全 文 ：第6 1卷 第 2期
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3 14
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宁 夏
J o u r n a l
医 学
o f i Nn g x i a
院
Me d i a Cl Co l l e g e 19 9 4年
· 综述 ·
一叶栽碱的药理与临床新进展
彭建 中
(药理 学教研室 )
一叶荻碱 (Se e u r i n i n e )系从大戟科植物
一叶荻 (叶底珠 )Se e u r i n e g s :u f f r u t i c o s a
Re h d叶中提取的一种生 物 碱 。 Ty p oB a 等
进行初步药理研究 , 认为是一种主要作用于
脊髓的中枢兴奋药 , 推荐临床治疗小儿麻痹
后遗症 、 面神经麻痹以及伴有抑郁的神经衰
弱等 , 有一定疗效。
60 年代初 , 我国学者从本国资源中获得
一叶荻碱 , 并进行了药理学方面较系统和深
入的研究 , 在药物代谢 、 毒性和作用原理上
有了新 的发展 , 在临床应用上适当增加了一
叶荻碱的剂量 , 对小儿麻痹后遗症和面神经
麻痹的治疗取得肯定的疗效。 对慢性再生障
碍性贫血的治疗也取得良好的结果 , 开发了
新的用途 。 本文就国内外有关一叶荻碱的实
验研究与临床应用新进展 , 作比较系统的回
顾 。
一 、 药物来源与化学结构
一叶荻碱首先由原苏联学者从俄罗斯乌
苏里地区所产 一叶荻分离出的一种生物碱 。
当时未确定其化学结构 。 我国学者 60 年代初
从本 国资源提取的一叶荻碱为淡黄色凌形结
晶 , m . p . 为 1 3 9 oC 一 1 4 0℃ , 分 子 式 为 e : 3
H :
。
o : N 〔 ’ 〕 , 分子量为 2 1 7 , 并确定了化学
结构式 ( 图 l ) 二2 : 。
一叶荻碱有左旋和右旋两种 旋 光 异 构
体 , 右旋体的药理 活性较弱 , 约为左旋体的
l / 1 0
, 临床应用者为左旋一叶荻碱 的 硝酸
盐或盐酸盐 〔 “ 〕 。 两种盐均易 溶于水 , 为 无
色或微带粉红色透明液体 , 遇光易变为玫瑰
色 , 故应避光保存 。 一叶荻植物在我国的分
图 1 一 叶获碱 的化学结构
布比较广泛 , 东北 、 河 北 韭 部 、 江 苏 、 安
徽 、 浙江和湖北等地区所产一叶荻富含左旋
一叶荻碱 , 资源丰富产量大 〔 吕〕 。
二 、 药理学研究
(一 ) 中枢兴 奋 作 用 : T y p o B a 等 按
S h e r r i n g t o n 法制备脊髓猫 , 股静脉注射一
叶荻碱 。。 05 一。 。 l m g / k g , 引起个 别 肌群阵
挛性收缩 , 尔后出现全身性抽搐 , 显著提高
后肢肌张力 , 加强尾反射 , 认为一叶荻碱对
脊髓 (尤其是腰段 )有很强的兴奋作用 〔 ` 二。
对家兔的研究表明 : 小剂 量一叶荻碱 (0 . 4
m g / k g iv ) 使兔兴奋性增高 , 呼吸 加 速 ,
较大剂量 (2 m g / k g) 使兔发生 惊厥 ; 剂 量
增至 10 m g / k g时 , 惊厥持续发作并进入强直
性惊厥 , 动物迅速死亡 〔毛 ’ “ 〕。 作者等 根 据
测定脊髓反射的方法 , 以拮抗中枢抑制剂美
乃星 、 眠尔通和乌拉坦抑制屈 曲反 射 为 指
标 , 证明一叶荻碱对脊髓中枢具 有 兴 奋 作
用 , 与士的宁比较作用较弱 , 为后者强度的
1 l/ 5~ 1 / 2 0
, 作用维持时间也较短 〔 “ 〕 。
作者等尚通 过 观 察 惊厥阑下剂量 (1 6
·
1 3 5
·
00抑,.J百务空l
B
叨 g /k g 二v) 的戊四氮对一叶荻碱有显 著 的
一协同作用 , 能降低其半数惊厥量 , 但不能增
强士的宁的作用 。 一叶荻碱还能显著拮抗眠
尔通和戊巴比妥钠的中枢抑制作用 , 使这些
,药物引起睡眠的小鼠翻正反射恢复 。 提示一
叶荻碱对脑千部位也有明显的兴奋作用 〔 . 〕 。
