全 文 ：·综述与专论· 2013年第8期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
1978 年，Schofield 首次提出了干细胞壁龛（nic-
he）的概念［1］。壁龛是一个生态学术语，有机体的
壁龛是指有机体生存的地方、有机体所从事的行为，
以及有机体与环境相互作用的方式的总称。干细胞
的增殖分化行为一方面由自身的遗传特征决定 ；另
一方面受其所处的微环境（壁龛）的影响。所谓造
血微环境是指造血干细胞（hematopoietic stem cell，
HSC）存在于其中的一群组织细胞和细胞外基质，
它们分泌多种信号分子，控制着 HSC 的自我更新
和祖细胞的产生［2］。已经证实，造血微环境失调会
收稿日期 ：2013-03-17
基金项目 ： 国家自然科学基金项目（31101698），高等学校博士学科点专项科研基金项目（20101501120001），中国博士后科学基金项目
（20100471490），内蒙古自治区自然科学基金项目（2011JQ03），内蒙古大学大学生创新创业训练计划项目（2012154）
作者简介 ：刘佳佳，女，研究方向 ：生物技术 ；E-mail ：jiajialiu0802@163.com
通讯作者 ：刘鹏霞，女，副教授，研究方向 ：干细胞生物学 ；E-mail ：liupengxia@imu.edu.cn
造血微环境的细胞和分子机理
刘佳佳  张亦婷  彭航  刘鹏霞
（内蒙古大学生命科学学院 国家动物转基因技术研究中心，呼和浩特 010021）
摘 要 ： 造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）是造血前体细胞，存在于特定的三维空间结构中，即通常所说的造血
微环境或造血干细胞壁龛（niche）。造血微环境控制着 HSC 的自我更新和分化。目前关于造血微环境的结构、细胞组成和分子机
理还不太清楚，阐明其中的细胞和分子机制是将来更好地将 HSC 用于临床的关键所在。综述造血微环境的细胞组成以及 HSC 和微
环境之间的信号通路的研究进展。
关键词 ： 造血干细胞 造血微环境 壁龛 信号通路
Advances in Cellular and Molecular Basis of
Hematopoietic Stem Cell Niche
Liu Jiajia Zhang Yiting Peng Hang Liu Pengxia
（National Research Center for Animal Transgenic Biotechnology，College of Life Science，Inner Mongolia University，Hohhot 010021）
Abstract:  Hematopoietic stem cells（HSCs）are thought to reside in specific three-dimensional spatial structure, know as the
hematopoietic microenviroment or niche. Studies on stem cells have shown that stem cell function is controlled by intrinsic genetic programs
within the stem cell and by extracellular cues from the niche. The niche provides the extrinsic molecular mechanisms that control stem cell
maintenance, self-renewal and differentiation. Nevertheless, the structure as well as cellular and molecular basis for niche activity, have long
remained a ‘black box’. Elucidating the mechanisms holds many promises for future clinical applications and regenerative medicine. We
reviewed the remarkable progress recently made in characterizing the composition of the niche and the molecular crosstalk between HSCs and
the cellular constituents of the niche.
