全 文 ：收稿日期:2005-07-01;　修订日期:2005-09-18
基金项目:赣南医学院资助项目(No.200007)
作者简介:周　青(1963-),女(汉族),江西宜春人 ,现任江西赣南医学院
药理教研室实验师 ,主要从事中草药 、生化药理研究工作.
佛甲草对小鼠实验性肝损伤的保护作用
周　青 , 刘建新 , 周　俐 , 熊小琴 , 赵海燕
(赣南医学院 ,江西 赣州　341000 )
摘要:目的:观察佛甲草对小鼠实验性肝损伤的保护作用。方法:分别采用四氯化碳(CCl4)、α-萘异硫氰酸酯(ANIT)一
次性灌胃中毒致小鼠急性肝损伤及黄疸模型 ,测定血清谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBiL)含量及血清 、肝组织中丙二
醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)水平和观察肝组织病理变化 , 分析佛甲草对上述指标的影响。结果:
佛甲草能明显降低 CCl4中毒性小鼠血清 ALT、血清及肝组织中 MDA含量(P<0.01), 使 SOD, NO水平显著增高(P<
0.01, P<0.001);能明显降低 ANIT中毒性小鼠血清 TBil含量(P<0.001);肝脏病理组织学检查表明佛甲草能明显减
轻肝细胞的变性和坏死 。结论:佛甲草对 CCl4和 ANIT所致的急性肝损伤有保护作用 , 其机理可能与抗脂质过氧化及
改善肝脏微循环 , 恢复肝脏功能的作用有关。
关键词:　佛甲草;　实验性肝损伤;　保护作用;　脂质过氧化
中图分类号:R285.5　　文献标识码:A　　文章编号:1008-0805(2005)12-1228-02
ProtectiveEffectsofSedumLineareThunbonExperimentalAcuteHepaticInjuryinMice
ZHOUQing, LIUJian-xin, ZHOULi, XIONGXiao-qin, ZHAOHai-yan
(GannanMedicalColege, Ganzhou341000, China)
Abstract:Objective:Toobservetheprotectiveeffectsofsolutionisolatedfromsedumlinearethunbonexperimentalacutehepat-
icliverinjuryinmice.Methods:Toobservethecontentsoftotalbilirubinandalanineaminotransferase(ALT)inserum, thecon-
tentsofmalondialdehyde(MDA), activityofsuperoxidedismutase(SOD), levelofnitrogenmonoxideinserumandlivertissue
, hepato-pathohistologicchangesbyCCl4 , α-naphthalinfluoresceinisothiocyanate(ANIT)inducingacuteliverinjuryandicterusrespectivelyinmicebypo, theeffectsofsedumlinearethunbonthebiochemicalchangeswereanalysed.Results:Theresults
showedtheextractofsedumlinearethunbcouldsignificantlydecreasethecontentsofALTinserumandthecontentsofMDAin
