全 文 ：生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN·综述与专论· 2008年第5期
收稿日期:2008-03-06
作者简介:曾(杰)邦哲(1963-),男,湖南古台山人,1997~2006年在以色列特拉维夫大学(博士研究)、德国联邦农科院(研究科学家)、英国伯
明 翰 大 学 (研 究 员 、SPARKS基 金 会 经 费 承 担 人 grant-holder), 从 事 细 胞 信 号 传 导 与 基 因 表 达 调 控 研 究 ;E-mail:
benjzeng@SysBioEng.com
1 系统生物科学与工程发展背景
诚如孟德尔遗传学与实验生物学的发展,系统
遗传学与合成生物学也将是科学方法带来的科技
与产业革命。二战后,系统科学、计算机技术与分子
生物学、生物工程同时期平行发展,起源自生理学
分别向心理学、生态学与生物化学、遗传学两个基
系统遗传学与合成生物学——21世纪的生物工程产业化
曾(杰)邦哲 1,2 吴超 2
(1中国科学院微生物研究所,北京 100101;2系统生物工程研究所(筹),广州 510260)
摘 要: 基因型-表现型复杂生物系统由多基因群调控,细胞发生的信号传导路径、多基因相互作用与细胞系谱定
位形成生物系统的结构-图式发生遗传学,但分子、细胞和器官的结构、图式形成机理还不很清楚。复杂生物系统的图式演
化是细胞的物种进化、细胞形态发育的细胞发生非线性动力学过程,包括:1)物种基因组结构内等位基因替代构成物种内
基因多样性调控;2)物种间进化的基因组结构层次级别的自组织化。系统理论应用于系统生态学(VanDyneGM.1966)、
系统生理学 (SagawaK.1973)、系统心理学 (TitchenerEB.1992)、系统生物医学 (KamadaT.1992)、系统生物学
(ZieglgansbergerW,ToleTR.1993)、系统生物工程与系统遗传学(ZengBJ.1994)的建立,以及遗传学机理的生物系统分
析。细胞的基因组结构自组织化形成生物的系统发生,基因组的结构变化形成物种的适应变异,生物体结构的基因组复
制与表达的细胞自组织化构成生物个体发生。基于系统遗传学的工程应用,合成生物学探索生物系统泛进化,包括人工
生物体的遗传工程、基因调控和仿生智能的纳米生物机器,构成生物系统的人工引导进化。
关键词: 合成生物学 系统遗传学 生物技术学 人工进化论
SystemsGeneticsandSyntheticBiology——Bio-engineering
Industrializationin21stCentury
ZengBangzhe(Jie)1,2 WuChao2
(1InstituteofMicrobiology,CAS,Beijing100101;2InstituteofSystemBiologicalEngineering(prep.),Guangzhou510260)
Abstract: Thephenotype-genotypecomplexityoforganism iscontroledbymulti-genegroups,structure-patern
formationofcytogenesisandmorphogenesiswhichisinvolvedincelsignaltransduction,generegulationnetworkandcel
lineagesmapping.However,themechanismofstructurity,paternformationfrommolecules,celsandorganshavehotbeen
unknown.Thepaternformationofcomplexbiosystem isanonlinearceldynamicprocesofcelspeciesevolutionand
celtypesdevelopment,includingtwoaspects:1)genesreplacewithingenomicsystem structureofspecieadaptation;2)
genomicstructuralself-organizationofspeciesevolution.System theorywhichwasapplicatedinbiosystem analyticsof
geneticmechanism andthecenceptsofsystemsecology(VanDyne,1966),systemsphysiology(Sagawa,1973),system
psychology(Titchener,1992),system biomedicine(Kamada,1992),systemsbiology(Zieglgansberger,Tole,1993),system
bioengineering,andsystem genetics(Zeng,1994) wereestablished.Genomicself-organizationcouldconstructsystematic
evolutionofspeciesandcelularself-organizationcouldshapemorphogenesisofindividualorganisms.Duetopatern
(system)genetics-basedengineering,syntheticbiologyisexploringofbiosystemspan-evolution,whichinvolvedingenetic
engineeringofartificialorganism,nano-biomachineandbionicinteligence.
