全 文 ：·综述与专论·
生物技术通报
B IO TECHNOLOGY　BULL ETIN 2009年第 7期
影响骨髓间充质干细胞增殖的调节
因素及其信号转导途径
袁琳　宋关斌
(重庆大学生物工程学院 ,重庆 400044)
　　摘 　要 : 　骨髓间充质干细胞是一类骨髓来源的成体干细胞 ,其生长、增殖行为受到多种环境因素的影响。胞外基质、细
胞因子、机械刺激等理化因素对骨髓间充质干细胞的生长和增殖起着重要的调节作用 ,这些调节因素通过不同的信号转导途
径影响骨髓间充质干细胞增殖 ,但又常常出现交叉对话、相互影响。就胞外基质、细胞因子和机械刺激影响骨髓间充质干细
胞的增殖及其相应信号转导途径的研究进展作一简要综述。
关键词 : 　骨髓间充质干细胞 　增殖 　胞外基质 　细胞因子 　机械刺激 　信号转导
Study of Key Factors for the Proliferation of Bone Marrow
M esenchymal Stem Cells and Their Signal Transduction
Yuan L in　Song Guanbin
( College of B ioengineering, Chongqing University, Chongqing 400044)
　　Abs trac t: 　Bone marrow2derived mesenchymal stem cells (MSCs) are a kind of somatic stem cells1 Many physical and chem ical
factors, such as extracellular matrix, cytokine and mechanical stimulation, p lay an important role in the p roliferation of the cells
through various signal transduction pathways1 Meanwhile, it often p resents cross2talking and interaction among those pathways1 This
paper focused on the review of the p rogress of the extracellularmatrix, cytokine and mechanical stimulation on the p roliferation ofMSCs
and their signal transduction1
Key wo rds: 　Bone marrow2derived mesenchymal stem cells　Proliferation　Extracellular matrix　Cytokine　Mechanical stimula2
tion　Signal transduction
收稿日期 : 2008212230
基金项目 :国家自然科学基金资助项目 (30770530) ,教育部留学回国人员基金资助项目 (教外司留 [ 2007 ]110829)
作者简介 :袁琳 (19832) ,女 ,在读硕士研究生 ,研究方向 :干细胞的增殖和分化
通讯作者 :宋关斌 , Tel: 023265102507, E2mail: song@ cqu1edu1cn　　干细胞 ( stem cells)是一类具有增殖和分化潜能的特殊细胞 ,依据其分化能力可分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞 3类。骨髓间充质干细胞( bone marrow2derived mesenchymal stem cells,MSCs)属于多能干细胞 ,能够进行自我更新 ,具有较强的多向分化潜能 ,在一定的诱导条件下可分化为成骨细胞、软骨细胞、肌肉细胞、神经细胞和脂肪细胞等 [ 1～4 ]。由于来源广泛、取材方便、增殖能力强、易于被外源基因转染且稳定表达 ,MSCs已成为组织工程、干细胞治疗和药物筛选的重要种子细胞 ,其自我更新机理的研究也逐渐成为众多生物医学研究者 关注的焦点。细胞的信号转导 ( signal transduction)是指细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激 ,经过复杂的细胞内信号转导系统的转换影响细胞生物学功能的过程。研究证明 ,胞外基质 ( extra2cellular matrix, ECM )、细胞因子 ( cytokine)、机械刺激 (mechanical stimulation)等理化因素对 MSCs的生长和增殖起着重要的调节作用。近年来 ,有关这些因素调节 MSCs增殖及其信号转导途径和分子基础的研究取得了重要进展。1　影响 M SC s增殖的因素及传导途径
