全 文 ：·综述与专论· 2014年第4期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
1 海绵与其共附生微生物关系
海绵（Sponge）是地球上最原始的无脊椎生物，
属于多孔动物门（Porifera），共有 1 000 多种，占所
有海洋动物总数的 1/15。作为底栖生物，海绵附着
于海洋底层，通过不断振动体壁的鞭毛，使含有食
饵的海水不断从这些小孔渗入瓶腔，进入体内。当
海水从瓶壁渗入时，水中的营养物质，如动植物碎屑、
藻类、微生物等，便被领鞭毛细胞捕捉后吞噬。营
养物质被消化吸收，废物随海水从出水口流出体外。
在这个过程中，可以过滤 70% 以上的微生物。所以
一株海绵中常常存有上百种微生物［1，2］。
这些共附生的微生物涵盖了放线菌、细菌、真
收稿日期 ： 2013-09-29
基金项目 ：国家“863”计划项目（2011AA090701）
作者简介 ：宋恺，男，硕士研究生，研究方向 ：海洋天然产物生物合成 ；E-mail ：unochris1314@163.com
通讯作者 ：季宇彬，男，博士生导师，研究方向 ：抗肿瘤药物 ；E-mail ：jyb@hrbcu.edu.cn
海绵共附生真菌多样性及其次级代谢产物的研究进展
宋恺1，2，3  胡洁3  林文翰3  季宇彬1，2，3
（1. 哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076 ；2. 国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，哈尔滨 150076 ；
3. 北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京 100191）
摘 要 ： 海绵由于其独特的生理结构、进食方式使其体内部聚集了大量的微生物，这些微生物产生了多种结构新颖的生物
活性物质，因此海绵及其共附生微生物的研究成为了海洋药物研发的热点。就海绵中共附生真菌的分布情况，新技术的应用及其
生物次级代谢产物的生物活性展开综述。
关键词 ： 海绵 共附生真菌 次级代谢产物 化学防御 生物活性
Studies on Diversity of Sponges-associated Fungi and Their
Secondary Metabolites
Song Kai1，2，3 Hu Jie3 Lin Wenhan3 Ji Yubin1，2，3
（1. Research Center on Life Sciences and Environmental Sciences，Harbin University o f Commerce，Harbin 150076 ；2. Engineering Research
Center of Natural Anticancer Drugs，Ministry of Education，Harbin 150076 ；3. State Key Laboratory of Natural and Biommietic Drugs，
Peking University，Beijing 100191）
Abstract:  Because of the unique physiological structure and digest system, marine sponges enrich large numbers of microorganisms.
Lots of novel bioactive compounds were isolated and identified from sponges-associated fungi, which is highlight in marine drug discovery. The
development on the distribution of fungi, the application of new technique, novel bioactive secondary metabolites and biological activities were
reviewed.
Key words:  Sponge Symbiotic-fungi Secondary metabolites Chemical defense Bioactivity
菌等。按分布位置可分成 3 类 ：（1）海绵体表附生
的微生物，种类与外界微生物种类相似，随着海洋
环境的变化而变动 ；（2）没有被海绵吞噬的微生物，
