由度
2
2
2
2
8
8
均方差
85.55
4.54
23.54
166.49
33.03
F
2.59
0.14
0.71
5.03
P
>0.05
>0.05
>0.05
<0.05
显著性
不显著
不显著
不显著
显著
注:F0.05(2,8)=4.46,F0.01(2,8)=8.65
Note:F0.05(2,8)=4.46,F0.01(2,8)=8.65
由极差分析可以直观看出,不同因素对提取工艺影响大
小为 D>A>C>B,且 A2>A3>A1、B3>B1>B2、C1>C2>C3、
D3>D2>D1,从而初步认为较优工艺条件为A2B3C1D3。由表 3
结果可知,D因素对评价指标具有显著性影响,这与极差分析
的结果一致;其他因素对试验结果未见明显影响。考虑到药
材煎煮时加水量太多会致滤液浓缩时间过长,所以确定最优
水提工艺条件为A2B2C1D3,即饮片加14倍量水浸泡0.5 h,煎煮
3次,每次煎煮1.0 h。
2.5 验证试验
按处方比例称取试验药材5份,根据优选出的水提工艺条
件进行提取,分别测定所制得样品的山柰酚、槲皮素及总黄酮
含量,结果见表4。
表4 验证试验结果
Tab 4 Results of validation test
样品
1
2
3
4
5
山柰酚含量
测定值,mg/g
257.31
260.40
249.93
261.48
258.62
RSD,%
1.77
槲皮素含量
测定值,mg/g
250.89
253.97
243.76
254. 61
248.57
RSD,%
1.76
总黄酮含量
测定值,mg/g
33.16
31.09
29.57
32.63
30.76
RSD,%
4.62
综合评分
143.63
144.14
138.21
145.34
142.18
表 4结果表明,按正交试验优选出的水提工艺条件稳定、
可行。
2.6 颗粒剂成形工艺研究
称取5份药材,按上述优选出的水提工艺条件提取得到浸
出液,浓缩,加入TTC1+1天然澄清剂混匀后静置 24 h,滤过,滤
液浓缩至相对密度为1.28的浸膏。根据本处方制剂的日服用
量要求及固形物含量情况,经预试验,确定浸膏与辅料质量比
为1 ∶ 2。选用糊精、可溶性淀粉、微晶纤维素(微晶纤维素的作
用是增加颗粒的流动性和减少吸湿性)为辅料,采用不同配比
制粒,见表 5。同时,考察所制颗粒的成形性P1、溶化性P2、吸
湿性P3、流动性P4(各指标权重系数分别为 0.25),以综合评分
(0.25P1+0.25P2+0.25P3+0.25P4)结果优选辅料类型及配比[12]。
表5 各处方辅料类型及配比
Tab 5 The types and ratio of excipients in each formulation
处方
1
2
3
4
5
辅料类型
糊精-可溶性淀粉
糊精-可溶性淀粉
糊精-可溶性淀粉
糊精-可溶性淀粉-微晶纤维素
糊精-可溶性淀粉-微晶纤维素
辅料比例
1 ∶ 1
1 ∶ 2
2 ∶ 1
2 ∶ 2 ∶ 1
3 ∶ 6 ∶ 1
2.6.1 颗粒的成形率测定[13] 取样品颗粒称质量,分别过1号
筛与 5号筛,收集能通过 1号筛而不能通过 5号筛的颗粒称质
量,计算成形率(%)=通过1号筛而不能通过5号筛的颗粒质
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量/样品颗粒总质量×100%。
2.6.2 颗粒的溶化率测定[14] 在干燥至恒质量的10 ml离心管
(最小刻度0.1 ml)中,加入样品颗粒0.50 g,加入沸水10 ml,搅
拌振荡 5 min,离心 15 min(转速:3 000 r/min,离心半径:18.5
cm);弃去上清液,在80℃将残渣烘干至恒质量,精密称定,计
算溶化率(%)=溶化颗粒质量(即颗粒总质量减去残渣质量)/
样品颗粒总质量×100%。
2.6.3 颗粒的吸湿率测定[15] 将称量瓶烘至恒质量,冷却后准
确称质量,分别加入 1.0 g左右不同处方的颗粒,平铺于瓶底,
称质量并干燥至恒质量。精密称定质量后,放入有 KNO3过饱
和溶液的干燥器内(相对湿度为75%),将称量瓶打开,24 h后
称质量并计算吸湿率(%)=[(吸湿后颗粒质量-吸湿前颗粒
质量)/吸湿前颗粒质量]×100%。
2.6.4 颗粒流动性的测定[14] 取 3只漏斗串联并固定于水平
放置的坐标纸上适宜高度处,使漏斗下口距坐标纸的距离为
H,小心地将样品沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中,直到最下面
漏斗药粉的圆锥体尖端接触到漏斗口为止,此时由坐标纸测
出圆锥体底部的直径R,计算休止角(tgα=2H/R)。
2.6.5 测定结果 各处方成形指标测定及颗粒溶解后液体澄
明度观察结果见表6。
表6 各处方考察结果
Tab 6 Investigation of each formulation
处方
1
2
3
4
5
成形率,%
91.64
90.59
94.02
90.73
89.37
溶化率,%
70
74
76
64
68
吸湿率,%
24
29
26
27
23
休止角,°
26.29
23.85
25.02
25.26
26.29
综合评分
52.98
54.36
55.26
51.75
51.67
液体澄明度
澄明液体
澄明液体
澄明液体
白色混浊液体
白色混浊液体
根据表6数据可知,处方3的数据最优,综合评分为55.26
分,所制颗粒成形性好,溶解后为澄明液体。故确定辅料为糊
精与可溶性淀粉﹙2 ∶1﹚的混合物。
综上,最终确定制粒工艺过程如下:取药材浸膏与上述优
选出的辅料及甜菊糖(经预试验其用量为0.3%时口感较好)混
合,加入适量70%的乙醇为润湿剂,制成软材,再通过1号筛制
粒,60℃干燥,整粒,即得。
3 讨论
本颗粒剂处方由翻白草、地骨皮、麦冬、黄芪4味中药配伍
而成,不仅具有降血糖作用,还可改善糖尿病引起的咽干舌
燥、烦渴多饮、乏力气短等症状;再将其制成无糖型颗粒剂,相
比目前单一的翻白草降糖作用的研究,更有应用开发价值。
本试验采用煎煮法进行药材的提取,可充分提取出药材
的有效成分,且水浸出液能发挥各药材配伍后的综合疗效。
通过正交试验法对药材的提取工艺条件进行了优化,并按最
优工艺进行了验证试验,结果表明该药材有效成分的提取工
艺简单、成本低、提取率高、稳定性好。
通过考察不同辅料及配比对复方翻白草颗粒的成形率、
溶解性、流动性、吸湿性的影响,优选出制备颗粒剂的辅料为
糊精与可溶性淀粉(质量比为2 ∶ 1)。结果表明,所制颗粒成形
性、溶解性好,且抗湿性较好,较为理想。
本试验在研究药材的提取工艺时,仅以山柰酚、槲皮素及
总黄酮含量作为评价指标,尚不全面,比如未选用地骨皮中降
血糖的有效成分指标等进行考察。故下一步笔者将进行评价
指标的研究,使该制剂质量评价方法更加科学、合理。
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(收稿日期:2015-06-25 修回日期:2015-11-10)
(编辑:刘 萍)
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