全 文 ：生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN·综述与专论· 2008年第 6期
收稿日期：2008-06-19
作者简介：程丽英（1983-），女，山东省聊城市人，硕士，研究方向：乙肝病毒表达的调控
通讯作者：黄爱龙，汤华，Tel：023-68486820，E-mail：tanghua86162003@yahoo.com.cn
为了有效的控制自身基因表达和复制，很多病
毒都包含多个基因和顺式调节元件等复杂的调控
机制 [1]。 在 HBV 基因组顺式调节元件的研究中，一
个能在转录后水平提高 HBV 基因表达的基因序列
被鉴定为 HBV 转录后调节元件 （posttranscriptional
regulatory element，HPRE） [1，2] 。 近来对作用于 HPRE
的细胞调节因子的研究也越来越多，几种与 HPRE
RNA 直接结合影响其功能和通过间接作用影响其
功能的细胞因子已被鉴定，但对其调节机制到目前
为止尚无统一观点。
1 HBV转录后调节元件（HPRE）的发现
在 HBV 基因组顺式调节元件的研究中，Huang
等 [1]在 1993 年通过基因序列缺失分析发现 HBV S
转录体内存在一段 1 200~1 645nt 序列 ， 是一个
RNA 顺式作用元件 ， 具有与 RRE （Rev response
element，RRE）相似的功能 ，能够在转录后水平增
加 HBV 表面抗原基因的表达 。 次年 ，Huang 等 [ 2 ]
在研究 HBV 增强子时再次证明了该转录后调节
元件的存在与作用 ， 并第一次提出 HBV 转录后
调节元件 （HPRE）的概念 。 由于 HBV 病毒基因结
构与功能的特殊性 ，又可以说它分别位于 PreS/S
的亚基因组 RNA 的非翻译区 、 多聚酶 pgRNA 的
开放阅读框 、HBx pgRNA 和 mRNA 的开放阅读框
内 [ 3 ]。
乙型肝炎病毒转录后调节元件的研究进展
程丽英 黄爱龙 汤华
（重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室，重庆 400016）
摘 要： 乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）转录后调节元件（HBV posttranscriptional regulatory element，
HPRE）是位于HBV基因组内的一段调控序列。因其在转录后水平调节HBV的基因表达而命名。它对HBV基因的高表
达是非常重要的。自从1993年被发现后，它的功能机制及与其相互作用的蛋白因子一直是人们的研究热点，为深入研究
HBV基因表达的调控机制创造了条件。同时，这些研究可能促进下调病毒基因表达的新的机制的形成，为防治HBV感染
的相关疾病奠定了基础。
关键词： 乙肝病毒 乙肝病毒转录后调节元件 转录后调节 蛋白因子 相互作用
An Overview of HBV Posttranscriptional Regulatory
Element
Cheng Liying Huang Ailong Tang Hua
（Key Laboratory of Molecular Infectious Diseases，Ministry of Education，Chongqing Medical University，Chongqing 400016）
Abstract： HPRE，as posttranscriptional regulatory element within hepatitis B virus genome，play an important role
in regulating expression of HBV gene at posttranscriptional level. Since it was found in 1993，associated functional
mechanism of HPRE and protein factors have been on research focus. These studies laid conditions for further research
of HBV gene expression regulatory mechanism，and also in the hope that these researches could facilitate the formulation
of new strategies to down-regulate viral gene expression and hence prevent HBV-associated diseas s. An overview of
study on HPRE was given in this paper.