会驻留在海绵中质层内，是海绵共附生微生物中数
量最多的一类 ；（3）长期寄居在海绵细胞细胞核内
的微生物，其具有宿主特异性［2］。
在长期共同进化的过程中，海绵与其共附生微
生物之间形成了奇妙的关系。产生了许多具有特殊
结构和生理学功能的活性物质、构建了强大的化学
防御武器。早前的研究，一直将研究的重点集中在
海绵个体上，没有考虑到海绵与其共附生微生物的
关系，忽略了微生物对于海绵的特殊意义。最近的
2014年第4期 37宋恺等 ：海绵共附生真菌多样性及其次级代谢产物的研究进展
研究显示，从海绵来源微生物发酵液中分离到的化
合物结构与之前从其宿主中获得的化合物结构十分
相似，因此有人推测，在海绵中分离到的很多化合
物可能都由附生在其中的微生物产生［3］。2004 年，
科学家们从 Theonella swinhoei 海绵中发现了两种物
质［4］，它们的结构中都包含了聚酮骨架结构。而编
码这一类结构的基因经测序、比对，发现是来源于
一种原核生物，就此推测该化合物可能是由附着在
海绵上的细菌产生的［4］。
虽然目前还不能明确海绵共附生微生物在海
绵生活过程中所承担的具体作用，但是有越来越多
的证据显示，它们是一个和谐的有机体。2004 年
Perovic-Ottstadt 等［5］首次报道了 Suberites domuncula
海绵的细胞表面存在一种可以识别 1，3-β-葡萄糖的
受体，人们就此推测海绵就是依靠这种分子机制来
辨别其周围环境中的真菌。此外，2006 年，Rot 等［6］
在海绵体内发现了具有内含子的线粒体，而海绵的
线粒体基因组中不含有内含子。这说明海绵与其他
物种之间出现了水平基因的转移，此线粒体后被证
实来源于一种真菌。这一发现提示，在微生物与其
寄主之间可能存在某些特殊的交流方式。
2 新技术的应用
由于近些年来分子生物学技术的快速发展，许
多新技术应用到了海洋微生物的研究领域。例如，
PCR 扩增技术、16S DNA 文库、限制性内切酶片段
长度多态性（Restriction fragment length polymorphism，
RFLP）、变性梯度凝胶电泳技术（Denaturing gradient
gel electrophoresis，DGGE） 和 荧 光 原 位 杂 交 技 术
（Fluorescent in situ hybridization，FISH） 等 的 应 用，
使得许多不可培养的海绵共附生微生物的相关研究
取得了进展，更多的菌种被发现，丰富了海洋微生
物的多样性［7］。
2.1 PCR聚合酶链反应
PCR 是一种常用的分子生物学技术，是通过模
拟生物体内的遗传物质的复制过程，实现在体外对
DNA 或 RNA 片段进行扩增。PCR 技术的特点在于
可快速从微量样品中得到我们所需要的基因信息，
无需大规模的发酵培养，非常适合复杂微生物体系
的研究，可以在分子水平对于共生微生物进行菌种
鉴定，功能基因的筛选等。除此之外，PCR 扩增也
是克隆文库建立、酶切试验中的一个组成部分。
2.2 16S rDNA/18S rDNA
由于 16S rDNA、18S rDNA 的高度保守性，一
直被广泛地应用于菌种的鉴定分析及微生物遗传性
研究。科研人员可通过设计特定引物，应用 PCR 扩
增得到目的片段，经测序后比对，得到未知菌种的
生物学信息，这是目前公认的比较快速、有效的鉴
定分类方法。关于海绵中共附生细菌 16S rDNA 的研
究较多，相关真菌的信息报道较少。上海交通大学
科研人员完成了我国永兴岛海域海绵共附生真菌的
相关研究［8］，通过对保守区 18S rDNA 的研究建立
了进化树，分析了种属间的亲缘关系丰富了菌种的
多样性，确立了微生物的进化和分类关系。
2.3 DGGE
DGGE 即变性梯度凝胶电泳，是根据 DNA 在不
同浓度的变性剂中解链行为的不同而导致电泳迁移
率发生变化，从而将片段大小相同而碱基组成不同
的 DNA 片段分开。近些年来，海绵共附生微生物的
研究中也应用了这一技术。
DGGE 对微生物的分析通常包括 ：DNA 提取，
16S rRNA 序列的 PCR 扩增以及 DGGE 指纹图谱分析。
也可通过基因克隆、建立 16S rDNA 文库，通过系统
发育树的建立，分析微生物多样性信息。 这项技术
的优势在于，可以避免对与同一个生物体中存在的
多个相似度高的菌株进行重复研究，最大程度上的
降低试验量。
2.4 RFLP
RFLP 是一种利用限制性核酸酶切片段长度差异
来检测生物个体之间差异的分子标记技术。Lee 等［9］
为了研究济州岛海域海绵中微生物的种群信息，利
用 RFLP 技术对分离自海绵的微生物进行酶切，将