根据主要兴奋大脑皮层的药物咖啡因对
一叶荻碱无明显协同作用 , 但能增强士的宁
钓作用 〔 。 〕 , 以及一叶荻碱对大鼠回 避 性条
件反射 , 小鼠自由活动 , 清 醒 猫 皮 层 、 海
马和 网状结构的脑 电活 动 均无 影 响的 性
质 〔 “ 、 , 提示一叶荻碱对大脑皮层的 兴奋作
用比较弱 。
(二 ) 中枢兴奋作用的递质 与受 体 机
制 : 作者等观察到一叶获碱对戊巴比妥抑制
小鼠翻正反射有显著的拮抗作用 , 苯 巴比妥
也能显著降低一叶荻 碱 的惊 厥 率 和 死亡
率 〔 6 ’ 7 二。 有资料认为小剂量巴比妥 类 药物
有拟似或促进中枢抑 制 性 递 质G A B A的作
用 , 提示一叶荻碱中枢兴奋作用与G A B A能
神经可能有关 。 作者等还观察到 , 单独应用
无拮抗作用剂量的 G A B A ( 10 林g , i c v ) 与
安 定 ( 0 . 1 8 m g / k g iP ) 合并用药后 , 则对
一叶荻碱惊厥有显著的拮抗作用 。 G A B A受
体非竞 争性拮抗剂印防已毒素 (C I一通道阻
滞剂 ) 和抑制 G A B A合成酶的药物异烟麟 ,
对一 叶荻碱均有显著协同作用 , 进一步证明
一叶荻碱中枢兴奋作用与拮抗G A B A 能神经
功能有密切关系 〔 7〕 。
B e ut l e r等应用微电极和微 电 泳技术 ,
观察一叶荻碱拮抗G A B A对神经元细胞外单
位放电的抑制作用 , 一 叶荻碱 (0 . I M , 25 一
10 O n A
,
13 个神经元 ) 具有拮抗G A B A的抑
制作用。 但对另一种中枢抑制性递质甘氨酸
的抑制作用无影响 。 一叶荻碱 近 似 经 典的
G A B A A受体拮杭剂荷包牡丹碱 ( b i cu cu l -
l i n e ) 的作用 , 但较后者为弱 (图2) 〔 . 〕 。
应用放射配体结合法侧定一叶获碱对 鼠
一 叶获碱 弘 叭 一甘易酸
Q AB A
…, 卜蕊一厂二 。 。 十止 一 卜一 ’
r ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ , r ~ 一 . . ,〕 2 4 6 8
荷包牡丹碱旧 nA
一冲尸x一 _卜 ,一 : -一 x
护~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ r - - - - -
0 2 4 6 8
时闻 (过、n )
日 2 微 电泳一 叶获碱 ( A ) 和 荷 包 牡
丹碱 ( B ) 对微 电泳甘氨酸和 G A -
B A 抑制脊髓 R e n s h a w 细 胞 放 电
的梦响
脑G A B A受体的作用 , 我国学 者 证 明一叶
荻碱与G A B A受体呈现特 异性结合 , I C 。 。
为 1 0一 ` M 〔 。〕 。 B e u t l e r等 报 告 一 叶荻碱与
G A B A 受体结 合 的 IC 。 。为 5 7士 7协M , 荷包
牡丹碱为 7士 0 . 4林M ,认为一叶荻碱是哺乳类
动物中枢神经元 G A B A受体识别部位 ( r e c -
o g n i t i o n s i t e s ) 的选择性拮抗剂 , 其作用
比荷包牡丹碱弱 〔“ 〕 。
以上资料证明 , 一叶荻碱 是 一 种 新的
G A B A受体拮抗剂 。 由于 一 叶荻碱盐易溶
于水 , 在较大的 p H范围内性 质 稳定 , 且不
同于荷包牡丹碱季按盐 , 一叶荻碱在外周给
药时 , 能够通过血脑屏障进入中枢部位 , 是
一种对 G A B A 受体进行电生理 学 和 生物化
学研究的非常有用的工具药 〔 . ” “ 〕 。
(三 ) 其它药理作用 : 一叶荻碱能加强
猫心肌收缩力 , 升高血压 , 兴奋呼吸 , 对离
体兔耳血管灌流无作用 〔` 〕 。 对 胆 碱醋酶有
轻度的抑制作用 〔 “ 〕 。
(四 ) 代谢 : 姚佩佩等 〔 “ 〕对一叶荻碱
的代谢作 了比较深入的研究 。 一叶荻碱给大
.13 6
.