生物技术通报 B iotechnology　B u lle tin 2009年第 7期
111　胞外基质对 MSCs增殖的影响
ECM是细胞外活性大分子构成的网络 ,包括胶
原、非胶原糖蛋白、氨基聚糖与蛋白聚糖、弹性蛋白
等。ECM可以改变 MSCs的粘附和贴壁 ,而细胞与
基质的粘附对于调节其生长和增殖行为又是至关重
要。Shih等 [ 5 ]通过电子纺技术 ( electrosp in technolo2
gy)制备不同规格的 I型胶原纳米纤维 ,将 MSCs接
种到上面后发现其存活能力明显强于对照组细胞。
周峰等 [ 6 ]在研究纤维连接蛋白 ( fibronectin, FN )修
饰的聚乙醇酸 2乳酸共聚物 ( PLGA )对 MSCs粘附和
增殖的影响时发现 ,接种到包被 FN的 PLGA上的细
胞较对照组粘附能力明显提高且生长迅速。Tanaka
等 [ 7 ]也发现将 MSCs接种到 PLGA三维支架上可使
细胞数量显著增加。 J¾ger等 [ 8 ]将 MSCs分别接种
到 D, D, L , L2聚交酯 ( PLLA )、I/ III型胶原以及聚乳
素 2910 /聚二氧环己酮 ( PGPD ) 3种支架上 ,发现 4 h
后 I/ III型胶原上 MSCs的数量以及 Ca2 +浓度明显
高于其它两组。本实验室也研究了 Collagen I对大
鼠骨髓间充质干细胞 (Rat MSCs, rMSCs)增殖的影
响 ,发现在 0～40μg/m l的浓度范围内 , Collagen I
裱衬均能显著促进 rMSCs增殖 , 20μg/m l Collagen I
裱衬的增殖效果相对更好 [ 9 ]。
作为信号转导分子及 ECM的主要受体 ,整合素
在 ECM促进多种细胞增殖的信号转导通路中起着
十分重要的作用 [ 10～15 ]。推测其促进增殖的机理 ,可
能也是化学信号通过整合素 2FAK2ERK途径传递。
即整合素的胞外区与 ECM相连 ,胞内区与细胞骨架
相接 ,形成粘着斑 ( focal adhesion p laques, FAP) ,由
此将 ECM 产生的化学信号传递到细胞内 ,调节
MSCs的生长、增殖、迁移等过程 [ 16 ]。整合素与配体
结合后聚集在粘着斑上 ,同时激活粘着斑激酶 ( focal
adhesion kinase, FAK)。 FAK激活后与 Src形成复
合物 ,通过接头蛋白 Grb2 ( growth recep tor bound p ro2
tein 2)与 Sos (一种鸟嘌呤核苷酸交换因子 )结合 ,
活化 Ras后进而活化 Raf蛋白 ,激活细胞外信号调
节激酶 ( extracellular signal2related kinase, ERK)通
路 ,由此调节特定基因的表达 ,促进 MSCs增殖。
J¾ger等 [ 8 ]的研究表明 ,在 MSCs数量增加的同时 ,
Ca2 +浓度明显升高 ,可能是由于 FAK激活磷脂酰肌
醇 23激酶 ( P I23K) ,随后在细胞膜上生成 P IP3 ,继续
形成 P IP2 , P IP2 水解后生成 IP3 和 DG两个第二信
使 , IP3 动员胞质内 Ca2 +浓度增加。通过 Ca2 +敏感
性的 Ras鸟嘌呤核苷酸释放因子 (Ras2GRF) , Ca2 + 2
钙调素复合物与 Ras2GRF结合 ,激活 Ras进入 ERK
通路 [ 17, 18 ]。由此推断 , ECM调节 MSCs生长和增殖
的信号主要是通过 ERK通路来实现的。
112　细胞因子对 MSCs增殖的影响
细胞因子是一类具有调节细胞生长、增殖、分
化、迁移和基因表达等生物效应的多肽类物质 ,包括
淋巴细胞产生的淋巴因子、单核细胞产生的单核因
子、各种生长因子等 ,对细胞增殖、组织或器官的修
复、再生具有重要的促进作用。
已有研究证实 ,在众多生长因子中碱性成纤维
细胞生长因子 ( basic fibroblast growth factor, bFGF)
对 MSCs具有相对较强的促增殖作用。 Solchaga
等 [ 19 ]研究发现 , 10 ng/m l bFGF可以显著促进 BM2
SCs增殖。Hankemeier等 [ 20 ]发现低剂量的 bFGF ( 3
ng/m l)可促进 MSCs增殖 ,但高剂量的 bFGF (30 ng/
m l)则不能促进 MSCs增殖 ,而是诱导了 MSCs的分
化。另外几种生长因子 ,包括 Sonic hedgehog p rotein
( Shh)、W nt3A对 MSCs的增殖也具有显著的促进作
用。例如 ,W arzecha等 [ 21 ]用 100 ng/m l重组 Shh ( r2
Shh)作用于 MSCs, 60 h后细胞数量显著增加。De
Boer等 [ 22 ]发现 ,生长在含 W nt3A培养基中的 MSCs