Key words： HBV HBV posttranscriptional regulatory element Posttranscriptional regulatory Protein factor
Interaction
2008年第 6期
2 HPRE的结构组成
Huang 等 [1]最初鉴定 HPRE 是从 963~1 684nt 的
基因片段， 其中 1 200~1 650nt 片段起着重要的作
用， 并用缺失突变的方法鉴定了 HPRE 的 3 端边
界为 1 684nt。Donello 等 [4]则用缺失突变的方法鉴定
了 HPRE 的 5 端边界为 1 151nt， 发现 HPRE 的功
能域位于基因序列 1 151~1 684nt 内， 由 2 个具有
协同作用的串连的亚元件组成 ，5 端的命名为
PREα，3 端的命名为 PREβ， 分别位于 1 151 ~1
413nt 和 1 352~1 684nt。 这 2 个元件的作用有方向
依赖性 ， 但无位置依赖性 。 PREβ 又被细分为
PREβ1 1 347~1 457nt 和 PREβ2 1 442~1 582nt 2 个
亚元件。
对 HPRE 的二级结构进一步研究发现：HPRE 包
含 2 个由 30 个碱基组成的保守 RNA 茎环 （HPRE
stem-loop）HSLα 1292~1321nt和 HSLβ11408~1438nt。
这 2 个结构的序列在哺乳细胞嗜肝病毒中高度保
守并对 HPRE 的功能发挥是必需的，提示 HPRE 的
功能可能是通过二级结构来调节的，并且这 2 个结
构可能是或者含有细胞因子的结合位点。同时二者
序列却没有同源性，这揭示它们可能与不同的细胞
因子结合 [5]。
3 HBV转录后调节元件的功能
因 HPRE 对 HBV 基因高表达是必需的， 促进
mRNA 出核和抑制 mRNA 剪接是目前 HPRE 在
HBV 生活周期中发挥的最主要的 2 个功能。
3.1 HPRE 促进 HBV 转录体从细胞核到细胞质
的运输
当没有 HPRE 存在时，转染细胞的胞质内几乎
检测不到 HBsAg RNA；HPRE 存在时能大大增加细
胞胞质内 HBsAg RNA 的量 ， 而对核内的 HBsAg
RNA 的量无影响。所以认为 HPRE 能够促进 HBV S
转录体从细胞核到细胞质的运输 [1]。Huang 等 [2]以插
入多聚腺苷酸化信号提前终止转录的方法得到了
相似的实验结果，并证实 HPRE 不影响 S 转录体的
转录起始速率和 S 转录体在胞质内的稳定性。
HPRE 以不同于 RRE 的方式发挥作用 [2]。 氯霉
素乙酰转移酶 （CAT） 表达质粒 pDM128 是常用的
Rev-RRE 功能的检测体系 ，RRE 片段的插入能够
大大提高 CAT 的表达活性 [6]。当用 HPRE 代替 RRE
构建成质粒 pDM138 来检测 HPRE 的功能时，正向
插入的 HPRE 能够使 CAT 的表达活性提高近 8
倍，而反向插入却无明显影响。 RRE 和 HPRE 虽然
都能增加 CAT 的基因表达 ，但也存在差异 ：第一 ，
Rev-RRE 介导的 CAT 的表达活性依赖于隐性剪接
位点的存在，而 HPRE 却能在去除剪接位点的环境
下发挥增加 CAT 表达活性的功能；第二，宿主细胞
核因子 YL2（能与剪接因子 ASF/SF2 结合 ）能够激
活 Rev-RRE 介导的基因表达 ， 但是却不能影响
HPRE 的功能 ；第三 ，虽然 Ran 结合蛋白 （RBP1）的
一个突变体阻止了 RRE 和 HPRE 介导的出核 ，但
是来曲霉素 B 只能妨碍 RRE 的出核功能，对 HPRE
的功能无影响 [7]。
Buchman 等 [8]证明兔 β-珠蛋白 cDNA 产生的转
录体如果不插入内含子，几乎全在核内降解。Huang
等 [7]将 HPRE 分别以反向和正向插入含有此 cDNA
的质粒中，转染细胞后的引物延伸试验发现 ，对比
不含内含子的母本质粒和反向插入 HPRE 的质粒，
正向插入的 HPRE 显著增加了细胞质 β-珠蛋白
mRNA 的量。这揭示 HPRE 和 β-珠蛋白内含子基因
可以相互替代彼此的作用。
综合以上实验结果推测 ，HPRE 可能通过与
宿主细胞转运途径相互作用 ， 促进 HBV 未剪接