Keywords: Syntheticbiology SystemsgeneticsBiotechnology Pan-evolutiontheory
生物技术通报Biotechnology Buletin 2008年第5期
本方向。80年代到 90年代,计算机网络、纳米技术
与生物仪器、基因技术的结合,系统生物(医药)科
学与工程的概念,又导致了 21世纪系统与分子科
学的汇合。生物科学从生态、个体生物科学,经分子
生物科学发展到了进化系统生物学、计算系统生物
学、技术系统生物学的系统生物科学。中国科学家
谈家桢对瓢星虫的嵌合体共显性遗传、国际遗传学
届对动物色斑和蝴蝶花纹[1]研究,开创了生物体形
态、花纹或图式(patern)的孟德尔遗传学研究。线
虫形态发生的信号传导、细胞系谱定位(cel
mapping)的研究,分子遗传学从基因组学到蛋白质
组学的发展,形成了系统、图式遗传学及其工程应
用的方法与技术。21世纪系统生物科学的发展,一
方面,应用系统科学方法、计算机数学研究生物系
统理论、技术的改造工程;另一方面,应用生物系统
方法、生物技术发展系统科学理论、计算机技术的
仿造(bionic)工程,从基因组到大脑的生物系统工
程,形成转基因生物、天然药物筛选、纳米生物技术
一场科技变革,将带来人工生物体(多基因系统蓝
图设计)、智能机器人(纳米生物有机材料)工业时
代。
从分类系统学(SystematicBiology)到现代系统
生物学,系统思维渊源于生态系统和坎农体液稳态
机理的研究,还艾什比的神经控制论的稳态模型类
似于中医的五行图模型(等价金钢石晶体结构)。系
统生物科学,采用系统方法、计算机技术、数学模型
解决生物学问题,研究分子、细胞、器官及生态各个
层次的生物系统,开创于贝塔朗菲(Bertalanfy)一般
系统论和理论生物学,系统生态学直接源自理论生
物学的探索(Maelzer,1965)系统生态学(VanDyne
GM.1966);2)系统生理学(Sagawa,1973);3)系统心
理学(Titchener,1992);4)系统(综合)医学也即系统
生物医学 (systembiomedicine,Kamada,1992);5)系
统 生 物 学 (systemsbiology,Zieglgansberger,Tole,
1993);6)系统生物工程和系统(图式、结构)遗传学
(Zeng,1994)等学科概念和方法先后形成。美国
Avigenics等公司开发输卵管生物反应器(oviduct
bioreactor)[2,3],1999年在德国创建系统生物科学与
工程英文网站(genbrainbiosystemnetwork),以系统科
学方法从实验、计算、工程等方面开创生物系统的
研究与应用,包括生物系统分析与人工生物系统,
采用生物系统科学、工程、技术、医学以及生物系统
分析学、人工生物系统等概念,还在 21世纪伊始都
于国际上涌现。
始自理论生物物理学与系统科学的探索,从生
物进化论发展到生物系统泛进化论:1)生物界的演
变包括两个方面,即生物体结构的进化和生物体形
态的适应,进化与适应是两个不同概念,环境适应
性选择产生物种内基因变异、重组性的调控。动物
回游、迁徙的发育阶段对应生存环境适应,先起源
生物以后起源生物为适应环境,以及高等生物再发
展防御系统,称为次生适应现象,反映了生物体基
因的适应调节或变异;2)生物界的遗传变异也包括
两个基个方面,即 A)生物物种基因组内等位基因
的替代、等位基因突变形成等位基因库,以及非等
位基因间排列组合的变化、染色体的畸变,B)生物
物种基因组内基因种类和数量的增加、不在以往的
基因范围内,新的基因群体的形成;3)生物物种基
因组内基因的自组织化与程序化表达构成生物的
