全 文 ：·综述与专论· 2013年第9期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
Tsc1 和 Tsc2 是两个常染色体基因，其突变可
引发一种显性遗传性疾病即复合型结节性硬化症
（tuberous sclerosis complex，TSC），成人和小孩分别
有 1/8 000 和 1/6 000 的几率受到 TSC 的影响［1］。临
床上，TSC 通常表现为多样的并发性病症，如 70%-
80% 的 TSC 患 者 伴 随 有 神 经 系 统 病 症， 包 括 癫
痫、认知能力丧失症、智力发育迟缓及自闭症等 ；
80% 的患者伴随有肾损伤 ；50%-60% 的患者伴随
有心脏横纹肌瘤。TSC 往往表现为脑、皮肤、肾、
收稿日期 ：2013-03-20
基金项目 ：国家自然基金项目（31160469），内蒙古自然基金项目（2011MS0521）
作者简介 ： 秦毅，男，硕士研究生，研究方向 ：发育生物学 ；E-mail ：nmgdxqinyi@126.com
王彦凤与秦毅同为第一作者，女，硕士研究生，实验师，研究方向 ：细胞微生物学 ；E-mail ：xyf-imu@163.com
通讯作者 ：王志钢，男，博士研究生，教授，研究方向 ：哺乳动物生殖生物学与生物技术 ；E-mail ：lswzg@imu.edu.cn
TSC1/TSC2 二聚体及其在细胞生长调控中的作用
秦毅  王彦凤  王志钢
（内蒙古大学生命科学学院，呼和浩特 010021）
摘 要 ： Tsc1 和 Tsc2 是常染色体基因，在体内作为抑癌基因广泛表达，表达产物 Hamartin/TSC1 和 Tuberin/TSC2 直接相互
作用形成异二聚体（TSC1/TSC2）而起作用。Tsc1 和 Tsc2 突变可导致一种显性遗传性多系统并发症，即复合型结节性硬化症（tuberous
sclerosis complex，TSC），具有很高的表现度和多样的并发表征，成人和小孩分别有 1/8 000 和 1/6 000 的几率受到 TSC 的影响。
TSC1/TSC2 能响应生长因子、胰岛素及各类环境胁迫信号，并发挥其靶向小 G 蛋白 Rheb 的 GAP（GTPase active protein，GAP）活性，
经由 Rheb/mTORC1（mammalian target of rapamycin complex1）模式信号途径来调控细胞生长、分化及迁移并在胚胎发育及机体代谢
过程中发挥重要的功能。综述 Tsc1 和 Tsc2 的分子遗传特性及其产物 TSC1/TSC2 在细胞生长调控中的作用。
关键词 ： TSC1/TSC2 细胞生长 信号通路
TSC1/ TSC2 Heterodimer and Its Role in Cell Growth Regulation
Qin Yi Wang Yanfeng Wang Zhigang
（College of Life Science，Inner Mongolia University，Hohhot 010021）
Abstract:  Tsc1 and Tsc2 as a tumor suppressor gene are widely expressed in human body, which were located at autosome. Their
expression products Hamartin/TSC1 and Tuberin/TSC2 directly interact to form heterodimer（TSC1/TSC2）and become active. Tuberous
Sclerosis Complex（TSC）occurred because of the mutations of Tsc1 and Tsc2. It is a kind of autosomal dominant multi-system complications
with a high penetrance. The incidence of TSC was 1/8 000 and 1/6 000 in adults and children, respectively. TSC1/TSC2 heterodimer can mediate
the growth factors, insulin and various environmental stress signals to target the small G protein Rheb GAP（GTPase active protein, GAP）
activity and inhibits the activity of mTORC1（mammalian target of rapamycin complex 1）. TSC1/TSC2 heterodimer regulates cell growth,
migration, differentiation and plays key role in metabolism and embryo development. The genetic characterization of Tsc1 and Tsc2 and the
function of their products in cell growth regulation were reviewed.