转录体向胞质内的运输 ， 最终有利于 HBV 的基
因表达 [1，2，7]。
3.2 HPRE 影响 HBV RNA 的剪接
去除后 ，HPRE HBV pgRNA 的 2 个剪接产物
SP1 和 SP2 的量均显著下降，并且这种下降作用不
是由于 SP1 和 SP2 稳定性的降低而发生的。进一步
研究发现 HPRE 含有一个顺式剪接调节元件（SRE-
1）， 此元件在 HBV 环境和异源环境下均能促进
RNA 的剪接 。 同时 SRE-1 并不是 HPRE 的惟一的
剪接调节序列，HPRE抵抗依赖于 PSF（PTB associated
splicing factor）的剪接。 由此推测，HPRE 对 HBV 功
能的发挥可能依赖于周围的 RNA 序列， 即当其位
于 pgRNA 内 ，它调控 RNA 的剪接 ；位于亚基因组
内，它调控 RNA 的出核 [3]。
3.3 HPRE 对 HBV 其他方面的影响
HPRE 对维持 3.5kb 转录体的高水平也是非常
重要的 [1]。 HPRE 在一定程度上也有利于 pgRNA 的
程丽英等：乙型肝炎病毒转录后调节元件的研究进展 57
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2008年第 6期
稳定性 ，HPRE 的去除使 pgRNA 的半衰期由 5h 降
低到 4h[3]。
4 影响 HPRE功能的细胞因子
蛋白质与 RNA 的特异性结合和蛋白质与蛋白
质之间的相互作用在 HPRE 的功能发挥上有着举
足轻重的地位。 与 Rev-RRE 不同的是 HPRE 功能
的发挥无宿主细胞依赖性，这暗示 HPRE 可能与细
胞内的蛋白因子而非病毒蛋白相互作用 [7]。
4.1 与 HPRE特异性结合影响其功能的细胞因子
多种与 HPRE 特异性结合、相互作用从而发挥
生物学功能的细胞蛋白质已被鉴定。这些蛋白质统
称为 PRE 相互作用蛋白 （PRE-interacting protein，
PIP）。 Huang 等 [9]于 1996 年鉴定出 2 个分子量分别
为 55kD 和 35kD 的与 HPRE RNA 结合的细胞蛋
白， 其中较大分子量的是多聚嘧啶管束结合蛋白
（polypyrimidine tract binding protein，PTB），较小的是
甘油醛-3-磷酸脱氢酶 （glyceraldehydes-3-phosphate
dehydrogenase，GAPDH）。
4.1.1 多聚嘧啶管束结合蛋白 （PTB） PTB 也被
称为 P57，属于 hnRNP 家族 ，最初是以剪接因子的
身份而被鉴定的，是一种广泛表达于大多数组织的
RNA 结合蛋白，含有 4 个 RNA 识别模序（RNA rec-
ognition motifs，RRM），结合于 C 或 U 富集的短 RNA
序列，例如 UUCU 或 UCUCU[10]。
体外重组外源性和内源性 PTB 均能与 HPRE
RNA 在体外特异性结合。 并且 HPRE 内含有 2 个
PTB 结合位点。 2 个位点的点突变均导致 HPRE 与
PTB 结合能力的显著下降 。 带有结合位点突变的
HPRE 突变体引起 CAT 表达活性降低。在稳定过表
达 PTB 的细胞内，CAT 的活性明显增高。 由此推测
PTB 促进 HPRE 的功能 [11]。
PTB 的 N 端 RNA 结合区含有一与核定位序列
（nuclear localization signal，NLS）部分重叠的 、独特
的核输出信号 （nuclear export signal，NES）。 此 NES
活性中心无亮氨酸，两侧毗邻的 9 个氨基酸可能用
于维持 NES 正确的空间结构。 计算机分析结合寡
核苷酸竞争结合实验发现，PTB 特异性结合 HPRE
片段 III 上 2 个 CU 丰富多聚嘧啶区。 NES 缺失突
变型 PTB 则不能刺激 HPRE 的核浆运输 。 由此表
明，PTB 的 NES 是与 HPRE 结合并发挥作用的重要
结构域 [12]。
4.1.2 甘油醛-3-磷酸脱酶 （GAPDH） GAPDH 是
一种与 RNA 结合的糖酵解酶， 在糖酵解中发挥重
要的作用。 作为管家基因的产物，GAPDH 广泛存在
于众多生物体中 ， 并且具有高度种属特异性 。
GAPDH 具有功能多样性，其中之一是与核 RNA 有
