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星点设计-效应面法优化辣木籽油-β-环糊精包合物的制备工艺
李 颖,曾茂贵,王 颂,吴 斌* (福建中医药大学附属第二人民医院 福州 350003)
摘要:目的 优化辣木籽油-β-环糊精包合物的制备工艺。方法 通过搅拌法制备辣木籽油-β-环糊精包合物,将辣木籽油包合率和包合物收
率二者的综合评分作为指标,采用星点设计法,设定三因素五水平考察包合温度、包合时间、β-环糊精与辣木籽油投料比对包合工艺的影响,并
分别进行多元线性、二项式方程和三项式方程拟合,建立模型,效应面法选取最优工艺,最后通过紫外分光光度法对包合成功与否进行评价。结
果 辣木籽油-β-环糊精包合物包合工艺为:包合温度 63℃、时间 3. 8h、β-环糊精与辣木籽油投料比 5. 95∶1,油的包合率和包合物收率预测值与
实际值的偏差分别为 1. 24%和 0. 43%。结论 以星点设计-效应面法建立的数学模型预测效果良好,该方法适用于辣木籽油-β-环糊精包合物
的制备工艺优化。
关键词:星点设计-效应面法;辣木籽油;β-环糊精
中图分类号:283. 62 文献标识码:A 文章编号:1006-3765(2016)-01-0760-0011-05
作者简介:李 颖,女(1983 -)。学历:硕士。职称:主管中药师。从
事中药制剂与质量标准研究。E-mail:liying830221@ 163. com
通讯作者:吴 斌,男(1964 -)。学历:学士。职称:主任医师。从事
中西医结合临床和中药药效学、药理学研究。E-mail:115275101@
qq. com
Optimization of Preparation Technology of Moringa oleifear seed oil-β-Cy-
clodextrin Inclusion Complex by Central Composite Design and Response
Surface Method
LI Ying,ZENG Mao-gui,WANG Song,WU Bin(The Second Peoples Hospital of Fujian Province,Fuzhou
350003,China)
ABSTRACT:OBJECTIVE To optimize preparation process of Moringa oleifear seed oil-β-cyclodextrin inclusion
complex by central composite design and response surface method. METHODS To prepare the inclusion complex
by stiring. Inclusion ratio and yield of the inclusion complex was used as indexes,influence of inclusion time,inclu-
sion temperature,and ratio of β-CD and Moringa oleifear seed oil to inclusion process was investigated by response
surface method. Results were fitted by multi-linear equation,second-order polynomial equation and the third order
polynomial. The optimal inclusion process was predicted according to formulation. To evaluate quality of inclusion
complex by ultraviolet spectroscopy. RESULTS Optimum inclusion technology of volatile oil prepared from Moringa
oleifear seed oil-β-cyclodextrin inclusion complex were as follows:inclusion temperature 63℃,inclusion time 3. 8 h,
ratio of β-CD and Moringa oleifear seed oil was 5. 95∶1. Bias of inclusion ratio and yield of the inclusion complex be-
tween observed and predicted values were 1. 24% and 0. 43% respectively. CONCLUSION Using central compos-
ite design and response surface methodology to optimize preparation of Moringa oleifear seed oil-β-cyclodextrin inclu-
sion complex had good prediction.