Key words:  TSC1/TSC2 Cell growth Signaling pathway
心脏和肺等多种组织器官系统并发性良性错构瘤
（hamartomas）损伤。
1 Tsc1/Tsc2 基因及其分子遗传特性
Tsc1 和 Tsc2 基因是两个抑瘤基因，Tsc1 基因编
码 Harmatin，Tsc2 基因编码 Tuberin，遗传谱系的连
锁分析将人 Tsc1 基因定位于染色体 9q34，该区域内
55 kb 的染色体 DNA 包含有 23 个外显子，转录产生
包含有其中 21 个外显子的 8.6 kb 成熟 Tsc1-mRNA，
编码 130 kD 含有 1 164 个氨基酸的蛋白（Hamartin），
2013年第9期 39秦毅等 ：TSC1/TSC2 二聚体及其在细胞生长调控中的作用
目前发现人 Tsc1-mRNA 有 3 个不同的转录本。Tsc2
位 于 16p13.3， 由 41 个 编 码 外 显 子（coding exon）
和 1 个非编码先导外显子（non-coding leader exon）
组成，分布于 44 kb 的基因组序列中［2］。mRNA 长
5 421 bp，编码 1 807 个氨基酸残基组成的相对分子
量 约 为 198 kD 的 蛋 白。 此 外， 第 25、26 和 31 外
显子还存在选择性剪接。序列分析发现 Tsc2 基因编
码的蛋白具有与 GAP3 同源的结构域，并将该蛋白
质命名为 tuberin［3］。目前对人及小鼠的 Tsc2 基因
研究较为深入，小鼠与人的 Tsc2 基因序列同源性
为 85%，氨基酸序列的同源性高达 91%。在关键的
GAP 结构域，人和小鼠只有一个氨基酸的差异。
2 Tsc1/Tsc2 基因突变与良性肿瘤发生
研究发现 Tsc2 在多种细胞中广泛表达，并且
Tsc2 的突变可能与肿瘤发生有关。在 TSC 患者中，
Tsc1 和 Tsc2 基因存在非常多样的突变型，称之为
突变谱。截至 2006 年，已报道了 200 多种 Tsc1 突
变型和 700 多种 Tsc2 突变型，在两基因中除了存在
少数小片段缺失以外，其中绝大多数是点突变，且
几乎不存在某些特殊的高频突变区［4，5］。虽然 Tsc1
和 Tsc2 基因的突变会诱发 TSC，但当细胞内 Tsc1 和
Tsc2 基因位为杂合子状态时，往往不会引发 TSC 病
症，Tsc1 和 Tsc2 基因位杂合性的丢失，是引发 TSC
病症的一种重要方式。在 TSC 相关的血管平滑肌脂
肪瘤、 心脏横纹肌瘤、 室管膜下巨细胞瘤和淋巴性肌
瘤等肿瘤细胞中 Tsc1 和 Tsc2 基因位往往都失去了杂
合性。Tsc1 和 Tsc2 基因突变往往不会致死，通常诱
发良性瘤。
3 TSC1/TSC2 复合体及其偶联的功能蛋白
细胞内 TSC1 与 TSC2 形成异二聚体（TSC1/TS-
C2） 发 挥 作 用，TSC1 的 N 端 包 含 有 跨 膜 结 构 域
（transmembrane domain，TM）和与 TSC2 的结合区段，
C 端具有 Coiled-coil 结构域和与细胞骨架蛋白相互
作用的区段（ERM interaction region），这些功能域被
认为介导 TSC1/TSC2 复合体定位于相应的细胞内膜
系统或细胞骨架系统，从而得以与其下游底物相互
接近，并发生稳定的相互作用。TSC2 是 GTPase 激
活 蛋 白（GTPase-activating protein，GAP）， 在 N 端
的 Tuberin 结构域是与 hamartin 相互作用的位点，C
末端的 GAP 结构域是其通过激酶依赖的途径调节 G
蛋白闭合的功能域。
TSC1/TSC2 复合体是细胞内一个关键抑制性信
号整合器，它可以整合生长因子、营养、能量、细
胞因子、胞外基质及环境胁迫等刺激信号，然后调
节雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，
mTOR）信号通路，进而控制细胞的生长、代谢、
增殖及凋亡。细胞内的一些蛋白分子可以作用于
TSC1 进而影响 TSC1/TSC2 复合体的活性，如 IKKβ、
FIP200 可以通过磷酸化 TSC1 的 Ser487 和 Ser511 或
直接与 TSC1 中 403-787 氨基酸区段相互作用来促
进 TSC1/TSC2 复 合 体 的 解 聚［6，7］， 而 GSK3β 则 通
过磷酸化 TSC1 的 T357 和 T390 促进 TSC1 与 TSC2
的二聚化［8］。除此之外，CDK1 可以磷酸化 TSC1
的 Thr417、Ser583 和 Thr1047 而 抑 制 TSC1/TSC2 的