关 [13]。
Zang 等 [14]在 1998 年鉴定出与 HPRE RNA 结合
的 35kD 的蛋白分子是 GAPDH， 但是 GAPDH 与
HPRE 结合的生物学功能现在还不清楚。 有文献报
道 GAPDH 的 C 端有个由 13 个氨基酸组成的核输
出信号（NES），以依赖于 CRM1 的方式调控 GAPDH
在细胞核和细胞质内的运输。序列分析表明在很多
物种中，此区域是高度保守的，并且与猫科免疫缺
陷病毒的出核信号序列有相似性 [15]。
4.1.3 La 蛋白 La 蛋白是一种分子量约为 47kD
的磷酸化蛋白，也是一种 RNA 结合蛋白，其分子内
的不同 RNA 识别模体（RRMs）结合不同的 RNA，从
而参与 RNA 的代谢 [16，17]。
Heise 等 [16]对 HBV 转基因小鼠研究发现，小鼠
全长 La 蛋白有稳定 HBV RNA 的作用，从而展开了
对人 La 蛋白的研究。 利用体外转录的 HPRE RNA
和 HepG2 的细胞核提取物进行紫外线激发交联和
凝胶阻滞试验发现了分子量略大于小鼠 La 蛋白
的，疑似人 La 蛋白的一种核蛋白。 随后 Horke 等 [17]
用亲和试验发现体外重组表达的野生型人 La 蛋白
以单体形式与体外转录的 HPRE RNA 结合， 并且
二者的结合具有高亲和性和特异性。同时还鉴定出
一个只与 HPRE RNA 结合的必需位点， 即 La 蛋白
RRM2 和 RRM3 的一致性序列 RNP-1 和 RNP-2，它
们协同形成的一个特殊的结构域与 HBV RNA 结
合，从而对 HBV RNA 的稳定性发挥作用。 近期研
究已确定 La 蛋白是 HBV RNA 的结合蛋白，以磷酸
化依赖模式结合在 HBV RNA 核苷酸 1 243~1 333
之间的一个茎环结构上，其磷酸化区域在 C 末端区
内，目前已标注了 4 个磷酸化位点。 La 蛋白在体内
以二聚体形式存在 ，但与 HBV RNA 结合时 ，多聚
体分解为单体 [18]。
随后展开了 La 蛋白对 HBV 生活周期影响的
研究。 有报道 La 蛋白是 HBV RNA 转录后下调的
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2008年第 6期
主要作用因子， 将 HBsAg 特异性细胞毒性 T 淋巴
细胞输入 HBV 转基因鼠体内， 全长 La 蛋白消失，
HBV RNA 随之降解 [19]。 张慧等 [20]的 RNA 干扰试验
结果显示，转染 La 蛋白 siRNA 的 HepG2.2.15 细胞
分泌到上清液中乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎 e 抗
原和 HBV DNA 的含量也明显低于未转染 siRNA
的细胞 。 这表明在 HepG2.2.15 细胞内 ，La 蛋白与
HBV mRNA 稳定性和蛋白质表达具有功能相关性。
但是这种功能相关性是否与 La 蛋白和 HPRE RNA
的结合作用有关，还需做进一步的研究。
4.1.4 其他与 HPRE RNA 结合的蛋白因子 邓庆
丽等 [21]通过 RNA-蛋白质印迹 （Northwestern blot）方
法筛选 cDNA 表达文库，发现一个 PIP 与人的白细
胞介素增强子结合因子 3（interleukin enhancer bind-
ing factor 3，ⅡF3）高度同源 ，并在体外证实 PIP 与
HPRE 的特异性相互作用。 PII 反义核酸真核表达
重组体 pAS-PIP 转染结果显示，与转染空载体组相
比 ， 转 染 pAS-PIP 反 义 核 酸 组 CAT 水 平 下 降
21．97％，这说明该 PTP 抑制 HPRE 的功能。
将 HBsAg 特异性 CTL 过继免疫或用小鼠巨细
胞病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒等重叠感染
HBV 转基因小鼠，提取肝组织核蛋白与 HPRE 内不
同区段的 RNA 进行结合。 用紫外交联的方法鉴定
了 3 种与 HPRE RNA 结合的蛋白 p45，p39 和 p26，
这 3 种蛋白质都结合到 HPRE 的一段 91bp 序列上
并且它们与 RNA 的结合不需要二价阳离子的存