serumandlivertissuerespectivelyinCCl4toxico-mice(P<0.01), increasetheactivityofSODandthelevelofNOinserumandlivertissuerespectively(P<0.01, P<0.001);theextractcouldmarkedlyreducethecontentsofTBilinseruminANITtoxico-
mice(P<0.001).Theresultofhepato-pathohistologicexaminationshowedtheextractefectivelydecreaseddegenerationandnec-
rosisoflivercels.Conclusion:Theextractofsedumlinearethunbhastheprotectiveeffectsonacuteliverinjuryinmiceinduced
byCCl4 andANIT.Themechanismislikelyrelatedtoitsamelioratingmicrocirculationandanti-lipidperoxidation.Keywords:Sedumlinearethunb;　Experimentalhepaticinjury;　Protectiveeffect;　Lipidperoxidation
　　佛甲草(sedumlineareThunb)为景天科植物佛甲草的全草 ,
性味甘寒 , 具有清热 、解毒 、消肿等功效 , 民间用于治疗黄疸 、迁延
性肝炎 、咽喉肿痛 、痢疾等症 [ 1]。 有关佛甲草对小鼠实验性肝损
伤的保护作用目前尚未见报道 ,故而进行了初步研究并探讨其机
理。
1　材料与方法
1.1　材料
1.1.1　佛甲草提取液的制备 佛甲草采自赣州 , 夏天采集 , 晒干
后粉碎成粗粉 , 取适量蒸馏水加热提取 2次 , 30 min/次 ,过滤 ,合
并 2次滤液并浓缩至适量 , 加入相当浓缩液 3倍量的 95%乙醇 ,
放置冰箱 48h后减压过滤 , 滤液回收乙醇至无醇味 , 用蒸馏水调
整至含 4 g/ml的生药液。
1.1.2　试剂 四氯化碳 , 分析纯 , 上海长江化工厂;α-萘异硫氰
酸酯;化学纯;北京通县育才精细化工厂;谷丙转氨酶试剂盒 ,卫
生部上海生物制品研究所;总胆红素试剂盒 , 四川迈克科技有限
公司;丙二醛 、超氧化物歧化酶 、一氧化氮试剂盒 ,南京建成生物
工程研究所提供。
1.1.3　动物 昆明种小鼠 ,体重(20±2)g, 雌雄兼用 , 赣南医学
院实验动物中心提供 。
1.1.4　仪器 400型全自动生化仪 , 日本奥林巴斯公司;721型
分光光度计 , 上海精密科学仪器有限公司。
1.2　实验方法
1.2.1　急性毒性实验 健康昆明种小鼠 50只 , 均衡随机分为 5
组 , 每组 10只。按急性毒性实验方法 [ 2]设计药物剂量的组间距
为 1∶0.9。一次性 ip0.2 ml/10g佛甲草提取液后 , 观察小鼠运
动 、呼吸 、皮毛反应 、进食等情况并记录 3 d内死亡数。
1.2.2　CCl4造模与检测 48只昆明种小鼠 ,每组 12只 , 随机分
成 4组 , 分别为对照组 , CCl4模型组 , 治疗 Ⅰ组 , 治疗 Ⅱ组。对照
组和模型组分别灌胃生理盐水 10 ml/kg;治疗Ⅰ组小鼠灌胃佛甲
草提取液 4 g/kg;治疗Ⅱ组灌胃佛甲草提取液 5 g/kg。 1次 /d, 连
续 15d。末次给药后 2 h, 正常组腹腔注射等容量花生油 , 其余各
组均腹腔注射 0.1%CCl4花生油溶液 10ml/kg一次。禁食 , 自由
饮水。 16h后各组小鼠断头取血。以 12 000r/min离心 5min, 取