鼠灌胃 , 自消化道消失的速度很快 , 给药后
1 5m i n 即消失一半 。 如将一叶荻碱与小肠内
容物温孵 l h , 70 肠以 上 的 一 叶荻碱已被破
坏 。 可见自消化道消失的速度并不反映一叶
荻碱自消化道被吸收的速度 。 由于一叶荻碱
在胃肠道内易被破坏 , 故主 张 不 宜 口服给
药 。
一叶荻碱自体内消失迅速 。 给小鼠 iP 一
叶荻碱 0 。 s m g , 立 即处死小鼠 , 已有 43 帕自
体内消失 , s m in 后动物体内 已不能测得一
叶荻碱 。 猫皮下注射一叶荻碱 1 0 m g / k g , 20
m in 后死亡 , 体内已不能测得该药 。给兔 iv 一
叶荻碱 5~ 7 。 s m g / k g , 3 o m i n后体内各组织
的药物浓度已接近于零 。 由大 鼠的 实验证
明 , 血液和肝脏代谢一 叶荻碱的能力最强 。
除肝脏微粒体酶 的 作用 外 , 人和一些动物
(狗 、 兔 、 鼠 ) 的红血球也存在代谢一叶荻
碱的酶体系 。 溶血可降低代谢能力 。 由于一
叶荻碱在体内代谢迅速 , 人体内存在代谢一
叶荻碱的酶体系 , 如有必要临床应用可适当
加大剂量 , 不致引起毒性或积蓄反应 。
(五 ) 毒性与治疗剂量 : 根据张慧云报
道 二5 , 一叶荻碱的急性毒性较士 的 宁小 ,
大 鼠 i v 给药相差 2 6倍 , i m相差 1 2 。 4倍 , 口服
相差 82 倍 。 亚急性毒性实验表明 , 一叶裁碱
不影 响大 鼠的生长发育 , 对大鼠和狗的肝 、
肾及骨髓造血功能均无不 良影响 , 认为连续
用药是安全的 。 姚佩佩等报道 〔 ’ ` 〕 , 人一次
口服一叶荻碱 30 m g , 猴一次口服 50 m g / k g ,
狗肌内注射 s m g / k g , 每隔 Zh注射 一 次 , 连
续给药 5 次 , 均无毒性症状出现 。
早期 T y p o B “ 等的研究 产 飞 ,认 为一叶荻
碱的药理活性及毒性均比士的宁小 , 相差 10
倍左右 。 原苏联规定一叶荻碱的最大剂量 ,
成人一次 口服为 s m g , 一 日为 15 m g ; 皮下 注
射一次为 3 m g , 一旧 为 s m g ’ ` “ 二。 由 于 剂量
偏小 , 疗效不显著 。 后来 , 我国学者将 一叶
荻碱剂量增加 了数倍 , 小儿剂量穴位注射为
o
。
2一 0 。 4 m g / k g ; 成 人 肌 注 为 8 一 1 6 m g /
d 〔 5 , , 3 〕 , 取得较好治疗效果 。
三 、 临床应用
一叶荻碱在 国 内外临床主要用于治疗小
儿麻痹症及其后遗 症 , 面神经瘫痪等神经性
疾患 , 亦用于治疗慢性再生障碍性贫血 。
(一 ) 小儿麻痹后遗症 : 早期报道应用
一叶荻碱治疗急性小儿麻 痹 症 , 每 天 2 0 9广
k g
,
sc
, 经短期治疗后改善坐 、 站与步 行的
动作 , 增强健反 射 , 对治疗四肢和面部表情
肌群轻度与中等度 麻痹比较有 效 〔` 〕 。 国内
朋年代初曾报道应用硝酸一叶荻碱治疗小儿
脊髓灰质炎麻痹症 , 0 。 Zm g / k g / d i m , 30 次
为一疗程 , 不 论 单 用或与 维 生 素 B , : 合
用 , 其临床疗效均不显著 〔 ’ ` 〕 。 后来 , 王致