在，也不通过共价键相互结合。 他们还发现作为对
导入 IFN-γ 和 TNF-α 的反应 ，同时，这 3 种蛋白的
相对丰度与病毒 RNA 的丰度密切相关。 p45 与病
毒 RNA 共存亡：当病毒 RNA 大量存在时，p45 能够
被检测到； 当 IFN-γ 和 TNF-α 诱导病毒 RNA 消失
时，p45 也随之消失。 p26 则相反，只有当细胞因子
清除病毒 RNA 之后，p26 才能被检测到。 p39 是一
种组成性表达的蛋白，细胞因子能轻度增加它的浓
度和活性。已有研究证明 IFN-γ 和 TNF-α 在转录后
水平下调 HBV 的基因表达。因此推测 HBV RNA 的
存在可能受 p45、p39 和 p26 的稳定性和/或去稳定
性的控制，而这些蛋白质的活性又受细胞因子（如：
IFN-γ 和 TNF-α）介导的信号转导途径的调控 [22]。
4.2 间接影响 HPRE 功能的细胞因子
机体免疫系统还存在一种通过非细胞损伤途
径清除 HBV 的机制 ， 该机制是细胞毒性 T 细胞
（CTL） 等免疫释放的细胞因子诱导 HBV 感染的肝
细胞产生了一些细胞核蛋白，这些细胞核蛋白作用
于 HPRE 后， 在转录后水平通过破坏 HBV 转录体
的稳定性和抑制转录体的出核，从而主动清除细胞
内 HBV。
目前发现间接影响 HPRE 功能的细胞因子有
γ 干扰因子 IFN-γ 和 α 肿瘤坏死因子 TNF-α。
Xing 等 [23]发现相比于无细胞因子 IFN-γ 和 TNF-
α， 在有 IFN-γ 和 TNF-α 条件下培养的转染细胞 ，
CAT 表达活性大大降低 ， 且降低程度与 IFN-γ 和
TNF-α 的浓度成正比。所以推测 IFN-γ 和 TNF-α 很
可能是通过抑制 HPRE 的功能来调节 HBV 的基因
表达。
姚文娟等 [24]以荧光素酶 （1ueiferase，LUC）基因
为报告基因，探讨了 HPRE 对 IFN-α 的应答。 IFN-α
作用前 ，HPRE、HPREαβ1 和 HPREβ1β2 均能提高
LUC 的活性；IFN-α 作用后，HPRE 和 HPREβ1β2 能
明显降低 LUC 的活性，而 HPREαβ1 对其表达则没
有显著影响。 这说明 HPRE 的功能元件 β2 与 IFN-
α 作用的关系最为密切， 而功能元件 α 和 β1 在对
IFN-α 的应答中作用甚小，提示 IFN-α 诱导产生的
HPRE 抑制性结合蛋白很可能是与 β2 结合的。
5 展望
HPRE 在转录后水平促进 HBV 基因的表达已
是公认的事实， 可以作为抗病毒基因治疗的靶位
点 ， 但是它发挥功能的机制还需进一步研究 。 与
HPRE 直接或间接结合影响其功能的细胞因子的
研究也逐渐成为研究热点，每种蛋白的功能及作用
机制还不是很清楚，除此之外，它们之间相互作用
的研究目前还是一片空白。研究这些蛋白因子不仅
有助于阐明 HPRE 功能机制，而且还可能为临床抗
病毒治疗开辟新的药物， 最终为 HBV 感染的诊断
和治疗提供新的思路。
参考文献
1 Huang J，Liang TJ. Mol Cell Biol，1993，13：7476～7486.
2 Huang ZM，Yen TS. J Virol，1994，68：3193～3199.
3 Heise T，Sommer G，et a1. Nucleic Acids Research，2006，34（1）：
353～363.
程丽英等：乙型肝炎病毒转录后调节元件的研究进展
（下转第 64页）
59
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2008年第 6期
（上接第 59页）
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
4 John E Donllo，Arlyne A Beeche，et a1. Journal of virology，1996，
70（7）：4345～4351.
5 GeorgeJ，SmithIII，eta1.NucleicAcidesResearch，1998，26（21）：
4118～4827.
6 HuangXJ，Hope TJ，et a1. Joural of Virology，1991，65（4）：2131～
2134.
