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生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2010 年第 7 期
原因不明子宫内膜薄雌激素受体 α
基因多态性及其表达
乐爱文1 单莉莉1 袁瑞2 董洁3 肖天慧1 卓蓉1 王中海1
(1广东医学院附属南山医院，深圳 518052;2重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016;3深圳市第二人民医院，深圳 510000)
摘 要: 旨在探讨原因不明子宫内膜薄雌激素受体 α(estrogen receptor alpha，ERα)基因多态性及其与表达的关系。选
择 120 名原因不明子宫内膜薄患者为试验组，120 名子宫内膜正常人群作为对照组。应用分子生物学的方法分析 ERα 基因
PvuⅡ，XbaⅠ限制性片段长度多态性。通过逆转录-多聚酶链反应(RT-PCR)和 Western 印迹法分析 ERα 表达。结果显示，P
基因型频率试验组为 47. 1%，对照组为 30. 0% ，OR 值:2. 076。试验组 X 基因型频率为 20. 8%，对照组为 30. 4% ，OR 值:
0. 602。Pvu II和 Xba I限制性片段长度多态性在两组中均呈多态性分布。试验组 ERα的 mRNA和蛋白质表达均比对照组降
低(P ＜ 0. 05)。由此得出，ERα基因多态性与原因不明子宫内膜薄有关，P 等位基因可能是其危险因素，X 等位基因可能是
其保护因素。ERα在子宫内膜中原因不明子宫内膜薄中的表达低于子宫内膜厚度正常子宫内膜。
关键词: 子宫内膜 雌激素受体 基因多态性 表达
Polymorphism and Expression of Estrogen Receptor Alpha
Gene in Unknown Aetiology Endometrium Thinness
Le Aiwen 1 Shan Lili 1 Yuan Rui 2 Dong Jie 3 Xiao Tianhui 1 Zhuo Rong 1 Wang Zhonghai1
(1The Affiliated Shenzhen Nanshan Peoples Hospital，Guangdong Medical College，Shenzhen 518052;2The Affiliated First Hospital of
Chongqing Medical University，Chongqing 400016;3The Second Shenzhen Peoples Hospital，Shenzhen 510000)
Abstract: It was to study the relationship between estrogen receptor a gene polymorphism and its expression in unknown aetiological en-
dometrium thinness． We chose 120 unknown aetiological endometrium thinness patients as case group and 120 normal endometrium women as
control group． Molecular biology was used to analyze restriction fragment length polymorphism (RFLP)of the first intron incision enzyme Pvu
Ⅱ，XbaⅠin ERα gene． The RT-PCR and Western blot were used to investigate the expression of the ERα at mRNA and protein level． Results
showed that P genotypic frequency was 47. 1% in case group and 30. 0% in control group，and the OR is 2. 076． X genotypic frequency in case
group was 20. 8%，and 30. 4% in control group，and OR was 0. 602． RFLP of Pvu II and Xba I in both case group and control group were
distributed with polymorphisms． The mRNA and protein expressions of ERα decreased in case group compared with control group (P ＜ 0. 05)．