KEY WORDS:Central composite design-response surface methodology;Moringa oleifear seed oil;β-Cyclodextrin
辣木(Moringa oleifera Lam. ) ,又称“鼓槌树”,“辣根
树”〔1〕,为双子叶植物,十字花目,辣木亚目,辣木科(Morin-
gaceae) ,辣木属(Moringa Adans.)植物〔2〕,原产于印度、非洲、
阿拉伯等热带或南亚热带地区,目前我国在云南、广西、广东、
福建、台湾等省亦有大面积引种。辣木是一种药食同用的植
物〔3,4〕,叶片、花、果荚等部位含多种人体必需的维生素和微
量元素,营养丰富均可作食用〔5〕,嫩叶可制成调味料。在树
体的各个部分中,以种子最能体现其药用价值。研究表明,辣
木籽富含植物油脂,具有扩血管、抗真菌、抗炎等多种功
效〔6,7〕。段琼芬等〔8,9〕考察并证实辣木籽油对小鼠皮肤及双
耳灼伤水肿模型具有保护作用,并且能促进家兔皮肤创伤愈
合;余建兴等〔10〕以大鼠为研究对象,通过药理试验证实了辣
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木油具有辅助降血脂的功效,高剂量给药时还能够升高大鼠
血清高密度脂蛋白。由此可见,辣木籽油药用价值极高,但目
前国内仅有极少一部分研究者对其医疗用途进行开发,而以
之为原料的药物制剂几乎还是空白,因此辣木籽油在医疗保
健领域发展潜力巨大。辣木籽油的成分以单不饱和脂肪酸为
主,含量高达 75%以上〔11〕,难溶于水,对温度比较稳定,但光
照能诱导其氧化,光照时间越长抗氧化的稳定性就越差〔12〕。
为增加中药油脂类成分的溶解度和溶出速率,提高以之为原
料制剂的稳定性〔13,14〕,拓宽剂型及拓展其在医药领域的应
用,笔者以超临界 CO2 萃取法提取辣木籽油,制成 β-环糊精
包合物,采用星点设计-效应面法(Central Composite Design,
CCD)〔15〕对包合工艺进行优化,最终通过紫外光谱评判包合
成功与否。
1 仪器与试药
1. 1 仪器 HA120-50-06 型超临界萃取装置(江苏南通华安
超临界萃取有限公司) ;6202 型高速粉碎机(北京燕山正德机
械设备有限公司) ;DZF1. 0 型真空干燥箱(上海长源实验仪
器设备厂) ;LR-5 型磁力搅拌器(无锡佳诺精细化工设备厂) ;
601 型数显恒温水浴(江苏金坛华欧实验仪器厂) ;CP225D
型、BS423S型分析天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)。
1. 2 试药 辣木种子收自福建农林大学试验田(采收时间为
2014 年 9 月) ,经福建农林大学张重义教授鉴定为辣木 Mor-
inga oleifera Lam. 的种子;β-环糊精(湖南尔康制药股份有限
公司,批号:140120) ;其它试剂均为分析纯;实验用水为纯化
水。
2 方法与结果
2. 1 辣木籽油的制备 取当年收获并经自然干燥的辣木种
子,挑除杂质,用小锤轻轻敲开外壳,得种仁,将收集的种仁粉
碎成粗粉(20 目) ,参照文献方法〔16〕进行超临界 CO2 萃取。
称取种仁粗粉 150g,投入萃取釜,开机,令制冷器、萃取釜和
分离釜正常运行一段时间,开压缩泵加压直至达规定压力,同
时调节 CO2 流量,采用循环萃取模式。萃取温度 50℃,萃取
压力 30Mpa,CO2 流量 23L·h
-1,萃取 3h后经分离釜出料,制
得清亮的淡黄色油状萃取物,得率为 36. 1%。
2. 2 辣木籽油-β-环糊精包合物的制备 以搅拌法制备。取
适量 β-环糊精粉末置水中,缓缓加热溶解制成 β-环糊精饱和
水溶液,依各组试验设计,置规定温度的恒温水浴中,缓慢滴
入规定质量的辣木籽油,用磁力搅拌器搅拌一定时间,取出,
置冰箱冷藏 24h,抽滤,滤得物置真空干燥箱中 50℃真空干燥
12h,制得淡黄色辣木籽油-β-环糊精包合物。
2. 3 考察指标
2. 3. 1 包合率 Y1:指示辣木籽油在 β-环糊精中的包封效果,
权重系数为 0. 6。Y1 =包合物中辣木籽油质量 /辣木籽油总
质量 × 100%
2. 3. 2 包合物收率 Y2:指示辣木籽油-β-环糊精包合物的收
得率,权重系数为 0. 4。Y2 =收得干燥包合物质量 /(β -环糊