GAP 活 性［9］。TSC1 可 以 通 过 C 端 881-1 084 段 与
ERM 家族蛋白相互作用介导细胞骨架的形成，同时
可 以 通 过 N 端 145-510 段 介 导 激 活 Rho GTP 酶 信
号通路，调节肌动蛋白纤维的组装，进而调节细胞
黏着［10］，也可以通过 647-1 164 段与神经中间纤维
NF-L 相互作用影响细胞骨架系统的组织［11］（图 1）。
TSC1 可以与多个蛋白相互作用影响 TSC1/TSC2 复合
体的活性，进而调节细胞生长、黏附及细胞骨架的
组织 ；有些蛋白分子则作用于 TSC2，主要是一些上
游 激 酶， 包 括 AKT、ERK、RSK 和 AMPK、GSK3β
TSC1
TM
127 144
T310
302 430
Tuberin
145 510
Rho activating
403
FIP200 674
787
N-FL
1164
Merlin
881 1084
ERM
ezrin, radixin, moesin
881
719 998
T1047
1164
Coiled-coil
CDK1
S487,511
T417 S584
? 1084
T357 T390
GSK3β IKKβ
TSC1（Hamartin）有一个潜在的跨膜结构域（Transmembrane，TM）和一个
Coil-coil 结构域。下方横线所表示的是 TSC1 与其它蛋白因子的相互作用区段，
其 中 包 括 TSC2，ERM（ezrin，radixin，moesin），Merlin，FIP200，NF-L 和
Rho 家族小 G 蛋白激活区 ；箭头表示激活性磷酸化事件 ；短线表示抑制性
磷酸化事件 ；问号表示尚不确定
图 1 TSC1 的结构、磷酸化位点及与其他蛋白相互作用区段
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第9期40
等。Akt 可 使 TSC2 的 S939/S981/T1462 磷 酸 化， 使
得 TSC2 失去其 GAP 活性 ；ERK 可以磷酸化 tubeirn
的 S664，进而使得 TSC1/TSC2 复合物解聚 ；AMPK
可以磷酸化 TSC2 的 T1227/S1345，加强 TSC2 的活性；
GSK3β 除了作用于 TSC1 外，还可以磷酸化 TSC2 的
Ser1341 和 Ser1337 等位点［12］，激活 TSC2（图 2）。
介导上游信号通路的激酶主要作用于 TSC2，调节
TSC1/TSC2 复合体的活性，进而调节细胞的生长和
分化。
量不足的状况时，胞内 ATP 下降，AMP 上升，激
活 AMPK，进而激活 TSC1/TSC2 活性 ；Wnt/GSK3β/
TSC1/TSC2 通路。Wnt 信号通路是一个复杂的蛋白
质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但
也参与成年动物的正常生理过程，主要是通过广泛
调控一系列细胞生长分化相关基因的转录而起作用。
GSK3β 可以介导 Wnt 信号调控 TSC1/TSC2 的活性，
协调细胞生长和分化，但机制尚不清楚。
除了上述研究的比较清楚的几条通路外，细胞
内可能存在 Merlin/TSC1/TSC2 通路，Merlin 可以与
TSC1 的 881-108 4 段相互作用，在介导细胞接触抑
制信号对 mTORC1 的调控中起着重要作用 ；TSC2 可
以影响 B-Raf 和 MAPK 的活性［13，14］，这种影响是
非 mTORC1 依赖的 ；TSC2 还可以通过影响 Rab5 和
NF-κB 来影响细胞的生理功能［15，16］。总之，TSC1/
TSC2 位于细胞信号转导网络的重要节点。可以接
受不同通路的信号，激活不同的下游效应物，在细
胞的生长、分化及凋亡过程中起着重要的作用。在
此过程中，抑制性因子可能通过磷酸化使得 TSC1/
TSC2 的理化性质发生改变而导致解聚，这种解聚一
方面加速 TSC2 的泛素化降解使其总浓度降低，同
时可使 TSC2 不能定位于内膜系统或细胞骨架系统
而失去与其下游因子相互作用的能力 ；反之，激活
性因子则可能通过磷酸化来促进 TSC1 和 TSC2 的形
成复合体。
5 TSC1/TSC2 对下游 mTOR 信号通路的调控
mTORC1 信号通路通过感受生长因子、胰岛素
及各类环境胁迫来调控细胞生长、分化及迁移，在
胚胎发育及机体代谢过程中也发挥重要的调节功
能，TSC1/TSC2 是 mTORC1 上游的负调节因子。作
为 GTP 酶激活因子，有活性的 TSC1/TSC2 复合体可
以特异性的促进 mTORC1 直接上游激活因子 Rheb-