ERα gene polymorphism has a relation with unknown aetiological unknown aetiological endometrium thinness． P allele may be the risk factor，
while X allele might be its guard factor． The expression of ERα decreases in unknown aetiological endometrium thinness compared with normal
endometrium，which means that ERα could relate to the unknown aetiological endometrium thinness．
Key words: Endometrium Estrogen receptor Gene polymorphism Expression
收稿日期:2010-01-25
基金项目:重庆市卫生局科研项目(06-2-059)
作者简介:乐爱文，医学博士，主治医师，研究方向:妇科内窥境的肿瘤;E-mail:leaiwen@ 126． com
通讯作者:王中海，E-mail:wzhai07@ tom． com
在不同时期，子宫内膜厚度有所不同，正常子宫
内膜厚度在 5 － 10 mm。子宫内膜薄是指妇女在有
一定雌激素的作用下，在内膜较厚时期做超声时内
膜不能达到 5 mm。子宫内膜变薄的原因分为全身
因素和局部因素，全身因素有内分泌失调，如雌激素
水平偏低，孕激素不足，排卵障碍和生长激素缺乏
等;局部因素主要是内膜损伤，粘连和缺如等。临床
上有一类病人无上述病因，仅表现为子宫内膜薄，称
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2010 年第 7 期
之为原因不明子宫内膜薄。雌激素(Estrogen，E)是
调节子宫内膜生长的主要激素，而 E 必须与雌激素
受体(estrogen receptor，ER)结合才能发挥生物学效
应，ER 是 E 对子宫内膜发挥生理作用的桥梁［1］。
前期预试验表明原因不明月经子宫内膜薄 ERα 表
达降低，ERα 基因 1 号内含子 Pvu II 或 Xba I 多态
性［2］属于基因的调控区，对基因表达起调控作用。
本研究旨在比较 ERα 基因多态性及其表达在原因
不明子宫内膜薄组与子宫内膜厚度正常组中的差
异，从而探讨原因不明子宫内膜薄可能的发病机制。
1 材料与方法
1. 1 临床资料
选取 2004 年 2 月 － 2006 年 11 月在重庆医科大
学附属第一医院就诊的原因不明子宫内膜薄患者
120 例作为试验组，年龄 19 － 42 岁，平均 30. 6 ± 3. 1
岁。选取同期的子宫内膜厚度正常妇女 120 例作为
对照组，年龄 20 － 41 岁，平均 29. 2 ± 3. 3 岁。两组
月经周期为 26 － 30 d。原因不明子宫内膜薄纳入
标准:(1)性激素水平检测在正常范围; (2)宫腔镜
检查:月经第 10 － 12 d 检查见子宫内膜光滑菲薄，
宫腔无粘连，输卵管开口清晰可见(患者月经周期
规则，为 26 － 30 d不等) ;(3)B超:月经第 10 － 12 d
检查见子宫内膜厚度 ＜ 5 mm(患者月经周期规则，
为 26 － 30 d不等) ;(4)排除内科疾患如糖尿病、结
核病以及甲状腺、肾上腺等内分泌疾病、外科疾病、
先天性疾病等;(5)个体间无血缘关系，检查前 3 个
月未接受任何性激素治疗。对照组除子宫内膜厚度
为 ＞ 5 mm外，(1) (4) (5)项标准一致。
1. 1. 1 性激素检查 于卵泡期空腹状态抽取静脉
血检查。性激素检查方法 采用酶联免疫测定法，药
盒为美国 Biocheck公司生产，测定血清 6 项性激素，
包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌激素
(E2)、催乳素(PRL)、孕酮(P)及睾酮(T) ，均在正
常范围才列入本研究。
1. 1. 2 子宫内膜厚度检查 两组人群均于月经第
10 － 12 d用 B超声检查子宫内膜厚度，＜ 5 mm入选
试验组，＞ 5 mm入选对照组。
1. 2 试验方法
1. 2. 1 标木收集 两组妇女均取静脉 2 mL待测，用
冻存管，提取 DNA，用酚氯仿法提取和纯化 DNA，用
于基因多态性研究。采用美国史赛克公司5. 07 mm
连续灌流宫腔检查及治疗镜，取子宫内膜组织约
0. 5 －1. 0 g，保存于液氮中后再转入 － 70℃冰箱中保
存备用，用于 ERα表达。
1. 2. 2 基因多态性 雌激素受体基因扩增:用 1 对
ERa引物扩增雌激素受体基因 1 号内含子及部分 2
号外显子之间一段靶 DNA，引物及反应条件参考文
献［2］。ERα 基因酶切:PCR 扩增产物用 2%琼脂