血清 , 采用 400型全自动生化分析仪测定 ALT活性;采用分光光
度法测定 MDA, SOD, NO稳定终产物硝酸盐 /亚硝酸盐水平
(NO3-/NO2 -)。 MDA含量测定采用硫代巴比妥酸法 , SOD活力
测定采用黄嘌呤氧化酶法 , NO测定采用硝酸还原酶法。取适量
肝组织用冰冷生理盐水冲洗 ,置冰浴中匀化制得 10%肝匀浆 , 以
3 500 r/min离心 10min, 取上清液测定 MDA, SOD, NO3-/NO2 -水
平 , 蛋白定量采用考马斯亮兰法 , 以牛血清白蛋白为标准。具体
步骤均按各试剂盒说明书操作。 另取各鼠相同部位的肝脏用
10%福尔马林溶液固定 ,采用常规石蜡切片 , HE染色 , 光镜下观
察肝细胞变性坏死程度。分级标准:在 1个肝小叶中 , (+)表示
只有几个细胞发生相应的病理改变 ,分布散在;(++)表示 50%
左右细胞发生相应的病理改变 ,分布较广;(+++)表示绝大多
数细胞发生相应的病理改变 ,分布弥散;(-)表示未发生相应的病
理改变 。
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1.2.3　ANIT造模与检测 昆明种小鼠 60只 ,每组 15只 , 分组及
用药处理同前。除正常组外 , 其余各组分别于第 13天给药后 2 h
灌胃 ANIT花生油溶液 60mg/kg一次。所有小鼠在 ANIT中毒前
和处死前分别禁食 18h,自由饮水。 ANIT中毒 48h后断头取血。
离心 , 取血清 ,采用 400型全自动生化分析仪测定 TBil含量 , 具
体步骤按试剂盒说明书操作。
1.2.4　统计方法 数据以 x±s表示 , 采用双侧t检验进行统计处
理。
2　结果
2.1　佛甲草提取液对小鼠的急性毒性实验 结果见表 1。由表 1
可见 , 最高剂量组(25.74 g/kg)小鼠 ip给药后不久即活动增加 、
兴奋燥动 、呼吸急促 、惊厥 , 最后相继全部死亡;最低剂量组
(16.89 g/kg)小鼠活动 、呼吸 、进食等均正常 , 全部存活。
2.2　佛甲草提取液对 CCl4肝损伤小鼠肝脏组织学的影响 表 2
可知 , 与正常组相比 , 模型组出现以肝细胞弥漫性变性 、坏死 、炎
症细胞浸润为特点的急性肝损伤表现;与模型组相比 , 治疗Ⅰ 、Ⅱ
组病变明显减轻。提示佛甲草提取液对 CCl
4
中毒所致小鼠肝细
胞损伤有明显保护作用。
2.3　佛甲草提取液对 CCl
4
, ANIT中毒小鼠血清 ALT, TBil含量
的影响 表 3可见 ,与正常组比较 , 模型组小鼠血清 ALT, TBil含
量显著增高(P<0.001);治疗 Ⅰ , Ⅱ组小鼠血清 ALT, TBil含量
均明显低于模型组(P<0.01, P<0.05)。提示佛甲草提取液能
明显降低 CCl4 , ANIT中毒小鼠血清 ALT, TBil含量。
表 1　佛甲草提取液对小鼠急性毒性的影响
组别 动物数 剂量 C/g· kg-1 3d内小鼠死亡数
1 10 25.74 10
2 10 23.17 7
3 10 20.85 4
4 10 18.76 1
5 10 16.89 0
　　用寇氏法计数算出 LD
50
为 21.5±0.001 75 g/kg
表 2　佛甲草提取液对 CCl4肝损伤小鼠肝脏组织学的影响
组别 剂量C/g· kg-1
不同等级肝细胞病理性改变的小鼠数
空泡变性
- +
嗜酸性变
- +
肝细胞坏死
- +
炎症细胞浸润
- +
对照 - 12 0 0 0 12 0 0 0 12 0 0 0 12 0 0 0
模型 - 0 2 5 5 0 3 6 3 0 1 5 6 0 6 3 3
治疗Ⅰ 4 6 2 3 1 7 2 3 0 8 3 0 1 7 3 1 1