170 株微生物分成了 19 个代表型。中科院大连化学
物理所的研究人员利用巢式 PCR 和 RFLP 的方法对
两株海绵中的非培养的微生物进行研究，结果 196
株微生物被分成了 46 个代表型，证实了海绵中微生
物的多样性。这次试验的成功也为日后设计分离不
可培养微生物作出了尝试［10］。
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2014年第4期38
3 海绵共附生真菌多样性及其分布情况
2008 年，Li 等［11］从海绵 Gelliodesfibrosa、Hal-
iclona caerulea 和 Mycalearmata 中分离到可培养真
菌 235 株，通过形态学分类并用分子生物学的方
法对其保守区域进行扩增，将其归为 26 个属 ；同
年，Gao 等［12］ 对 另 外 两 种 海 绵 Suberiteszeteki 和
Mycalearmata 展开共附生真菌种群多样性的研究，
略有不同的是，此次研究并没有通过分离培养后抽
取 DNA 的方法进行 PCR 扩增，而是将海绵及其共
生微生物的基因组同时提取出来，建立基因文库、
利用 DGGE 的方法阐述共生微生物的多样性，此方
法将分离到的共生真菌归为子囊菌门（Ascomycota）
和担子菌门（Basidiomycota）下 11 个目下的 44 种。
2011 年，Zhou 等［8］分离并鉴定了来源于我国南海
的海绵共附生真菌 177 株并进行了 RFLP 酶切多态
性分析，通过 18S rRNA 的扩增、测序、BLAST 比
对发现，这些分别属于子囊菌门（Ascomycota）下
4 个目的 10 个属。其中青霉属（Penicillium）和曲
霉（Aspergillus）是优势种群。并利用分子探针对其
PKS、NRPS 基因簇进行筛选和测序比对。
2013 年，巴西科学家从海绵等海洋生物中分
离了得到了 256 株真菌，181 株细菌［13］。利用 PCR
扩 增 真 菌 28S rDNA、 细 菌 16S rDNA 序 列。 并 利
用先进的扩增核糖体 DNA 限制性分析（Amplified
ribosomal DNA restriction analysis，ARDRA） 技 术 选
取不同的内切酶，对扩增得得到的保守序列进行
酶切，最后通过酶切图谱来分析菌间的多样性。
揭示了海绵中丰富的微生物资源，而 ARDRA 技
术 的 应 用 也 帮 助 人 们 更 好 地 了 解 微 生 物 种 群 多
样性。
4 共附生真菌相关代谢产物及其活性的研究
早在 1950 年就有报道说从海绵中分离到活性物
质，此后陆续从海绵中发现许多结构新颖，活性特
异的化合物。海绵及其共附生真菌中的活性物质具
有易成环、不饱和程度高等特点。主要的生物学活
性包括细胞毒、抗菌、抗病毒、生物毒素和酶抑制
剂等［14］。
4.1 抗肿瘤、细胞毒活性
自从 1997 年，日本科学家第一次报道了海绵共
生真菌产生的 3 种活性物质对于 P388 淋巴癌细胞具
有显著的细胞毒活性［15］以来，越来越多的海绵真
菌来源的活性物质被发现具有抗肿瘤活性。
2011 年，Cohen 等［16］在地中海海绵 Psammoci-
nia sp. 的共生真菌 Aspergillus insuetus 的发酵液中提
取到了 7 个化合物，其中 4 个化合物（1-4）属首次
发现（图 1）。
O
O
H
O
O
O
H
O
H
1
O
O
H
O
O
O
O
H
O
O
H
O
O
O
H
O
H
OH
2 3
O
HO OH
HO
H
HO
OR
O
O
5 6
6 R=H
4 R= OH
O
7 R=
O
OH
OH
图 1 化合物 1-7 结构图［16］
对这 7 种化合物进行抗真菌 Neurospora crassa 及
对于 MOLT-4 人急性淋巴母细胞白血病细胞的药理
学试验，结果显示，化合物 1、6、7 的最低抑菌浓度
分别为 140、242 和 162 μmol/L。化合物 3、4、7 对
于 MOLT-4 细胞的抑制率分别为 51%、55%、72%。
2012 年，Sun 等［17］ 从 Xestospongia testudinaria
海绵中的 Aspergillussp. 的发酵液中分离到 3 个新化
合物 disydonols A-C（8-10），和一个已知化合物（S）-
2014年第4期 39宋恺等 ：海绵共附生真菌多样性及其次级代谢产物的研究进展
（+）-sydonol（11）（图 2）。
通过 MTT 法对于 HepG-2 和人宫颈癌细胞进行