精质量 +辣木籽油质量)× 100%
2. 3. 3 综合评分(OD) :计算公式:OD(%)=(Y1 /Y1max)×
60% +(Y2 /Y2max)× 40%,以 OD值作为考察包合效果的最终
指标。
2. 3. 4 测定法:采用《中国药典》2010 版一部挥发油测定法
(甲法)收集辣木籽油〔17〕,测定包合物中的辣木籽油的含量。
称取经真空干燥箱 50℃真空干燥 12h 的辣木籽油-β-环糊精
包合物 200g,置 2L 圆底烧瓶内,加入沸石若干及纯化水
1500mL,连接挥发油收集器,圆底烧瓶液体加热保持微沸,收
集辣木籽油。4h后停止加热,放置 0. 5h,分取辣木籽油,称定
质量。
2. 4 包合工艺的优化
2. 4. 1 单因素试验:对影响包合效果的包合温度、包合时间、
β-环糊精与辣木籽油投料比 3 个因素进行考察。固定 2 个因
素的取值,考察第 3 个因素对包合效果,即 OD 值的影响,进
行单因素试验,设定各因素的中心点取值。
2. 4. 1. 1 包合温度:准确称取等量辣木籽油样品 5 份,按
“2. 2”项下制备包合物,包合时间 3h,β-环糊精与辣木籽油的
投料比 5∶ 1,分别计算在 45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃下
包合的 OD值。结果表明,当温度为 60℃时包合效果最为理
想。随温度升高,虽然包合物收率升高,但包封率下降较快,
使得 OD 值反而有所降低,因此设定 60℃为本试验星点设计
的取值中心点。
2. 4. 1. 2 包合时间:准确称取等量辣木籽油样品 5 份,按
“2. 2”项下制备包合物,包合温度 50℃,β-环糊精与辣木籽油
的投料比 5:1,分别计算搅拌包合 0. 5h、1h、2h、3h、4h 的 OD
值。结果显示,当包合时间达 3h 以上并继续延长,对包合效
果基本不产生影响,因此设定搅拌包合 3h为星点设计取值中
心点。
2. 4. 1. 3 β-环糊精与辣木籽油投料比:准确称取等量辣木籽
油样品 5 份,按“2. 2”项下制备包合物,温度 60℃搅拌 3h,计
算 β-环糊精与辣木籽油不同投料比制备包合物所得的 OD
值。结果显示,β-环糊精质量为辣木籽油的 6 倍时包合效果
最理想,当 β-环糊精质量超过辣木籽油 6 倍以上,OD 值基本
保持不变,因此辣木籽油与 β-环糊精最佳投料比为 1∶6。
表 1 星点设计优化辣木籽油-β-环糊精包合工艺因素水平表
水平
A 包合时间
(h)
B 包合温度
(℃)
C β-环糊精:
辣木籽油
+ 1. 682 4. 68 76. 82 7. 68∶1
+ 1 4 70 7∶1
0 3 60 6∶1
- 1 2 50 5∶1
- 1. 682 1. 32 43. 18 4. 32∶1
2. 4. 2 星点设计-效应面法优化辣木籽油-β-环糊精包合物制
备工艺
2. 4. 2. 1 试验设计:参照单因素试验选取的取值中心点,采
用星点设计,考察包合温度、包合时间、β-环糊精与辣木籽油
的投料比等 3 个因素对包合过程的影响,并通过效应面法优
化包合工艺。设定包合时间、包合温度、β-环糊精与辣木籽油
投料比 3 个因素,根据星点设计原理,每个考察因素设置 5 个
水平(见表 1) ,计算辣木籽油包合率 Y1 和包合物收率 Y2 的
综合评分 OD值(见表 2)。
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海峡药学 2016 年 第 28 卷 第 1 期
表 2 星点设计优化辣木籽油-β-环糊精包合工艺试验安排与结果
No. A(h) B(℃) C Y1(%) Y2(%) OD(%)
1 0 1. 682 0 81. 15 83. 70 99. 06
2 - 1 1 1 79. 09 80. 93 96. 24
3 1 1 1 69. 44 77. 19 87. 36
4 0 0 0 75. 56 83. 10 94. 64
5 0 0 0 73. 38 79. 52 91. 36
6 0 0 1. 682 63. 01 72. 66 80. 49
7 - 1 - 1 - 1 64. 17 62. 98 76. 83
8 0 0 0 79. 55 84. 57 98. 28
9 0 - 1. 682 0 69. 43 76. 15 86. 87