糖凝胶电泳检查扩增结果，扩增产物为 1. 3 kb，
PCR扩增后分别取 10 U Pvu II 和 20 U Xba I 内切
酶 37℃酶切 4 h，酶切产物经 2%琼脂糖溴化乙锭电
泳分离紫外灯下判断结果。
1. 2. 3 mRNA表达 根据 GenBank 中人 ERα 基因
序列设计 ERα引物序列。上游:5-CAGCAGGTGC-
CCTACTACCT-3，下游:5-ATCATCTCTCTGGCGCT-
TGT-3，产物长度 444 bp。内参 GAPDH 引物:上
游:5-ACCACAGTCCATGCCATCAC-3，下 游: 5-
TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3，产物长度 450 bp。
以上引物由上海生物工程技术服务有限公司合成。
RNA 的提取和质控:Trizol 液提取胎盘组织总的
RNA。RNA分别在波长 260 nm和 280 nm时的紫
外光吸光值之比为 1. 8 － 2. 0。PCR 反应循环条件:
95℃预变性 3 min后进入循环，95℃变性 20 s，56℃
退火 20 s，72℃延伸 30 s，30 个循环后，72℃再延伸
5 min。在 Gel Scan凝胶图像成像仪(上海天能科技
有限公司)上扫描，记录各特异性 DNA 扩增带密
度，以目的基因的 DNA扩增片段密度与相应的内参
照 GAPDH扩增片段密度的比值作为其 mRNA的表
达水平的定量指标。
1. 2. 4 蛋白质表达 采用 Western blot半定量法研
究蛋白质表达［3］。用 Gel Scan 图像分析处理系统
对条带进行扫描，定量。每泳道除测定条带的光密
度和面积外，同时测定无条带处光密度值作为本底，
计算条带的积分光密度值。
1. 3 统计方法
用 SPSS 13. 0 软件包进行分析。基因型和等位
基因频率采用基因计数法计算，研究对象与 Hardy-
Weinberg平衡的符合程度、单个基因型及组间等位基
因频率比较采用四格表 x2检验和 R × C列联表 x2检
验，并以优势比(odds ratios，OR)及其 95%可信区间
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2010 年第 7 期 乐爱文等:原因不明子宫内膜薄雌激素受体 α基因多态性及其表达
(confidence intervals，CI)表示相对风险度。两组计量
资料比较采用 t检验。以 P ＜0. 05为有统计学意义。
2 结果
2. 1 两组人群生化指标、临床资料比较
两组病人血清 6 项激素水平见表 1、年龄及人流
次数比较见表 2。由表 1，表 2 可见其性激素水平、年
龄及人流次数比较均无统计学差异，符合入选标准。
排除性激素异常，人流等引起子宫内膜厚度改变。
表 1 两组血清性激素水平比较(x－ ± s)
检测指标
试验组
(n = 120)
对照组
(n = 120)
t P
E2(pg /mL) 70. 79 ± 32. 26 63. 03 ± 36. 12 0. 486 0. 633
P(ng /mL) 2. 66 ± 1. 17 2. 39 ± 0. 75 0. 715 0. 474
FSH(mIU /mL) 7. 28 ± 0. 32 7. 36 ± 0. 28 － 1. 008 0. 295
LH(mIU /mL) 5. 66 ± 2. 51 6. 32 ± 2. 03 － 0. 730 0. 471
PRL(ng /mL) 13. 36 ± 6. 68 14. 18 ± 8. 26 － 0. 710 0. 473
T(ng /mL) 0. 66 ± 0. 16 0. 73 ± 0. 16 － 0. 780 0. 421
表 2 两组病人年龄及人流次数比较(x－ ± s)
组别 年龄(岁) 人流次数(次)
试验组 30. 6 ± 3. 1 2. 79 ± 1. 22
对照组 29. 2 ± 3. 3 2. 41 ± 1. 32
t 1. 887 0. 663
P 0. 081 0. 498
2. 2 两组病人 B超子宫内膜厚度
从表 3 可以看出，试验组子宫内膜厚度比对照
组明显偏低，且具有统计学意义(P ＜ 0. 001)。
表 3 两组病子宫内膜厚度比较(x－ ± s)
组别 例数(n) 子宫内膜厚度(mm) t P
试验组 120 4. 35 ± 0. 40 － 12. 019 ＜ 0. 001
对照组 120 8. 95 ± 1. 28
2. 3 ERα基因多态性基因型图
ERα 基因多态性使用 Pvu II酶切可区分出 3 种
基因型:PP型终产物为 1. 3 kb一条带;Pp型终产物
为 1. 3 kb，850 bp，450 bp 大小的 3 条带;pp 型终产
物为 850 bp，450 bp 大小的 2 条带。使用 Xba I 进
行酶切可以区分出 3 种基因型:XX 型为 1. 3 kb 一
条带;Xx型为 l. 3 kb，900 bp，400 bp 3 条带，xx型