测试，发现化合物 1 和 3 显示出细胞毒活性，IC50
值 分 别 为 9.31、2.40 μg/mL，2.91 和 10.20 μg/mL。
而化合物 2 则没有细胞毒活性 IC50>100 μg/mL）。
2013 年，Amagata 等［18］ 从 海 绵 来 源 的 真 菌
Gymnascella dankaliensis 分离到了一种聚酮酪氨酸
类的衍生物 dankastatin C（12）和一种已知的类固
醇 化 合 物 demethylincisterol A3（13），（ 结 构 见 图
3），这种化合物第一次被发现是在 Homaxinella 海绵
中。Dankastatin C（12）显示出对于淋巴细胞白血病
P388 有很强的抑制作用。阳性药物五氟尿嘧啶作为
OH
OH
HO
OH
OH
HO
OH
HO
OH
O
OH
HO
HO
HO
OH
O
OH
OH
8 9
10 11
图 2 化合物 8-11 结构图［17］
图 3 化合物 12-13 结构图
N
H
O
O
OCH3
Cl
H3CO
HO
O
Cl
H
O
H
H
HO
O
12 13
阳性药物，ED50 值为 78 ng/mL。
4.2 抗菌
据统计，有微生物生物膜参与的感染占到人类
感染性疾病的总数的 80%，这已严重威胁到了人类
的健康。表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）
是一种寄居在人皮肤的正常菌群，一般情况下不会
引发疾病，是一种机会致病菌，由于近年来临床治
疗中越来越多的医疗设备器材的使用，有关表皮葡
萄球菌致病的消息屡见不鲜，其引发的感染日益严
重，目前已经成为临床中最常见的病原体。加之
近些年抗生素的过度使用，导致临床上耐药菌株
大量产生，新型抗生素的研究成为药物研究的热
点。2013 年，Scopel 等［19］从海绵来源的一株真菌
Penicillium sp. F37 中分离到一种环二肽类化合物，
药理学试验发现这种化合物可以通过抑制微生物生
物膜的形成来影响致病菌的生长，对临床常见致病
菌表皮葡萄球菌的抑制率达到了 85%，是一种很有
潜力的抗菌先导化合物。
Kong 等［20］在海绵的真菌 Metarhizium anisopliae
mxh-99 发酵液中分离到的两种化合物对于枯草分
支 杆 菌 的 抑 制 作 用，isochaetochromin B2（6） 和
ustilaginoidin D（7）的 MICs 值为 50.0 μg/mL。对于
肺结核致病菌有较强的抑制作用。
Subramani 等［21］从 Melophlus sp. 海绵中分离得
到的 Penicillium sp. 中分离到了桔霉素，此前的研究
结果显示，桔霉素对于多种多药耐药菌株具有很强
的抑制作用。对鳃足虫幼虫也有细胞毒活性。
2010 年，Meenupriya 等［22］在科瓦蓝海岸采集
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2014年第4期40
到 Callyspongia spp. 海绵样品分离了海绵中可培养
的共附生真菌，并对其进行 ITS 和 5.8S 区的分子
水平鉴定。而后将待测的 6 株真菌与致病菌（金黄
色葡萄球菌和大肠杆菌）共培养，通过测量抑菌环
大小的方法来判断抑菌活性强弱，结果显示真菌
Aspergillus flavus 显示出潜在的抗菌活性。对这金葡
菌和大肠杆菌的抑菌圈分别为 18 和 31 mm。而两种
真菌滤液的抑菌效果更强，对以上两种的抑菌圈分
别为 27 和 42 mm，显示出很强的抑菌活性。
4.3 抗病毒
海水中存在大量的致病菌群，而海绵为了免遭
感染，在长期进化的过程中，与其共附生微生物形
成很好的默契，产生了一系列具有抗微生物的活性
物质。Peng 等［23］在海绵来源的 Epicoccum sp. JJY40
中分离到一个新化合物（14）以及一个已知结构化
合物（15）发现这类含有长链的结构，在天然产物
中是很少见的。并对这两种化合物进行抗 H1N1 病
毒的活性试验，结果显示两者的 IC50 值分别为 91.5
和 101.3 μmol/L。而传统抗病毒药利巴韦林作为阳性
参考的 IC50 值为 114.8 μmol/L。这两种化合物下显示
出很强的抗病毒活性。化合物 1 还对 NF-κB 有抑制
作用，是一种极具开发价值的先导化合物，结构见
图 4。
殊，其中 marilones A 可以抑制疟原虫肝期感染。其
IC50 值为 12.1 μmol/L，Marilone B（2）表现出对于 5-HT