Key words:  Hematopoietic stem cell Hematopoietic microenviroment Niche Signaling
引起多种疾病的发生，包括再生障碍性贫血、骨髓
增生异常综合征和原发性骨髓纤维化等［3-5］。另外，
有报道显示，异体 HSC 移植后会引起供体细胞白
血病，显示造血微环境在血液肿瘤发生中有重要作
用［6］。因此，阐明造血微环境的细胞组成和分子机
制对于了解白血病发病机理和更好地将 HSC 用于临
床治疗有重要意义。
1 造血微环境的细胞组成
骨髓是 HSC 在成体中定居的主要部位，也是造
血微环境所在的部位。在骨髓中，HSC 进行自我更
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第8期18
新和分化，一方面保持一定数目的 HSC 存在 ；另一
方面则不断补充人体循环血液中的血细胞。已有数
据显示，骨髓造血微环境可以分成两部分 ：骨内膜
微环境（邻近成骨细胞）和血管微环境（邻近血窦）。
目前已知参与构成造血微环境的细胞有 ：成骨细胞、
内皮细胞、CAR 细胞、nestin+ 细胞、破骨细胞、巨
噬细胞和施万细胞。
1.1 成骨细胞
成骨细胞是构成骨内膜微环境的主要组成细
胞［7］。早期的研究显示纯化的成骨细胞能支持粒
细胞生成以及 HSC 的存活和增殖［8，9］。之后，研
究 者 证 实 成 骨 细 胞 参 与 HSC 的 功 能 调 节［9-11］。
Zhang 等［10］的研究指出，排列在骨表面的 N-钙黏
素阳性 CD45 阴性的梭形成骨细胞（spindle-shaped
N-cadherin+CD45- osteoblastic cells，SNO 细胞）是造
血微环境的组成细胞，SNO 细胞数目的增加与 HSC
数目的增加直接相关。Calvi 等［11］的研究中应用甲
状旁腺激素相关肽（parathyroid hormone related pep-
tide，PTHrP）增加了成骨细胞的数目，继而使造血
增加。此外，体内试验中发现表达疱疹病毒胸腺嘧
啶基因的成骨细胞缺陷的转基因鼠中，造血抑制严
重［12］。以上研究说明一部分成骨细胞亚群是造血
微环境的组成细胞。但是，后续研究发现纯化的
CD150+CD48-CD41-Lin-HSC 不表达 N-钙黏素，而 N-
钙黏素被认为是 HSC 与成骨细胞相互作用的信号分
子［13，14］。这些数据显示，SNO 细胞可能是通过调
节其他微环境成分的功能间接影响 HSC。
1.2 内皮细胞
内皮细胞是血管微环境的主要组成细胞。研究
发现 HSC 动员时，静止的 HSC 会离开骨内膜造血
微环境，向骨髓中央迁移，到达血管区，在那里重
建造血［15-17］。因此，研究者提出骨髓中存在第二个
特化的造血微环境，即血管微环境。
骨髓切片的组织化学检测显示，骨髓血窦的有
孔内皮处存在具有长期增殖能力的 CD150+ HSC［18］。
单独输注内皮祖细胞能够促进全身辐照小鼠的 HSC
重建、增强其造血功能，显示微血管的修复与造血
重建相关［19，20］。此外，有人发现特异性敲除血管内
皮生长因子受体 2（vascular endothelial growth factor
receptor 2，VEGFR-2）的成年小鼠，在接受致死剂
量辐照后不能重建造血［21］。而选择性的激活成年小
鼠内皮细胞中的 Akt1，会增加 HSC 数目、加速辐照
后的造血重建［22］。说明内皮细胞是造血微环境的组
成细胞。但是，迄今为止的研究并不能排除内皮细
胞通过调节造血微环境中其他的组成成分来间接地
增强 HSC 的增殖能力的可能。
1.3 CAR细胞
骨髓血窦内皮细胞周围包围着高表达 CXCL12
的网状细胞，即富含 CXCL12 的网状细胞（CXCL12
abundant reticular cell，CAR 细胞），研究者发现这
群细胞也参与了血管微环境的组成［23-28］。CAR 细胞
高表达血管细胞黏附分子 -1（Vascular cell adhesion
molecule-1，VCAM-1），CD44，CD51 和血小板衍生
生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）受体，
是一群性质相对均一的细胞 ；HSC、淋巴系祖细胞
和红系祖细胞增殖需要 CAR 细胞，CAR 细胞敲除小
鼠的 HSC 数目减少［26，27］。这些证据都说明 CAR 细