10 - 1 1 - 1 73. 23 74. 61 88. 96
11 - 1 - 1 1 69. 06 72. 87 85. 06
12 0 0 0 75. 67 80. 05 93. 30
13 0 0 0 71. 58 82. 00 91. 19
14 1. 682 0 0 80. 82 84. 94 99. 39
15 0 0 0 74. 35 85. 72 94. 97
16 - 1. 682 0 0 78. 16 78. 98 94. 64
17 1 - 1 - 1 79. 44 80. 05 96. 09
18 1 - 1 1 73. 64 78. 88 91. 26
19 1 1 - 1 76. 80 82. 92 95. 48
20 0 0 - 1. 682 66. 58 70. 28 82. 02
2. 4. 2. 2 模型拟合与方差分析:利用 Design-Expert 8. 0. 6. 1
统计软件对表 2 数据分别进行 Linear、Quadratic、Cubic 拟合,
获得因变量 Y1、Y2 和 OD对自变量 A、B、C 的多元线性回归、
二项式和三项式拟合方程。
多元线性回归拟合方程:
Y1 = 59. 353 + 1. 336A + 0. 234B-0. 616C,P = 0. 333,r =
0. 186;
Y2 = 49. 733 + 2. 759A + 0. 246B + 0. 975C,P = 0. 094,r =
0. 442;
OD = 67. 091 + 2. 275A + 0. 288B - 6. 523 × 10 -4 C,P =
0. 213,r = 0. 309;
二项式拟合方程:
Y1 = - 166. 000 + 29. 188A + 1. 127B + 52. 082C -
0. 324AB - 2. 989AC - 7. 375 × 10 -3 BC + 1. 588A2 + 1. 031 ×
10 -3B2 - 3. 607C2,P = 0. 0006,r = 0. 903;
Y2 = - 271. 698 + 36. 619A + 2. 942B + 65. 534C -
0. 231AB - 2. 889AC - 0. 102BC - 0. 441A2 - 0. 012B2 -
4. 150C2,P = 0. 0001,r = 0. 928;
OD = - 249. 520 + 38. 668A + 2. 206B + 69. 089C -
0. 348AB - 3. 558AC - 0. 053BC + 0. 968A2 - 4. 653 × 10 -3 B2 -
4. 603C2,P = < 0. 0001,r = 0. 935;
三项式拟合方程:
Y1 = 75. 01 + 0. 79A + 3. 48B - 1. 06C - 3. 24AB - 2. 99AC
-0. 074BC + 1. 59A2 + 0. 10B2 - 3. 61C2 - 0. 32ABC - 1. 95A2B
+ 0. 76A2C + 0. 93AB2,P = 0. 014,r = 0. 891;
Y2 = 82. 53 + 1. 77A + 2. 24B - 0. 71C - 2. 31AB - 2. 89AC
- 1. 02BC - 0. 44A2 - 1. 16B2 - 4. 15C2 - 0. 12ABC + 0. 36A2B
+ 0. 46A2C + 1. 68AB2,P = 0. 010,r = 0. 907;
OD =93. 98 + 1. 41A + 3. 62B - 0. 45C - 3. 48AB - 3. 56AC
- 0. 53BC + 0. 97A2 - 0. 47B2 - 4. 60C2 - 0. 29ABC - 1. 27A2B
+ 0. 77A2C + 1. 47AB2,P = 0. 006,r = 0. 923;
多元线性回归方程的复相关系数 r 较低,自变量与因变
量之间的线性相关性较差,且 P 值大于 0. 05,表明多元线性
回归模型不具显著性,拟合度不佳,预测性较差;多元二项式
拟合方程与多元三项式拟合方程 P 值均小于 0. 05,表明两个
模型都具有显著性,但多元二项式拟合方程复相关系数 r 更
高,P值更小,失拟项不显著,显示多元二项式拟合方程所建