GTP 向 Rheb-GDP 转 换［17］， 从 而 抑 制 mTORC1 的
激酶活性，抑制细胞生长 ；当 TSC1/TSC2 介导的
mTOR 信号通路失调，则往往导致肿瘤或其他代谢
疾病的发生。哺乳动物细胞中 TSC1/TSC2 介导胰岛
素样生长因子（IGF）信号激活 mTORC1 的机制较
为复杂，首先是生长因子结合于酪氨酸激酶偶联的
膜受体 IGFR，接着激活的 IGFR 招募其作用胰岛素
TSC2（Tuberin） 有 一 个 潜 在 的 亮 氨 酸 拉 链（leucine zipper，LZ），2 个
Coiled-coil 结构域和 GAP 区域。下方横线所表示的是 TSC2 与其他蛋白的相
互作用区段，其中包括 TSC1，Pam，CaM，Smad2/ Smad3，14-3-3β，ERα，
AMPK 和 Rheb，Rap1A，RalA 等小 G 蛋白 ；箭头表示激活性磷酸化事件 ；
短线表示抑制性磷酸化事件。
图 2 TSC2 的结构、磷酸化位点及与其他蛋白相互作用区段
TSC2
LZ CC1 CC2
S664
418
4401
1
ERK2
AKT
MK2 RSK1
GAP 1807
CaMAMPK
GSK3β
14-3-3β
ERα
AMPK
Rheb, Rap1, Ral1
PamHamartin
Smad2,
Smad3
S939
914 1000
1101 1320
1135
1005
965 1807
1765
1807
S931 S1210S1337
S1341 S1345
S1789
1740 1758
T1462
T1227
4 TSC1/TSC2 汇聚上游多个通路的信号刺激
TSC1/TSC2 复合体介导上游多个信号通路，进
而通过下游效应器调控细胞的生理过程。目前研究
相对清楚的信号通路分别为 ：PI3K/Akt/TSC2 通路
和 Ras/MAPK/TSC2 通路。来自胞外的胰岛素和生长
因子信号可以通过 PI3K/Akt 通路或 Ras/MAPK 通路
抑制 TSC1/TSC2 复合体的活性，促进细胞的增殖 ；
IKKβ/TSC1/TSC2 通 路。 肿 瘤 坏 死 因 子（TNFα） 可
以通过 IKKβ-TSC1/TSC2 通路诱导 mTORC1 的活化。
TNFα 信号作用于细胞时，IKKβ（inhibitor of nuclear
factorκB kinaseβ） 可 以 直 接 与 TSC1 相 互 作 用， 从
而 抑 制 TSC1-/TSC2 发 挥 正 常 的 GAP 活 性， 活 化
mTORC1［6］，促进细胞生长，但机制尚不清楚，可
能与 VEGF（vascular endothelial cell growth factor）的
合成和分泌增加有关 ；LKB1/AMPK/TSC2 通路。AM-
PK 是细胞内 AMP 含量的感受器，当细胞处于能
2013年第9期 41秦毅等 ：TSC1/TSC2 二聚体及其在细胞生长调控中的作用
受体底物（insulin receptor substrates，IRS）到细胞
质膜并使其磷酸化，起始胞内信号转导过程。磷酸
化的 IRS 招募并激活 PI3K I，PI3K I 催化局部质膜
PIP2 转化为膜结合第二信使 PIP3［18］，PIP3 则招募
PDK1 和 PDK2 及 AKT 到细胞质膜，AKT 的 Thr308
被 PDK1 磷酸化而激活［19，20］。激活的 AKT 直接磷
酸化 TSC2 而抑制其 GAP 活性，进而经由 Rheb 激活
mTORC1［21，22］。mTORC1 信号通路是目前可以确定
的受 TSC1/TSC2 调控的下游通路。
6 结语
虽然可以确定 TSC1/TSC2 复合体在良性肿瘤发
生中的作用，但对这一复合体在细胞的生长、增殖、
迁移及凋亡与分化过程中的作用与分子机制的认识
还不够深入 ；目前可以确定 mTORC1 是 TSC1/TSC2
复合体的重要的下游效应器，对非 mTORC1 依赖方
式的下游效应器尚缺乏认识 ；尽管对于 TSC1/TSC2/
mTORC1 信号通路的框架结构和功能有了初步的认
识，但是对其中各个独立因子的相关功能的研究一
直少有进展，如对 TSC1 在这个信号通路中的作用
以及在细胞骨架组织和中心体复制调控中的功能研
究还有待深入 ；在 TSC1/TSC2 复合体介导的胞外
信号和胞内信号中，有些机制还不清楚，如胞外的
integrin、光刺激及胞内环境胁迫和氨基酸信号等。
未来对上述领域的深入研究将展示出 TSC1/TSC2 复
合体在调控细胞生理和病理方面的重要功能。
参 考 文 献
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（责任编辑 狄艳红）