的拮抗作用。
4.5 降解污染物
海绵生活在海洋中，而每天有大量的污染物被
排放入海，这势必会给海绵带来伤害。不过我们采
集到的海绵，体表都很光滑、洁净。推测海绵中可
能附生着可以降解油污的微生物。
Kirana 等［25］ 在 印 度 半 岛 海 域 采 集 到 的 海 绵
Fasciospongia cavernosa 中分离到了一种共附生真菌
Aspergillus ustus MSF3，并在其中发现了一种生物表
面活性剂 20℃时，pH7.0 时使用葡萄糖肉汤为培养
基时，这种活性产物的产量最高。此课题组也报道
了筛选具有表面活性剂潜力生产菌的方法。
4.6 其他
海绵生活在复杂的海洋中，经常要面对来自各
方面的威胁，许多水生生物如壶藻，藻类等喜欢附
着在其他生物体表面，掠夺其他生物的生存空间和
食物。海绵共附生的微生物就会产生一些具有化学
防御作用的活性物质来保护自己和宿主。赵琨等［26］
在中国南海海绵中分离获得一株真菌 Pleosporaceae
sp.［27］，发现，其发酵液的乙酸乙酯提取物对丰年虫
具有较强的杀伤性，同时表现出对藤壶幼虫的抑制
作用。
5 小结
我国海域辽阔，海绵及其他底栖生物资源极为
丰富。其中所富含的微生物资源更是天然宝藏。且
微生物具有繁殖快，培养成本低廉等特点、可综合
利用发酵等现代技术进行大规模的工业化生产，因
此海绵共附生微生物来源药物具有极大的开发潜力。
本实验室开展了海绵来源微生物多样性及天
然代谢产物性的研究工作，从海绵及珊瑚中分离
可培养真菌 400 余株，在海绵来源真菌的发酵液分
离到天然产物。运用现代分子生物学手段，通过
PCR 的方法扩增真菌 ITS rDNA 进行分子水平的鉴
定，已完成的工作发现这些可培养真菌分属于 30 余
属，其中优势菌种为曲霉（Aspergillus）和枝孢菌
（Cladosporium）。这与之前李志勇等的研究报道中有
关海绵共附生微生物的种群分布情况有所不同，分
O
OHO
O
HO
O
OH
H
OH
OH
O
O
HO
O
OH
H
OH
OH
O OH
14
15
图 4 化合物 14-15 结构图［23］
4.4 抗疟原虫
Almeda 等［24］在海绵 Callyspongia sp. cf. C. flam-
mea 中分离到一种真菌 Stachylidium sp. 分离得到 4
种 化 合 物 marilones A-C，silvaticol。 其 中 marilones
A B 的骨架结构很少见。它们的生物学活性也特
2014年第4期 41宋恺等 ：海绵共附生真菌多样性及其次级代谢产物的研究进展
析原因可能是由于海绵所在海域及其种类不同造成
的，而另一个主要的原因经推测可能是在研究中使
用了不同的微生物筛选条件及鉴定方法产生了不同
的结果。我们还对真菌 18S rDNA 进行 RFLP 酶切试
验及药理活性筛选，研究其生物多样性及活性。与
此同时，根据分离得到的化合物结构进行了生物合
成途径的推测，利用功能酶基因作为探针在建立的
Fosmid 文库中对合成相关基因簇进行筛选。其他相
关工作也在同步进行中。
目前这一领域存在很多亟待解决的问题。首
先，能够进行实验室人工分离到并可培养的共附生
微生物仅占全部微生物的很小一部分，绝大多数微
生物类群仍然未被分离和认识。其次，在千百年的
进化过程中海绵与其共附生微生物构成了和谐的整
体，为了应对海洋中捕食者的猎杀、竞争者的侵略、
病原菌的侵害及环境胁迫等情况，产生了一系列独
特的化学防御物质，这些活性物质在抗炎、抗病毒、
抗氧化发挥着特殊的作用。但是，很多特殊结构功
能的次级代谢产物是在特殊环境中应激所产生的，
而在实验室培养的条件下，这些代谢通路可能关闭，
如何使这些沉默基因表达值得人们思考。例如，进
行菌种间的共培养、模拟生物体原本的生活环境等。
再者，科学家们已经进行了大量微生物代谢产物的
化学分离工作，新结构的化合物层出不穷，但相关
药理学筛选模型还比较单一，针对性不强。如果从
化学生态学的角度分析这些活性物质的产生原因，
或许可以认识这些结构各异的化学物质的独特活性。
除此之外，近年来基于分子生物学技术在海洋微生
物代谢产物研究中的应用，一系列生物合成基因簇
被发现，相关化合物的生源途径的研究也有报道。
不过相较于陆生微生物，人类对于海洋微生物的了
解还知之甚少。如何优化使用这些现代分子生物学
技术，对于人们进一步认识、利用海洋微生物资源，
开发海洋药物有着极其重要的意义。
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（责任编辑 狄艳红）