胞是造血微环境的组成细胞。
1.4 nestin+细胞
Méndez-Ferrer 等［29］ 的 研 究 发 现， 在 骨 髓 中
nestin+ 细胞分布于血管周围，在体内许多 HSC 和肾
上腺素能神经元紧邻 nestin+ 细胞生长 ；nestin+ 细胞
敲除的小鼠中，HSC 数目显著减少 ；将 HSC 移植给
致死剂量辐照的小鼠后，可见 HSC 归巢到了 nestin+
细胞处，而将 HSC 移植给 nestin+ 细胞敲除并接受致
死剂量辐照的小鼠后发现，HSC 骨髓归巢减少 ；显
示 nestin+ 细胞是血管微环境的组成细胞。这一研究
还发现 nestin+ 细胞中包含间充质干细胞和 CAR 细
胞，说明间充质干细胞也是构成血管微环境的组成
细胞。侯瑞琴等［30］将间充质干细胞联合 HSC 移植
到患者体内发现，联合间充质干细胞移植能明显改
善单倍体相合异基因 HSC 移植患者骨髓微环境的损
伤状态。这一研究进一步证实了间充质干细胞是造
血微环境的组成细胞。
1.5 破骨细胞
Kollet 等［31］的报道指出破骨细胞可以通过降解
骨内膜的成分，从而促进 HSC 的动员。Adams 等［32］
则发现破骨细胞释放大量羟基磷灰石钙，这些羟基
2013年第8期 19刘佳佳等 ：造血微环境的细胞和分子机理
磷灰石钙与 HSC 上表达的钙离子受体相互作用，调
控 HSC 功能。用二磷酸盐处理小鼠破坏其破骨细胞
功能后，与对照组相比，试验组小鼠造血功能恢复
较缓慢，说明破骨细胞影响了 HSC 的功能［33］。以
上证据显示破骨细胞是造血微环境的组成细胞。
1.6 巨噬细胞
研究表明，骨组织中的巨噬细胞对骨内膜处的
成骨细胞的功能具有调节作用［34］。在研究粒细胞
集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，
G-CSF）对 HSC 动员作用的试验中发现，给予 G-CSF
减少了支持成骨细胞功能的骨内膜巨噬细胞的数量，
导致骨内膜成骨细胞减少，抑制了骨内膜骨形成，
并降低了与 HSC 滞留在骨内膜微环境中相关因子及
HSC 自我更新相关因子的表达［35］。后续试验发现，
骨髓单核吞噬细胞的减少促进了造血干 / 祖细胞动
员，主要是由于单核吞噬细胞的减少会导致骨髓中
CXCL12 水平降低，以及那些与 HSC 滞留在骨内膜
Nestin+ 微环境中相关的基因选择性下调［36］。以上研
究表明，巨噬细胞对于维持骨内膜 HSC 微环境起着
重要的作用。
1.7 施万细胞
Yamazaki 等［37］的试验表明，神经胶质细胞中
的一种细胞——无髓鞘施万细胞也是造血微环境的
组成细胞，在骨髓中施万细胞与 HSC 相邻，施万
细胞能够产生转化生长因子 β（transforming growth
factor-beta，TGF-β）， 通 过 与 HSC 表 面 的 TGF-β 受
体作用，调控 HSC 滞留在骨内膜微环境和 HSC 的
自我更新。这一研究小组之前的研究工作已经发现，
细胞因子诱导的脂筏聚集促进 HSC 进入细胞周期，
而 TGF-β 能够抑制细胞因子介导的脂筏聚集，进而
使 HSC 处于静止状态［38，39］。以上试验证实，神经
胶质细胞通过分泌 TGF-β 调控 HSC 在骨髓微环境中
保持休眠状态。
2 造血微环境和 HSC 之间相互作用的信号通路
在体内，大部分 HSC 保持静止状态［40］。不同
机体条件下，HSC 的自我更新、增殖和分化的相对
平衡由微环境进行调控。目前已知，HSC 和造血微
环境组成细胞之间存在以下信号通路。
2.1 CXCL12/CXCR4信号通路
造血微环境中的基质细胞能够分泌趋化因子
CXCL12， 即 基 质 细 胞 衍 生 因 子 1（stromal derived
factor 1，SDF-1），CXCL12 能 够 与 HSC 表 面 的 CX-
CR4 结合。应用 CXCR4 拮抗剂后，外周血中 HSC
数目增加，显示 CXCL12/CXCR4 信号通路参与调控
HSC 处于静止状态［41，42］。此外，应用 CXCL12 抗体
和 CXCR4 抗体能够显著降低 HSC 的归巢［43］。显示
这一信号通路与 HSC 的静止状态的维持和归巢相关。
2.2 Notch信号通路
研究显示，造血微环境中的成骨细胞表达配
体 Jagged， 当 配 体 结 合 HSC 表 面 的 Notch 受 体 后