治疗Ⅱ 5 4 3 2 3 5 1 4 2 6 3 2 1 4 5 2 1
　　n=12
表 3　佛甲草提取液对 CCl4 、ANIT中毒小鼠血清ALT
TBil含量的影响( x±s)
组别 小鼠数 剂量 C/g· kg-1 ALT/u 小鼠数 TBil/μmol· L-1
对照 12 - 33.42+5.60 15 3.77+1.61
模型 12 - 78.00+17.60 a 15 95.26+24.00a
治疗Ⅰ 12 4 50.92+19.90c 15 18.43+12.15b
治疗Ⅱ 12 5 51.33+34.11d 15 24.78+12.33b
　　与正常组比较 , aP<0.01;与模型组比较 , bP<0.001, cP<0.01, dP<0.05
表 4　佛甲草提取液对 CCl4中毒小鼠血清 、肝组织 MDA、SOD、NO3 -/NO2 -水平的影响
组别 剂量C/g· kg-1
血清
MDA/nmol· ml-1 SOD/NU· ml-1 NO3-/NO2-/μmol· L-1
肝组织
MDA/nmol· g-1 SOD/NU·mg-1 NO3-/NO2-/μmol· g-1
对照 - 8.55+1.03 262.52+29.47 35.46+16.15 407.82+60.29 675.87+24.67 2.42+0.66
模型 - 12.29+1.37a 213.67+20.70a 14.27+6.03a 560.75+65.57a 549.65+35.99a 0.35+0.27a
治疗Ⅰ 4 8.50+2.89c 252.92+33.15 c 26.45+8.94c 426.67+96.76c 610.86+42.2 6c 1.52+0.70b
治疗Ⅱ 5 9.03+2.97d 242.89+25.08c 21.37+8.11d 461.94+97.67d 594.30+41.27d 1.34+0.61b
　　与正常组比较 , aP<0.01;与模型组比较 , bP<0.001, cP<0.01, dP<0.05;n=12
2.4　佛甲草提取液对 CCl4中毒小鼠血清 、肝组织 MDA, SOD,
NO3 -/NO2 -水平的影响 结果见表 4。与正常组比较 , 模型组小鼠
血清 、肝组织 MDA含量显著升高 , SOD, NO3 -/NO2-水平显著降低(P<0.001, P<0.01);治疗Ⅰ 、Ⅱ组小鼠血清 、肝组织 MDA含量
均明显低于模型组(P<0.01, P<0.05), SOD, NO3-/NO2 -水平明
显高于模型组(P<0.001, P<0.01, P<0.05)。提示佛甲草提取
液对 CCl4中毒小鼠血清 、肝组织 MDA含量具有显著的抑制作
用 , 对 SOD, NO3-/NO2 -水平具有显著的提高作用。
3　讨论
肝脏是外源性过氧化物在体内转化与排泄的主要场所 ,肝内
经氧化还原后产生多种自由基 ,后者可引起组织过氧化损伤。近
年来 , 对有毒基团在肝损伤中的作用十分重视 , 据文献报道 ,有毒
氧基在肝细胞损伤过程中发挥着重要作用 [ 3] 。氧自由基主要通
过脂质过氧化损伤肝细胞。 CCl4 是一种常用的肝毒剂 , 用 CCl4
诱导小鼠肝损伤 ,其致毒机理 [ 4]是 CCl4经肝微粒体细胞色素 P450
代谢生成自由基(· CCl3), 攻击肝细胞膜上磷脂分子引起脂质过
氧化 , 或与肝微粒体脂质和蛋白质发生共价结合 ,破坏肝细胞膜
结构和功能的完整 , 蛋白合成障碍 , 甘油三脂蓄积 ,胞浆中可溶性
酶如 ALT溶入血中使 ALT升高 ,造成肝细胞严重空泡变性 、嗜酸
性变 、坏死和炎症细胞浸润。血清 、肝脏脂质过氧化的程度可通
过测定脂质过氧化物等来评价。 MDA是不饱和脂肪酸过氧化作
用的终产物 , 可严重破坏细胞膜结构 , 导致细胞肿胀 、坏死 , 它在