立的模型拟合效果最好。采用 ANOVA 分析效应面回归参
数,方差分析结果(见表 3)。
表 3 多元二项式拟合模型方差分析
变异来源 平方和 自由度 均方 F P***
模型 719. 19 9 79. 91 15. 61 < 0. 0001**
A-包合时间 70. 68 1 70. 68 13. 81 0. 0040**
B-包合温度 113. 06 1 113. 06 22. 08 0. 0008**
C-β-环糊精
与辣木籽油
投料比
5. 811 × 10 - 6 1 5. 811 × 10 - 61. 135 × 10 - 6 0. 992
AB 96. 67 1 96. 67 18. 88 0. 0015**
AC 101. 26 1 101. 26 19. 78 0. 0012**
BC 2. 24 1 2. 24 0. 44 0. 5236
A2 13. 51 1 13. 51 2. 64 0. 0536
B2 3. 12 1 3. 12 0. 61 0. 1353
C2 305. 43 1 305. 43 59. 66 0. 4531
残差 51. 19 10 5. 12
失拟项 16. 17 5 3. 23 0. 46 0. 7918
纯误差 35. 02 5 7. 00
总和 770. 38 19
**P <0. 001 为极显著;* P <0. 05 为显著
结果显示,该模型 F值为 15. 61,概率 P < 0. 0001,表明模
型极显著;模型的复相关系数 r 为 0. 935,说明方程的因变量
与全体自变量间线性关系显著;模型的变异系数为 2. 48%,
说明模型的精密度良好;失拟项 F 值为 0. 46,概率 P > 0. 05,
说明失拟项不显著,回归方程在整个回归区域的拟合情况良
好,用该多元二项式拟合模型替代实际试验点对最终结果进
行分析是可行的。由表 3 可知,影响 OD 值的因素主次顺序
依次为 B > A > C,其中 A、B 2 个因素对考察指标的影响极显
著;交互项 AB、AC的对指标影响极显著;交互项 BC 和二次
项 A2、B2、C2 影响不显著,印证了辣木籽油-β 环糊精包合物
制备模型中各自变量与因变量之间并非简单线性关系。
2. 4. 2. 3 由三维效应曲面图 1 能直观看出,选择 OD 值高的
区域,可求得最佳包合工艺参数。Design-Expert 8. 0. 6. 1 软件
为效应面分析提供了良好的条件化优化平台,根据各因素水
平设定自变量区间,效应值选择极大值,得最佳包合工艺:包
合温度 63. 24℃、包合时间 3. 84h、β-环糊精与辣木籽油投料
比为 5. 95∶1。预测在此工艺下提取所得辣木籽油-β-环糊精
包合物的挥发油包合率为 77. 30%,包合物收率为 84. 67%,
OD值为 96. 67%。考虑到实际生产情况,对理论参数进行修
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正取整,确定辣木籽油-β-环糊精的最终包合工艺条件:包合
温度 63℃、包合时间 3. 8h、β-环糊精与辣木籽油投料比为
5. 95∶1。
图 1 各因素对 OD值的三维效应面及等高线影响
2. 5 验证试验 在选取的最佳包合工艺条件下进行验证试
验,平行进行 3 组,结果(见表 4)。
表 4 工艺验证结果
试验号 挥发油包合率(%) 包合物收率(%)
1 76. 11 84. 89
2 77. 07 85. 15
3 75. 83 85. 06
平均值 76. 34 85. 03
RSD(%) 0. 85 0. 16
由表 4 可知,辣木籽油的包合率 3 次试验值 RSD 为
0. 85%,包合率平均值与预测值相差 1. 24%,包合物收率 3 次
试验值 RSD 为 0. 16%,包合物收率平均值与预测值相差
0. 43%。证明基于星点设计-效应面法所得的拟合方程能较
好地评价包合各因素与评价指标的关系,由此所得的工艺参
数准确可靠、工艺条件稳定。
2. 6 包合效果评价方法 吸取辣木籽油 50μL,用乙酸乙酯
充分溶解定容至 25mL,为样品 a;吸取 β-环糊精与辣木籽油
的物理混合物 50μL,用乙酸乙酯洗涤 3 次,滤过,定容至
25mL量瓶,为样品 b;吸取 β-环糊精的饱和水溶液 50μL,用
乙酸乙酯萃取,分取乙酸乙酯层,滤过,定容于 50mL 量瓶中,