进化与发育两个方面,基因划分为控制一个相对独
立性状的基因群(genesgroup)、发育过程前后诱导
表达的系列基因链(geneschain)和物种之间基因同
源变异的基因家族(genesfamily);4)生命现象不是
一个物质和能量的概念,还是一个自组织化的信息
概念,生物遗传进化是信息的增长,生物体形体发
生也是信息的展示过程,生物的物质不断更换、能
量不断地流动,生命活动是一个信息控制过程;5)
生物体不是一个单靠分解方法可以理解的复杂系
统,而且是从分子、细胞、器官、个体、群体和生态的
多层次复杂系统,研究生命科学必然从传统实验方
法论走向系统科学的分析与整合渗透的方法论;6)
生物系统发生演变的逻辑学是系统逻辑或结构逻
辑,计算机科学、系统科学最初从生理学的体液稳
态机理、神经反馈和动物与机器的通信行为的研究
中诞生,分维几何探讨了生物体,比如植物树枝与
整个植物的同形全息性等。基因表达反馈调控、神
经内分泌细胞信号传导的研究,必然导致人工智
能、计算机科学、生物纳米技术与生物医学、生物工
程等走向整合的系统生物工程与系统医药学,并将
带来未来智能机器人、工程生物体的人工进化,提
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出了自然与人工生物系统的结构、功能与演变相互
关系的泛进化理论,以及从经典遗传学、分子遗传
学到系统(结构)遗传学(systemgenetics)概念与方
法的发展。
2 生物自组织的系统遗传学原理
系统生物科学,采用生物科学与系统科学的理
论、方法和技术综合、整合研究生物系统。系统科学
方法与原理源自坎农的生理学稳态机理,以及图灵
的计算机模型与图式(patern)发生的研究。系统生
物学建立在组学技术、生物信息、计算生物学基础
上,研究生物系统元素间关系、结构、动态与形态、
演变过程。系统(图式)遗传学,采用系统与分子生
物学技术,系统分析与整合生物系统的基因型-表
现型结构、功能与发育-进化模块与图式的细胞发
生非线性动力学。2005年 Cambien与 Tiret发表系
统遗传学方法研究动脉硬化的多基因表达系统调
控。系统生物工程是电脑科学与生物工程的整合,
目标是开发工程生物体与人工生物系统。合成生物
学是基于系统生物学的生物工程应用,关键是生物
合成、代谢工程、转基因等技术整合的系统概念。经
历系统医药学与系统生物工程概念的建立,神经与
基因双向调控的系统遗传学振荡器模型、信号传导
与基因调控的细胞周期动力学、神经系统网络与器
官稳态发生系统的研究,形成了图式遗传学与合成
生物学的发展过程。系统科学方法是还原与整体的
渗透方法,不是没有精细分析的整体观,也不是没
有系统综合的还原观,还是试验与数学、还原与综
合渗透的科学观[4,5],也就是分析元件、界定系统,
然后建立元件与元件、系统与系统等之间结构与功
能的发生演变动力学,并应用于工程、医药等的规
模化开发,将导致整个产业的生物材料、能源、信息
科技革命。
生物体是结构分层次进化的多层次复杂系统,
从构成生物分子的基本元件到生物个体的系统整
体,形成不同的系统层次和相同层次不同的系统。
生物分子与细胞、器官与个体、种群与群落是不同
层次的系统,不同层次系统的异质互作是以同层次
系统的同质互作为中介而相互转换,生态圈的物质
循环、能量不可逆耗散,太阳能是生物量自组织化
增长的原动力。细胞基因组的自组织化是生物的系
统进化,生物体的细胞自组织化是生物的个体发
育。生物自组织化是生命活动-代谢、应激、繁衍的
功能同构(数学方程迭代构成),细胞内在细胞器分
工、细胞组织分化、器官之间系统协作,形成生命功
能活动的高层次化和精细化的非线性细胞动力学
发生过程。器官中的组织细胞有特定的功能,同时