血清及组织中的含量 , 间接反映了自由基反应时组织的破坏程
度。 SOD是动物机体内的抗氧化酶 , 其作用是清除自由基 , 防止
自由基对细胞结构的损伤。体内 SOD活性愈高 , 自由基清除速
度愈快 [ 5] 。
NO对肝脏既参与各种生理过程 , 又参与许多病理过程。 NO
在不同原因所致的肝损伤中所起的作用是不同的。在 CCl4诱导
小鼠急性肝损伤中 , CCl4抑制 NO的产生可明显地增加肝内的脂
质过氧化并加重肝损伤。而 NO对急性肝损伤则可改善微循环 ,
维持肝脏血液灌注 ,防止血栓形成 , 灭活氧自由基 , 可防止肝细胞
凋亡 [ 6, 7] , 从而减轻肝脏损伤 , 起到保护作用。
ANIT是一种造成胆汁瘀积的毒物。据文献报道 , ANIT于小
鼠中毒后 48 ～ 72h肝损伤明显 , 肝细胞变性坏死 , 小叶间胆管增
生 , 胆管上皮细胞肿胀 , 部分坏死的上皮细胞脱落后阻塞胆管 , 导
致血清 AST, ALT, TBil显著升高 , 故可作为退黄药物研究的模
型 [ 8] 。
在本研究中 ,佛甲草提取液能有效地降低 CCl
4
、ANIT所致急
性肝损伤小鼠血清 ALT, TBil含量 ,明显减轻肝脏病理变化 ,说明
受损的肝细胞得以恢复。表明佛甲草提取液能使肝细胞得以保
护和修复 ,使间质细胞的解毒和清除功能加强 , 具有显著的抗肝
损伤作用;佛甲草提取液能显著降低 CCl4所致急性肝损伤小鼠
血清 、肝组织 MDA含量 , 提高 SOD活性和 NO
3
-/NO
2
-水平 , 表明
佛甲草对小鼠四氯化碳肝损伤的保护作用机制与其具有较强的
清除体内增多的脂质过氧化物 , 促进体内抗氧化系统的功能有
关。
总之 , 佛甲草提取液对实验性肝损伤具有明显的降酶退黄保
肝作用 ,可为临床使用佛甲草治疗肝病提供理论依据。
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LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH 2005VOL.16NO.12 时珍国医国药 2005年第 16卷第 12期
3.2.3　两组治疗前后颅内压 、GCS评分变化比较 见表 3。两组治疗后颅内压均有
降低(P<0.05和 P<0.01),但治疗组的降低幅度大于对照组 , 经 t检验 , 差异有显
著性意义(P<0.01);两组治疗后 GCS评分均有提高(P<0.05或 P<0.01), 但治
疗组提高幅度大于对照组 ,经 t检验 , 差异有显著性意义(P<0.05)。
表 3　两组治疗前后颅内压 、GCS评分变化比较( x±s)
组别 n 颅内压 /mmH2O治疗前 治疗后
GCS/分
治疗前 治疗后
治疗 60 　 269.23±0.95 　176.4±0.7▲▲■■ 　　9.73±0.95　　13.70±1.30▲▲■
对照 30 　 260.13±18.16 　215.5±12.1▲ 　 9.97±0.91 　12.46±0.83▲
　　与治疗前比较 , ▲P<0.05, ▲▲P<0.01;与对照组治疗后比较 , ■P<0.05, ■■P<0.01
4　讨论
现代医学研究认为 , 脑损伤后血液流变学变化的机理 , 是由于受损脑组织缺
血 、缺氧 、二氧化碳分压升高及乳酸蓄积 ,局部血浆渗透压升高 , 从而使红细胞内粘
度增加 、红细胞变形能力降低 ,加剧红细胞的聚集性 , 同时因血管内皮细胞受损 , 通
透性增加导致血浆外渗 ,使局部红细胞压积增高;同时 , 由于儿茶酚胺和自由基的
大量产生 , 又促使血小板积集 ,损害红细胞膜的流动性 ,并使血红蛋白形成 Heinz小
体 , 从而引起红细胞和血浆蛋白交联 ,进一步提高血浆粘度 , 加重脑循环障碍 ,如此