优等首先将一叶荻碱的治疗剂量提高数倍 ,
并结合祖国医学采用穴位注射法治疗脊髓灰
质炎后遗症 1 26 例 。 方法是依麻痹 神 经和肌
肉的分布 , 结合运动点局部选穴 , 每一疗程
选 2 一 4 个穴位 为一组 , 每穴 位 注射 。。 4呱
硝酸一叶荻碱溶液。 。 2 ~ l m l , 每 日 或隔 日
注射一次 , 巧 ~ 20 次为一疗程 。 治疗后使大
部分病人的麻痹肢体温度升高 , 循环改善 ,
肌 力 增 加 , 功 能 部 分 恢 复 , 有 效 率达
8 4
.
1肠 〔’ “ 〕 。 最近 , 李金声等报道应用一叶
荻碱治疗小儿脊髓灰质炎后遗症 41 例 , 有效
32 例 , 有效率为 78 肠 。 同时 , 观察比较肌内
注射与穴位注射两种给药法的疗效 , 23 例患
者按 0。 s m g / k g / d肌注一叶荻碱 , 1 4d 为一疗
程 , 间隔 3 ~ s d继 续一个 疗 程 , 共 3 个 疗
程 , 有效者20 例 , 有效率为 87 肠 ; 18 例患者
采用穴位注射法治疗 ,剂量为。 。 6 m g / k g / d ,
每日选 3 ~ 4 个穴位交替注射 , 常用穴位有
足三 里 、 牌关 、 风 池 、 四 强 、 伏 兔 、 阳凌
泉 、 环跳等 , 疗程与肌内注射法相 同 , 12 例
有效 , 有效率为 6 7肠 。 认为两 法疗效基本相
同 , 下肢瘫痪者运动功能改善 , 畸形有下同
程度的矫正 , 肌力有所提高 , 能单独步行 。
.1 3 7
.
由于肌注患者痛苦小 , 方法简单 , 建议作为
首选 。 增加疗程可 以提高疗效 , 以坚持较长
疗程为宜 〔 , ` 〕 。
(二 ) 面神经麻痹 : 早期已报道一叶荻
碱治疗由感冒和传染性病因引起的面神经外
周麻痹有 良效 〔 ` 〕 。 70 年代初 , 我国学 者采
用穴位注射法治疗周围性面神经麻痹 1 47 例 ,
选太阳 、 阳白 、 四白 , 牵正 、 颧雌 、 迎香 ,
颊车 、 大迎 、 地仓等 9 个穴位 , 分三组轮流
注射 , 每 日一组 , 每个穴位每 次 注射。 。 4肠
一叶荻碱 0 。 2一 0。 3 m l , 连续 注 射 12 次 为一
疗程 , 每一疗程结束后休息 2 ~ 3 天 , 继续
治疗 。 1 47 例中经一个疗程以上治疗者 , 74 例
临床痊愈 , 4 例 显 效 , 2 例 有 效 , 7 例无
效 。 并对防止面神经完全变性方面也有较好
的作用 〔 ’ 5〕 。
(三 ) 再生障碍性贫血 : 80 年代初 , 杨
崇礼等首先报道应用 一叶裁碱治疗再生障碍
性贫血42 例 , 其中 40 例慢性者获得良好的疗
效 。 单用一叶 荻碱 组 为 8 ~ 16 m g / d i m ,
2 ~ 6 个月为一疗程 。 用 药 后 患 者血红蛋
白 , 血小板和 网织红 细胞均有增加 , 合用雄
性激素者疗效更佳 〔 ’ 7〕 。 后来的报道进一步
证实应用一叶荻碱治疗慢性再生障碍性贫血
有肯定的疗效 。 一组 报道 12 3例 , 一叶荻碱
多用 16 m g / d , 疗程多数 为 6 个月 。 总 有效
率为 4 7。 1肠 , 其中 17 例作骨髓像检查 , 发现
3 5肠 ~ 5 3肠的病例骨髓增生程度有改善 , 红