每个细胞又有完整生命的功能活动;但组织细胞失
去单细胞生物的独立生存状况,被禁闭在个体内成
为一群细胞中分工化的细胞,即,细胞系定位图谱
(celsmap)。生物系统的基本单元是细胞,从胚胎
干细胞发育到神经、内分泌、免疫和循环等细胞之
间系统结构形成,图式(系统)遗传学主要包括:1)
信号传导、基因表达;2)细胞周期、细胞发生;3)神
经网络、器官形成等 3个层次生物系统的基因自组
织化与程序化表达等研究。结构、图式遗传学采用
系统科学理论与方法,探讨基因组的自组织化与程
序化表达(蛋白质组学)调控细胞内、外生理生化及
细胞谱系的形态发生、细胞系的定位图谱。细胞信
号传导网络与基因表达调控的研究,从生物分子、
细胞到个体、群落等各层次研究生物系统的结构、
图式的形成(structure或 paternformation)。细胞内
外物质、能量和信号输入与输出,构成生物分子相
互作用,细胞非对称分化、粘合、再生、凋亡、突变、
迁徙的信号传导与基因表达调控,形成细胞系统进
化、细胞系时空图谱发生的非线性(系统)细胞发生
动力学过程。
生物界是细胞的不同基因组类型的自组织化
(物种进化)和细胞同一基因组的不同细胞类型的
自组织化(个体发育)。细胞物种的基因组演变、细
胞类型的形态发育是遗传与环境相互作用的基因
群、基因链、基因家族自组织化、等位基因替代(适
应变异)与基因程序化表达的调控过程。细胞间期
通过信号传导路径、基因特异性表达调控细胞的新
陈代谢(物质、能量),以及神经 -内分泌 -免疫调
控的个体应激(能量、信息)系统与消化、呼吸及泌
尿循环器官超稳态框架。在体内(invivo)细胞生命
活动受到直接的细胞之间物质、能量和信息交流,
也受到间接的神经、内分泌、免疫、循环网络的信息
传递调控,形成生物个体细胞类型与数量图式、结
构的形态发生过程。从基因组到蛋白质组(mRNA
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编码)、代谢组(酶),一是 ATP能量代谢(线粒体、
叶绿体等)和物质代谢(核苷酸衍生物-能量、电子、
糖、脂、酰基载体);二是核糖体的基因信息(文本)
到蛋白质(功能)的转换器作用和系统基因调控,形
成细胞从内质网、高尔基体到溶酶体等代谢功能,
采用序列标志片断显示方法(STFD)可以进行细胞
发生过程特异性表达基因的克隆。光量子(E=P*C)
携带信息作用于视觉神经元等感受器,通过信号传
导调控基因的蛋白质表达和神经递质(氨基酸衍生
物)的合成,神经反射弧的记忆功能(比如,海马结
构)行使信息文本的储藏(memorystorage),神经纤
维电信号传递,神经调控内分泌细胞分泌激素(脂
类衍生物或蛋白质),又作用于免疫细胞、性腺细胞
等靶细胞效应器。三极稳态生态系统,从原核细胞、
经介核细胞(眼虫、双鞭甲藻)进化到真核细胞(真
菌、植物和动物)和植物维管束、动物循环系统。多
细胞生物,细胞分为基因组进化细胞、基因适应重
组变异的性细胞和组织分化细胞。减数分裂、配子
融合完成物种内等位基因、连锁群的排列组合对环
境的适应。细胞核遗传和细胞质遗传(线粒体、叶绿
体 DNA)构成生物繁殖(物质、信息)和个体发育的
基因调控,细胞(合子)的核酸复制、变异(辐射和化
学诱导)的遗传信息自组织化导致物种进化。自然
(物质)选择、人工选择和社会(性爱)、文化(信息)
等选择,改变生物物种内生物多样性的遗传适应变
异,等位基因突变、非等位基因重组、单基因转移是
同层次系统内结构的适应调控,形成物种内等位基
因对生存环境的适应变异多样性。人类遗传疾病
[6]、不同肤色人种是同一个物种内不同的等位基因
组合,只有当基因组的结构性自组织化演变,达到