7 Huang ZM，Yen TS. Mol Cell Biol，1995，15：3864～3869.
8 Buchman AR，Berg P. Mol Cell Biol，1988，8：4395～4405.
9 Huang ZM，Zang WQ，et a1.Virology，1996，217：573～581.
10 Loh Y，Hahm B，et a1. Biochem J，1998，331：169～175.
11 ZangWQ，LiB，eta1.JournalofVirology，2001，75（22）：10779～
10786.
12 ConteMR，TimGrüne，etal.EMBOJournal，2000，19：3132~3141.
13 李洁，谢文广，等. 军事医学科学院院刊，2006，3（5）：483～
486.
4 Zang WQ，Angela M，et a1. Virology，1998，248：46～52.
15 BrownVM，EugeneY，eta1.JournalofBiologicalChemistry，2004，
13：5984～5992.
16 Heise T，Guidotti LG，et a1. J Viro1，2001，75：6874～6883.
17 HorkeS，ReumannK，eta1.JBiolChem，2002，277：34949～34958.
18 Fan H，Goodier JL，et a1.Mol Cell Bio1，1998，18：320l～32l1.
19 Craig AW，Svitkin YV，et a1. Mol Cell Biol，1997，17：163～169.
20 张慧，孙静慧，等. 中华肝脏病杂志，2006，9：10735～737.
21 邓庆丽，吴燕峰，等.中国微生物学和免疫学杂志，2003，23（9）：
682～685.
22 Helse T，Guiddotti LG，et a1. Journal of Virology，1999，73（1）：
474～481.
23 Xing T，Luo K，等. 中华医学杂志，2002，82（21）：1480～1483.
24 姚文娟，刁振宇，等.细胞与分子生物学杂，2006，22（5）：575～
578.
向发展。 微生物是系统生物学研究的理想候选者，
系统微生物领域的发展有望带动生命科学研究中
具有普遍适用性工具和技术的发展。对于模式微生
物蛋白质组学的研究将为原核生物及真核生物提
供一个研究基因和基因组功能的平台。
参考文献
1 Demirev PA，Feldman AB，Kowalski P，et al. Anal Chem，2005，77：
7455～7461.
2 Williams TL，Monday SR，Edelson-M mmel S， t al. Proteomics，
2005，5：4161～4169.
3 Washburn MP，Wolters D，Yates JR. Nat Biotechnol，2001，19：
242～247.
4 EdwardsJL，ChisolmCN，ShackmanJG，etal.JChromatogrA，2006，
1106：80～ 8.
5 Ishihama Y，Oda Y，Tabata T，et al. Mol Cell Proteomics，2005，4：
1265～1272.
6 Gygi SP，Rist B，Gerber SA，et al. Nat Biotechnol，1999，17：994～
999.
7 RossPL，HuangYN，MarcheseJN，etal.MolCellProteomics，2004，
3：1154～1169.
8 Washburn MP，Ulaszek R，Deciu C，et al. Anal Chem，2002，74：
1650～1657.
9 Unwin RD，Evans CA，Whetton AD. Trends Biochem Sci，2006，
31：473～484.
10 Mann M，Jensen ON. Nat Biotechnol，2003，21：255～261.
11 UnwinRD，GriffithsJR，LeverentzMK，etal.MolCellProteomics，
2005，4：1134～1144.
12 Ficarro SB，McCleland ML，Stukenberg PT，et al. Nat Biotechnol，
2002，20：301～305.
13 He T，Roelofsen H，Alvarez-Llamas G，et al. J Microbiol Methods，
2007，69（2）：364～370.
14 Bouffartigues E，Leh H，Anger-Leroy M，et al. Nucleic Acids Res，
2007，35（6）：39.
15 McClelland M，Sanderson KE，Spieth J，et al. Nature，2001，413：
852～856.
16 Ansong C，Yoon H，Norbeck AD，et al. J Proteome Res，2008，7
（2）：546～557.
17 ShiL，AdkinsJN，ColemanJR，etal.JBiolChem，2006，281（39）：
29131～29140.
18 Coldham NG，Randall LP，Piddock LJV，et al. J Antimicrob Chem-
oth r，2006，58：1145～ 153.
19 LeeYH，KimBH，KimJH，etal.JBacteriol，2007，189（6）：2417～
2425.
20 Yang Z，Lu Z，Wang A. Mutat Res，2001，484（1~2）：95～102.
21 Ya g Z，Lu Z Wang A. Mutat Res，2006，595（1~2）：107～116.
64