为 900 bp，400 bp 2 条带。以上大写字母均表示存
在点突变而使该酶切位点消失，小写字母表示存在
该酶切位点。
1． Marker;2． Pp 基因型;3． PP 基因型;4． pp 基因型;
5． Pp基因型
图 1 ERα基因 Pvu Ⅱ酶切结果
1． Marker ;2． Xx基因型;3． Xx 基因型;4． xx 基因型;
5． XX基因型
图 2 ERα基因 Xba Ⅰ酶切结果
2. 4 ERα基因多态性与原因不明子宫内膜薄的相
关性分析
ERa基因型在两组人群中的分布频率，经 Har-
dy-Weinberg遗传平衡定律检验，达到遗传平衡，具
有群体代表性。经 x2检验及其相关分析基因分析，
Pvu II基因型在两组中的分布差异具有显著性(P ＜
0. 05) ;等位基因频率在两组中也存在着显著差异
(P ＜ 0. 05)。等位基因频率的相对风险分析，P 等
位基因患原因不明月经过少的风险是 p等位基因的
2. 076 倍(表 4)。Xba I基因型在两组中的分布差异
具有显著性(P ＜ 0. 05) ;等位基因频率在两组中也存
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在着显著差异(P ＜ 0. 05)。等位基因频率的相对风 险分析，X等位基因是 x等位基因的 0. 602倍(表 5)。
表 4 ERα基因 Pvu II多态性分布及其与原因不明子宫内膜薄的关
组别 n
基因型频率(%) 等位基因型频率(%)
PP Pp pp P p
试验组 120 21(17. 5) 71(59. 2) 28(23. 3) 113(47. 1) 127(52. 9)
对照组 120 12(10. 0) 49(40. 8) 59(49. 2) 72(30. 0) 168(70. 0)
x2 17. 854 14. 785
P ＜ 0. 001 ＜ 0. 001
OR(95% CI) 2. 076(1. 427 － 3. 020)
表 5 ERα基因 Xba I多态性分布及其与原因不明子宫内膜薄的关系
组别 n
基因型频率(%) 等位基因型频率(%)
XX Xx xx X x
试验组 120 5(4. 5) 40(33. 3) 75(62. 5) 50(20. 8) 190(79. 2)
对照组 120 7(5. 8) 59(49. 2) 54(45. 0) 73(30. 4) 167(69. 6)
x2 7. 398 5. 783
P 0. 025 0. 016
OR(95% CI) 0. 602(0. 397 － 0. 912)
2. 5 ERα 基因 Pvu II 和 Xba I 多态性位点连锁不
平衡分析
通过 x2检验结果发现，试验组 ERα 基因 Pvu II
和 Xba I两多态性位点为非连锁不平衡关系(P ＞
0. 05) (表 6) ，对照组两多态性位点为连锁不平衡关
系(P ＜ 0. 05) ，D = 0. 1805，＜ 0. 3(表 7) ，其连锁不
平衡性不强。
2. 6 ERα-mRNA的电泳结果
从图 3，图 4 可以看出，两组内参表达量一致，
试验组 ERα-mRNA表达量比对照组下降。
2. 7 ERα蛋白质的电泳结果
从图 5 可以看出，两组 β-actin 表达无差异，试
验组 ERα蛋白质表达比对照组低。
表 6 试验组 Pvu II和 Xba I连锁不平衡分析
X x D D r2 x2 P
P 20 93
p 30 97 － 0. 01475 0. 1504 0. 053 1. 22 0. 259
表 7 对照组 Pvu II和 Xba I连锁不平衡分析
X x D D r2 x2 P
P 32 40
p 41 127 0. 0379 0. 1805 0. 03238 9. 563 0. 002
1，2．对照组;3，4．试验组;M． marker
图 3 内参 GAPDH电泳图
1，2．对照组;3，4．试验组
图 4 ERα RT-PCR电泳图
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2010 年第 7 期 乐爱文等:原因不明子宫内膜薄雌激素受体 α基因多态性及其表达
上图为 ERα蛋白质电泳图，下图为内参 β-actin 电泳图;
1，2 为对照组，3，4 为试验组
图 5 蛋白质电泳图
2. 8 两组 ERα的表达量
试验组和对照组 ERα-mRNA 和蛋白质值相比
较，差异有统计学意义(P ＜ 0. 05) ，试验组 ERα 表达
比对照组低(表 8)。
3 讨论
ER的天然配体为雌二醇(E2) ，E2 在子宫内膜
起作用需要与 ER 作为桥梁，ER 位于胞浆或胞核
内，具有转录因子作用。具体地说，ER 与雌激素结
合前一般与 HSP90 结合在一起，与雌激素结合后被
激活，导致其三维结构或化学性质发生变化，解离出
表 8 两组 ERα表达量比较(x－ ± s)
检测指标 试验组 对照组 t P