系统结构层次级的增长,才能导致生物物种间的系
统进化。
3 合成生物学与转基因系统生物技术
21世纪是系统生物科学与工程,也就是生物
系统分析学与人工生物系统的时代,将带来未来的
科技与产业革命。转基因生物包括:1)改造次生代
谢产物(biochemicalmodified)的转基因生药、工程
微生物;2)改造蛋白质表达 (expressionmodified)-
特异性高效表达外源蛋白质的基因工程、转基因生
物;3)改造酶功能活性(proteinmodified)的蛋白质、
酶工程;4)改造生物体形态(morphogenesismodified)
的转基因花卉、发育工程等。从动、植物的单性繁殖
到胚胎干细胞、干细胞到细胞程序化诱导分化,以
及代谢网络的基因工程改造进行天然药物开发,采
用计算机原理、系统科学方法、纳米技术等,发展了
基因克隆、药物筛选与转基因系统生物技术,提供
了生产药物的规模化生物反应器。
自从 2000年 Kool在美国化学学会年会上重新
提出合成生物学概念以来,细胞信号传导、基因调
控网络的设计与转基因研究开发迅速发展。2005
年美国 Colins创建了基于系统生物学的 Celicon
合成生物学公司,2007年美国 Keasling创建了加州
贝克莱大学合成生物学系。1980年 Hobom提出
DNA重组技术的合成生物学概念,目前,用来表述
系统生物学的工程应用。DNA分子的人工合成、基
因的转移技术等,都不是当今正在迅速发展的合成
生物学所发明,新近的发展是采用计算机与系统科
学原理的遗传工程,创新的是系统方法的创新[7,8],
属于系统生物工程的范畴,最终目的是发明细胞机
器人或生物分子计算机,细胞制药厂或人造细胞工
厂,以及农业、制药产业一体化的药物农场。综合或
合成生物学,即,综合集成,包括实验、计算、系统、
工程研究与应用,采用计算机技术、系统科学原理,
整合仿生学、人工智能与遗传学、生物工程的理论
与技术,系统生物学的医药与工程应用,开发人工
设计生物传感器,以及转基因生物反应器对天然药
物成分和贵重蛋白质药物规模化生产。合成生物学
改变过去的单基因转移技术,开创综合集成的基因
链乃至整个基因蓝图设计,并实现人工生物系统的
设计与制造。人工基因重组、转基因技术是自然重
组、基因转移的模仿,天然药物分子、生物高分子的
人工合成是分子水平的仿生,人工神经元、神经网
络、细胞自动机是细胞系统水平的仿生。从分子结
构图式、信号传导网络、细胞形态类型到器官组织
结构的多基因系统调控研究的系统遗传学,以及纳
米生物技术、生物计算、DNA计算机技术和多基因
转基因研究的合成生物学,已经发展到一个从分
子 、 细 胞 到 器 官 的 人 工 生 物 系 统 (artificial
biosystem)开发的时代。基因工程最初在大肠杆菌
规模化工业生产重组外源蛋白质(如人胰岛素)。细
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胞工程的发展,又形成了在哺乳动物细胞内表达药
用蛋白质的生物技术。转基因动物技术的形成,产
生了乳腺生物反应器和输卵管生物反应器;然而,
高效与规模化转基因生物反应器仍然存在技术瓶
颈。生物传感器与固定化酶生物技术的发展,产生
了采用蛋白质然后是 DNA等生物分子作为元件的
计算机工程原理,遗传算法与试管内 DNA分子运
算对计算机与纳米科学的发展产生了巨大影响;然
而,仍然有待于方法突破。从麦克斯韦电磁方程式
到普朗克量子论,从申农信息论到普利高津非平衡
热力学,发展了计算机与系统科学的路径。细胞内
外信号传导与基因表达调控的研究,整合了生物信
息学、基因组学、计算生物学等生物技术,从单基因
的分子生物学转向了多基因相互作用的研究,基因