Notch 信号通路激活，Notch 发生蛋白裂解，导致
Notch 的细胞内结构域转运到核内，在核内 Notch
直接作为转录激活物起作用，促进 HSC 的自我更
新［9，44］。体外和体内试验均显示，在重组活化基因
1（recombination activation gene-1，RAG-1） 缺 陷 的
Lin － SCA1 ＋祖细胞中过表达 Notch1，会导致 HSC 和
造血祖细胞数目增多［45］。但是在失去功能的研究中
发现，敲除鼠 Notch-1、Notch-2 和 Jagged-1 并不影
响 HSC 和微环境的功能［46，47］。这提示可能有其他
信号通路发挥同样的作用。
2.3 Wnt信号通路
已 知 Wnt 信 号 通 路 至 少 有 两 个 路 径 ：经 典
的 Wnt/β-连环蛋白通路和非经典的 Wnt/ 钙离子通
路［48］。经典的 Wnt 信号通路促进 HSC 自我更新［49］。
非经典的 Wnt 信号通路也能够促进 HSC 自我更新，
但是这一作用是通过抑制经典的 Wnt 信号通路而完
成的，具体机制还不清楚［50］。此外，研究发现 Wnt
信号通路对于 HSC 静止状态也有影响，Heather 等［51］
通过体内试验发现，抑制 HSC 的 Wnt 信号通路会导
致 HSC 中 p21Cip1 表达下降以及移植后造血再生能
力下降，这显示 Wnt 信号通路也与限制 HSC 增殖
以及维持 HSC 的造血重建功能相关。另外，有研究
显示 Wnt 信号通路与 Notch 信号通路之间存在整合，
协同调控着 HSC 的功能［52，53］。
2.4 Tie2/Ang-1信号通路
骨髓中处于细胞周期静止期并具有抗凋亡活性
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第8期20
的 HSC 表达酪氨酸激酶受体 2（tyrosine kinase with
Ig and EGF homology domains-2，Tie2），与成骨细胞
表面表达的 Tie2 的配体血管生成素 1 （angiopoietin-1，
Ang-1）结合后，能够使 HSC 紧密黏附于微环境基
质细胞，进而保持静止状态［54］。同源筛查发现 Tie2
的另一个配体 Ang-2 是 Ang-1 的拮抗物，Ang-2 会
逆转 Tie2/Ang-1 信号通路调控 HSC 功能的作用［55］。
具体机制还有待进一步的研究。
2.5 BMP/TGF-β信号通路
骨 形 态 发 生 蛋 白（bone morphogenic protein，
BMP） 是 TGF-β 家 族 成 员 之 一。BMP-4 调 控 着
HSC 的数目和功能［56］。体外培养中发现，高浓度
BMP-2、BMP-4 和 BMP-7 能够维持 HSC 处于未分化
状态，而低浓度 BMP-2、BMP-4 和 BMP-7 促进 HSC
增殖和分化［57］。体内试验发现，特异性敲除小鼠
的 BMP 受体Ⅰ A 后，排列在骨表面的成骨细胞数目
增加，从而导致微环境中 HSC 数目增加［10］。显示
BMP 信号通路通过调节造血微环境中成骨细胞的数
目而调控 HSC。
2.6 Hedgehog信号通路
Trowbridge 等［58］ 研 究 发 现， 激 活 hedgehog 信
号通路会导致大量 HSC 进入细胞周期，持续激活
hedgehog 信号会导致 HSC 耗竭，显示 hedgehog 信号
通路调控 HSC 处于静止状态。但是，也有研究者发
现 hedgehog 信号通路对于 HSC 功能的维持不是必须
的［59，60］。具体的机理还需进一步的研究来证实。
3 结语
自从提出造血微环境的概念以来，对造血微环
境的研究已经取得了许多成就。然而，组成造血微
环境的细胞种类比较多，细胞间信号通路比较复杂，
还有许多问题有待进一步研究。例如 ：目前还不清
楚组成造血微环境的细胞的种类究竟有多少 ；不同
细胞之间是否有相互作用。已经知道有些细胞，如
巨噬细胞是通过作用于成骨细胞来影响 HSC 功能的，
对于这类细胞的研究还比较少。此外，HSC 和微环
境之间存在多种信号通路，这些信号通路之间是如
何整合调控 HSC 的也不清楚。阐明这些问题是在体
外培养、扩增 HSC，进而将 HSC 用于再生医学的
基础。
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（责任编辑 狄艳红）