周而复始形成恶性循环 [ 5] 。血液粘稠度增高 , 可引起脑血流量减少 ,脑组织缺血 、
缺氧 、能量代谢障碍 、自由基反应增强 ,加重了脑水肿 , 由此而产生的脑水肿以细胞
毒性脑水肿为主。研究认为 [ 6] , 高红细胞压积可以产生两种变化:一种是红细胞释
放化学介质激活血小板;另一种是增加血小板向血管壁转运 , 促使血栓形成。有文
献报道 , 静脉血栓形成的危险性随细胞压积增大而明显增高 [ 7] , 故高红细胞压积可
能是引起创伤后脑梗塞的病理基础 ,即使不发生脑梗塞 ,这种血小板聚集形成的微
粘物可贴附在血管壁上 , 引起管腔狭窄 , 从而使脑血流进一步减少。红细胞变形能
力的改变使红细胞通过微循环的能力降低 ,造成无效循环 , 使脑组织缺氧程度更为
显著。脑损伤程度越重 , 患者血液流变学指标变化越显著。因此 , 血液流变学指标
可作为判断脑外伤患者病情及预后的重要参考指标;同时 , 也为预测外伤后脑梗塞
提供重要依据 [ 8] 。
瘀血是外伤造成的病理结果 ,又是继发脑损害的原因。颅脑损伤后 , 瘀血瘀积
颅脑 , 血瘀气阻 ,清阳不升 , 浊阴不降 , 而至昏迷不醒 , 腹胀满;瘀阻化热而伤津 , 无
水舟停 , 故大便干结不下 ,治以逐瘀通腑。但颅脑损伤的病人多昏迷不能进食 , 汤
药内服困难 , 且因颅脑损伤后的植物神经功能紊乱 , 肠动力减弱 , 即使插胃管鼻饲
汤药 , 也会停留胃内 ,吸收甚少并出现腹胀等 ,从而增加腹压 , 使脑压力增加而不利
治疗。逐瘀通腑灌肠液中大黄攻下积滞兼有活血化瘀功效 , 桃仁活血逐瘀 , 共为君
药;牛膝祛瘀血 ,引血下行 , 芒硝助攻下通腑 , 为臣药;红花 、赤芍 、归尾 、丹皮 、地龙
助君药行气活血祛瘀 , 共为佐药;甘草调和诸药为之使药 , 诸药配合 , 共起逐瘀通
腑 、行气活血之功效。
本实验显示脑损伤后均有全血粘度明显增高 , 其中以红细胞聚集指数的升高
最为突出。而红细胞聚集体的不断增多 , 可形成网络叠连 , 甚至成为三维网络 , 使
脑血流阻力加大 [ 8];相反 ,本研究中接受逐瘀通腑灌肠液治疗的实验组 ,通过及时
纠正脑伤后的全血粘度增高 ,降低红细胞压积 , 减轻红细胞和血小板的聚集性 、改
善红细胞膜的物理特性 、提高毛细血管的切应力 ,加速血流 、减少血浆外渗以及纠
正缺氧 ,患者的颅内压 、临床症状和 GCS评分
也都随之显著好转 ,其作用机理可能有如下几
方面:第一 , 通过促进全身血液循环 , 减少因缺
氧所致的过高的红细胞压积而降低全血粘度。
红细胞数量的多寡 , 即压积的高低 , 是影响血
液粘度高低的首要因素。活血化瘀药物能够
使血液加速 , 衰老红细胞破坏增多 , 从而使因
缺氧造成的过高的红细胞压积得以下降 , 因之
全血粘度下降。第二 , 行气活血中药有效成分
可能促进细胞 ATP合成 ,从而增强红细胞变形
能力 ,降低血液粘度。红细胞变形能力愈强 ,
血液的粘度愈低。第三 , 加速血液循环 , 可减
少血小板聚集率 , 降低血液粘度。血小板聚集
性增强可引起血液粘度的增高;降低血液粘
度 ,可通过减少血小板的聚集性来实现。 因
此 ,采用逐瘀通腑灌肠液治疗颅脑损伤患者 ,
能够显著地降低颅脑损伤患者全血粘度 、血浆
粘度 、红细胞压积 、红细胞刚性指数 、红细胞聚
集指数 ,改善红细胞变形能力 , 减轻脑水肿 , 降
低颅内压 ,提高 GCS评分 , 改善患者临床症状 ,
减少并发症 ,提高临床治愈率。
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热烈祝贺湖北省科学技术期刊
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