表达反馈调控的转录因子时间节律、神经反射弧的
生物系统形态发生的稳态,以及基因组稳态涨落的
非平衡热动力学的数学分析,从而实现了规模化系
统生物学及其医学与工程应用。
系统(图式)遗传学与合成生物学,采用生物系
统建模与计算机设计的方法,整合了生物科学、医
药科学、纳米科学、计算科学、电脑科学等领域,导
致的将是未来的细胞制药厂与细胞机器人。面向产
业化开展规模化研究人类疾病的基因调控机理,规
模化开发天然药物资源的系统筛选,将技术应用于
农场种植、工业制药和临床治疗,转基因生物技术
也转向了“转基因系统生物技术”,将产生规模化筛
选天然药物、克隆功能基因与转基因生物反应器的
技术突破。合成生物学的研究开发,一是次生代谢
链(如,青篙素)与基因网络的人工设计使药物分子
或生物材料可规模化生产;二是诱导细胞分化与遗
传程序化重编而人工设计细胞功能;三是生物传感
器与生物分子元件的人工设计将导致生物器件与
细胞计算机的发展。生物“系统”的“结构”发生,即
“图式”形成的非线性(系统)细胞动力学 -图式遗
传学研究,走向从电脑(程序)设计到遗传(软件)工
程、从细胞(硬件)工程到生物(分子)运算研究与开
发的趋势,将带来系统生物工程的生物机器(生物
电脑、人工有机体、纳米机器)工业时代。对细胞内
基因系统人工设计与编程序的人工生物体研发,颠
覆人工智能、纳米技术、生物工程、制药产业的整个
体系。2007年英国皇家工程院院士 Kitney称系统生
物学与合成生物学藕联将产生第三次工业革命[9],
呼吁改革现有的教育、研究与产业体系。生物计算
图形学、转基因生物学是图式(系统)遗传学的方法
基础,还图式遗传学是系统生物工程的理论基础。
转基因生物反应器、无性繁殖技术,人工合成或人
工组装的基因链、基因群或基因族的系统转基因合
成生物学技术,为药物制造、器官移植等提供了规
模化生产的生物反应器。从基因组学、蛋白质组学
到代谢组学,系统生物科学与医学研究系列基因的
程序化表达的正常、病理及与药物、环境的相互关
系。采用细胞信号传导网络筛选传统天然药物、克
隆差异表达基因,以及基因程序化表达的人工神经
元仿生计算,开辟了复方药物治疗、系统药物学
(systempharmacy)和农业、中医药现代化的远景。
参考 文献
1 GordonIJ,SmithDA.Heredity,1998,80(1):62~69.
2 曾(杰)邦哲.转基因动物通讯,1995,2(3).
3 ZengBJ.Self-organizationandspecificexpressionofgenome,First
International&ThirdNationalConferenceonTransgenicAnimals,
Beijing,1996,18~23.
4 曾(杰)邦哲.转基因动物通讯,1996,3:8~10.
5 曾(杰)邦哲.转基因动物通讯,1996,3:6~8.
6 Mekel-BobrovN,GilbertSL,EvansPD,ValenderEJ,Anderson
JR,HudsonRR,TishkofSA,LahnBT.Science,2005,309(5741):
1720~2.
7 YiannisN,Kaznessis.BMCSystemsBiology,2007,1:47.
8 ChurchGM.MolecularSystemsBiology,2005(1):32.
9 KitneyRI.Syntheticbiology,engineeringbiologicaly-baseddevices
andsystems,ImperialcolegeLondon,2007.
曾(杰)邦哲等:系统遗传学与合成生物学——21世纪的生物工程产业化 71