ERa-mRNA 0. 8676 ± 0. 2645 1. 2510 ± 0. 3562 － 2. 663 0. 015
ERa蛋白质 610. 8102 ± 202. 8569 820. 2656 ± 81. 8770 － 2. 909 0. 013
HSP90 后，ER 再转移到细胞核内以高亲和力与靶
DNA结合，以二聚体的形式诱发或抑制基本转录机
制的装配，从而调控靶基因的转录。进而调节雌激
素，促进细胞增生、分化和维持正常的生理功能［4］。
ERα是糖蛋白，属于Ⅰ型核变体超家族成员(甾体
激素、甲状腺素、视黄醛受体等) ，ERα 基因由 8 个
外显子和 7 个内含子组成［5］。Nilsson［6］认为 ERα
基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymor-
phism，SNP)可能导致基因在转录、翻译水平失调，
导致 ERα表达、功能异常。因此，从 ERα 基因 Pvu
II、Xba I多态性及其表达与原因不明子宫内膜薄的
关系。
通过对原因不明子宫内膜薄组(试验组)及子
宫内膜厚度正常妇女(对照组)血清 6 项性激素，结
果(表 1)发现，两组性激素水平在正常值范围，差异
无统计学意义。另外，两组病人年龄及人流次数差
别亦无统计学意义(表 2) ，因此排除了性激素、年龄
及人流次数对 ERα表达的影响。
ERα基因 Pvu II 多态性在试验组和正常对照
组间差异有显著性(P ＜ 0. 05) ，P 等位基因患此病
风险是 p等位基因的 2. 076 倍，提示 P 等位基因可
能是其遗传易感基因，换而言之是其危险因素。
ERα 基因 Xba I 多态性在试验组和正常对照组间
差异有显著性(P ＜ 0. 05) ，说明 ERα 基因 Xba I多
态性与疾病有关，X等位基因患此病风险是 x 等位
基因的 0. 602 倍，提示 X 等位基因可能是其保护
因素。试验组 ERa 基因 Pvu II 和 Xba I 两多态性
位点为非连锁不平衡关系(P ＞ 0. 05) ，表明两位点
在同一个体中随机性组合，对照组两多态性位点
为连锁不平衡关系(P ＜ 0. 05) ，D = 0. 1805，＜
0. 3，其连锁不平衡性不强，因此未对其多态性进
行分析。
Duffy［7］检测月经周期中受体的变化情况发现，
增生早期 ER逐渐增加，到增生晚期细胞核内的 ER
已增加 2 倍，PR 也随之增加。排卵后，ER 迅速减
少，至分泌晚期已低于周期开始的水平。它们在子
宫内膜的各个部位含量不一致，这与各部位血供及
内源性激素分布的不同有关，一般宫底部较体部和
峡部为多。受体量受激素的控制而在周期中有变
化。在黄体期孕激素最多时的细胞核内 PR 也最
多，之后随着黄体的衰退而也降至周期早期的水
平［8，9］。故本试验均采取月经月经第 10 － 12 d，避免
了月经不同时期对表达的干扰。Villavicencio ［10］认
为，增生型内膜比正常内膜的 ERα /ER β 在基因水
平和蛋白水平的表达量均增加。本研究中，试验组和
对照组子宫内膜 ERα-mRNA 和蛋白质的表达差异
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有显著性，表明试验组 ERα-mRNA和蛋白质的表达
均比对照组低。Mylonas 等［11］研究表明 ERα 在女
性月经周期都有表达，但在绝经后妇女表达下降。
此外，研究发现 ERα 变异型有 6 种，目前还尚无资
料显示 ERα-cDNA 变异后能表达为蛋白质以及其
变异型的功能和组织分布方面的研究［12］。本试验
用一种 ERα-cDNA 序列设计的引物即可扩出子宫
内膜组织 ERα 表达，说明 ERα 变异不一定存在组
织特异性。
Mazuyama等［13］研究指出 ERα基因 p等位基因
通过 ERα-mRNA的剪接，或与其它与蛋白质有关的
多态性相连锁而致表达增加。本研究结果(表 4)显
示，P等位基因患原因不明子宫内膜薄的风险是 p
等位基因的 2. 076 倍，试验组 ERα 表达比对照组低
(表 8) ，可能是 P 等位基因使其表达下降。X 等位
基因患原因不明月经过少的风险是 x 等位基因的
0. 602 倍，可能是该等位基因增加了 ERα 表达，原
因可能是 X等位基因作为 1 种标记与 ERα 基因其
它多态性(该位点使 ERα 表达增加)形成连琐，从
而影响基因表达［14，15］。
雌二醇和 ERα 都是促进子宫内膜增生的因
子［16］，由于 ERα基因多态性可使其表达下降，因而
组织对雌激素的刺激增殖作用呈低反应状态，细胞
有丝分裂活动减弱，细胞核内 DNA 和细胞浆内
RNA合成下降，细胞增生不活跃，局部组织增生不
良，从而导致子宫内膜变薄。本研究只分析了
ERα 基因两个位点，下一步拟对其它位点和其它
基因进行研究。
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