为样品 c;吸取辣木籽油-β-环糊精包合物的水溶液 50μL 置
分液漏斗中,用乙酸乙酯萃取,分取乙酸乙酯层,滤过,定容至
25mL量瓶中,为样品 d。将以上 4 组样品进行紫外扫描,以
波长(190 ~ 400nm)为横轴,吸光度为纵轴,紫外扫描图谱(见
图 2)。结果显示,辣木籽油的紫外特征吸收峰在 β-环糊精包
合物中消失,表明已形成了一种新的物象而非物理混合物,依
此判定包合成功。
a. 辣木籽油;b. β-环糊精与辣木籽油的物理混合物;c. β-环糊
精;d. 辣木籽油-β-环糊精包合物
图 2 辣木籽油包合前后紫外扫描图
3 讨论
3. 1 试验方法的确立依据 长期以来,药物处方或制备工艺
优化多采用正交设计或均匀设计,通过这两种方法建立线性
数学模型,操作相对简便、试验次数较少,但数据精度较低。
星点设计-效应面法作为一种新型的条件优化方法,寻求以多
项式拟合的方式将考察因素与指标的关系函数化,通过效应
面分析在整个响应曲面区域上找到诸因素与响应值之间明确
的函数关系式,从而得到整个区域上的最佳因素组合和响应
最大值,具有试验次数少、准确度高、预测值符合实际值等优
点。
3. 2 研究的背景及意义 辣木为国外引种植物,国内相关文
献较少,今年来有关辣木的研究多是针对其在农业、林业和食
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海峡药学 2016 年 第 28 卷 第 1 期
品科学等领域的开发〔18 ~ 20〕,相关的药学方向研究开展处于起
步阶段,且在辣木精制和剂型研发等方面能借鉴的经验很少,
基础较为薄弱。由此可见,以辣木提取物为原料的中药制剂
具有相当大的开发潜力及良好的市场前景。本研究通过超临
界 CO2 萃取法提取辣木籽油,采用星点设计-效应面法选取制
备辣木籽油-β-环糊精包合物的最佳工艺参数,成功制备出辣
木籽油-β-环糊精包合物,为日后辣木相关制剂的研发提供方
法学基础。试验设计时以辣木籽油的包合率和包合物的收率
的综合评分作为包合效果的最终评价指标,根据其重要程度
赋予每个指标权重,用权重影响该指标在方案得分中所占的
分值进行综合得分的评判,将不同的指标归一化为统一数值
进行比较,此优化结果既能体现辣木籽油在包合物成品中的
保留效果,又能反映包合工艺整体的可行性。
参考文献
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苯磺酸左旋氨氯地平片溶出度检查方法验证
陈 燕(浙江绍兴柯桥区药品检验检测中心 柯桥 312030)
摘要:目的 验证苯磺酸左旋氨氯地平片溶出度的检查方法。方法 采用国家药品标准 WS1-(X-020)-2002Z规定的方法,通过紫外分光光度
法,以 0. 1mol·L -1盐酸溶液 200mL为溶出介质,转速 50r·min -1,经 30min时,在波长 238nm处测定吸光度。结果 浓度与吸光度在 6. 9738
~ 27. 8954μg·mL -1范围内呈良好线性,r = 1,样品稳定性与溶出均一性好。结论 本方法符合溶出度方法的建立原则,操作简单,准确,可控
制苯磺酸左旋氨氯地平片的内在质量。
关键词:苯磺酸左旋氨氯地平片;溶出度;方法学验证;紫外分光光度法
中图分类号:R927 文献标识码:A 文章编号:1006-3765(2016)-01-0809-0015-03
作者简介:陈 燕,女(1982. 7 -)。毕业于浙江中医药大学。从事专业:药品检验。联系电话:13575542173,E-Mail:184658639@ qq. com
Validation of Dissolution Method of Levamlodipine Besylate Tablets
CHEN Yan(Shaoxing Keqiao Institute for Drug Control,Keqiao 312030,China)
ABSTRACT:OBJECTIVE To validate the dissolution method of Levamlodipine besylate tablet. METHODS
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Strait Pharmaceutical Journal Vol 28 No. 1 2016