系统 、 粒系统和巨核细胞均有增加乏’ “ 〕 。 另
一组报道一叶荻碱与雄激素联合治疗慢性再
生障碍性贫血 89 例 , 有效率达 7 9 。 8肠 , 治愈
缓解率为 4 2 。 g 肠 , 明显 高 于两 药 单用的疗
效 〔’ . 〕 。
一叶荻碱治疗急性再生障碍性贫血共报
道 5 例 , 均无 疗效 。 并有加重 出血的倾向 ,
故主张不宜用于治疗急性病例 〔` , ” “ , 。
一叶荻碱治疗再生障碍性贫血的机制目
前尚不清楚 。 当初临床家们是根据士的宁对
再生障碍性贫血有一定疗效 , 因一叶荻碱的
药理作用与士的宁相似 , 毒性又比士的宁小
而试用的 。 从动物 和病人的研究发现、一叶荻
碱能改变骨髓静脉血流速 度 , 增 加 毛 细动
脉 , 引起甲皱微血管舒缩状态的变化 。 增加
小鼠多能干细胞 ( C F U s ) 和粒系前体 细胞
( C F U
c ) 的生成 。 推测一叶荻碱治疗 再生
障碍性贫血有效 , 可能是该药的血管神经作
用 , 改善患者的骨髓微循环 , 增加骨髓血流
量 , 并对造血干细胞有刺激作用 , 从而促进
患者的骨髓造血功能 〔’ . ~ 2 。 〕 。
(四 ) 其他神经内科疾患 : 70 年代初 ,
曾有应用一叶荻碱 治 疗脊 髓 侧 索 硬 化症
( a m y t r o p h i e l a t e r a l s e l e r o s i s ) 取得
临床症状明显改善的首例报道 〔 2 ’ 〕 。 对兴奋
性过低的神经衰弱 , 植物神经功能紊乱引起
的眩晕 、 耳鸣 、 耳聋等亦有一定疗效 〔 ’ “ ” ” 〕 。
(五 ) 治疗过程中的不 良反应 : 一叶荻
碱虽然有类似士的宁样的中枢兴奋作用 , 因
其在体内消除迅速 , 作用维持时间较短 , 无
积蓄作用 , 在适当剂量范围用药是 比较安全
的 , 无严重毒副作用 。 穴位注射的不 良反应
为局部肿胀 〔 “ 〕 。 在较 大剂量 24 m g / d i m ,
用药 l 一 2 个月后 , 可能产生肝损害 , 血清
转氨酶升高 , 但停药后多能恢复正常 。 用药
在 16 m g以上 , 可 出现轻度肌 肉 震颤和手足
麻木等神经刺激现象 。 少数病人 可出现尊麻
疹 〔 ” 一 , “ 〕 。
今 考 文 献
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宁 夏
J o u r n a l
医 学
o f N i n g x i a
院
五I e d i e a l
学 张
C o l l e g e
第 16 卷
一
1 3 8
·
1 99
第 2 期
4年
结核病现状和诊治进展
何汉清
(附属医院结核病科 )
结核病长期威胁着广大人 民的健康 。 解
放前 , 我国一 些 城 市 结 核 病 患 病 率高达
5 呱 二` , “ 〕 。 50 年代开始 , 由于抗疥 药物陆
续发现 , 一些 防痔专家认为 : 结核病 “ 治有
办法 , 防有措施 ” 而持乐观态度 。 发达国家
亦因结核病的发病 、 死亡急剧下降而不受重
视 〔 3 〕 。
但是结核病在我国 、 在全球仍是一个严
4
.
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(责任编辑 古志昂)