生长迅速 ,仅 1 d时间细胞数量便增加到对照组的
115倍。
关于细胞因子对 MSCs增殖影响的信号通路 ,
人们已进行了较多的探索。Cárcamo2O rive等 [ 23 ]发
现在培养基中添加生长因子 ( growth factor, GF) ,如
PDGF、bFGF或 EGF,可以促进 hMSC增殖 ,并且这
种增殖依赖于 ERK的活化。RNA i抑制 ERK2基因
表达后 ,即使添加 PDGF、bFGF或 EGF,也不能促进
hMSC增殖。结果表明 ,这些生长因子可能是通过
共同的途径促进 hMSCs增殖的。推测其机理可能
是由于当 PDGF、bFGF或 EGF分别与各自的酪氨酸
激酶受体 ( tyrosine kinase recep tor, RTK)结合后 ,触
发受体形成同源或异源二聚体 ,二聚化的受体被激
活后 ,与 Grb2、Sos结合 ,进而激活 Ras,启动激酶级
联反应。与 Cárcamo2O rive等的研究结果类似 , Levy
等 [ 24 ]同样发现 bFGF通过 ERK1 /2途径促进 hMSCs
63
2009年第 7期 袁琳等 :影响骨髓间充质干细胞增殖的调节因素及其信号转导途径
增殖 ;不同的是 ,他们认为 PDGF对 hMSCs的促进
作用是通过 JAK2STAT( janus kinase2signal transducer
and activator of transcrip tion ) 途径来实现的。当
PDGF与受体结合后导致受体二聚化 ,激活 JAK,
JAK将 STAT磷酸化后使 STAT形成二聚体 ,暴露出
入核信号 ,接着 STAT穿过核膜进入核内且调节相
关增殖基因的表达。BÊcker等 [ 25 ]证明了 NF2κB介
导 TNF2α(10 ng/m l)对 hMSCs增殖的促进作用。他
们认为 ,这是通过 TNF2α上调了增殖相关基因 cyc2
lin D1的表达量来实现的。关于 Shh促进 MSCs增
殖的信号通路 ,W arzecha等 [ 21 ]认为是由于 Shh激活
了促进细胞增殖的转录因子 GL I,通过 Hedgehog通
路来完成。除了以上几条经典的通路以外 ,近年来
W nt信号通路也被证明在促进 MSCs增殖的过程中
起到一定作用 [ 26 ]。其机理主要是 W nt信号蛋白与
其跨膜受体蛋白 Frizzled结合后 ,激活 D ishevelled
蛋白 (D sh) ,胞质中的 D sh能切断β2catenin的降解
途径 ,从而使β2catenin在细胞质中积累 ,并进入细
胞核 ,与 T细胞因子 ( T cell factor)相互作用 ,调节与
增殖相关的靶基因的表达。由此可见 ,不同的细胞
因子通过不同的通路促进 MSCs增殖 ,而这些通路
又可以交互对话 ( coss2talking) ,从而形成复杂的网
络调节机制。
113　机械刺激对 MSCs增殖的影响
机体组织和细胞处于一种复杂的力学微环境
中。干细胞的增殖和分化行为的调控高度依赖于干
细胞所处的微环境 ,机械刺激对干细胞的增殖和分
化起着重要的调节作用。
Song等 [ 27 ]研究了机械拉伸时间、形变量及频率
对体外培养的 hMSCs增殖的影响 ,发现在频率为 1
Hz、形变量 5%、分别拉伸 15、30、60 m in时 ,显著促
进了 hMSC增殖 ;当形变量增加到 10%、拉伸 60 m in
时 ,细胞增殖受到抑制 ;继续增加形变量至 15% ,拉
伸 15 m in时也抑制了 hMSCs增殖 ,但拉伸时间为
30 m in和 60 m in时却再次促进 hMSC增殖。长时
间的机械拉伸 (12 h或 24 h)对 hMSCs增殖起抑制
作用。W u等 [ 28 ]发现 50 Hz、2 mT电磁场 ( electro2
magnetic field, EMF)作用 MSCs 1～3 d,抑制细胞增
殖、有助于细胞分化 ,提高了细胞 cAMP水平。李洪
鹏等 [ 29 ]利用平行平板流动腔对人骨髓间充质干细
胞施加 015 Pa的流体剪切力 , 30 m in后发现细胞增
殖能力提高 , 细胞活性增强 , S期细胞百分比较对
照组增加了约 18116%。胡小毅等 [ 30 ]对 MSCs施以
间断性压力明显促进了细胞增殖 ,但随着加压时间
延长 ,实验组与对照组增殖速度无明显差别。
人们对于机械刺激调节 MSCs增殖的信号转导
途径还知之甚少。目前的研究结果认为 [ 31～33 ] ,机械
载荷刺激 MSCs后 ,其信号的转导途径可能有 3条。
11311　激活细胞膜力敏感离子通道使细胞内钙离
子浓度升高 　L i等 [ 34 ]在研究振动液体流产生的剪
切力对 hMSCs增殖的影响时发现 ,在 10 dyn /cm2 剪
切力的流体刺激下 ,细胞 ALP的活性降低了 27% ,
细胞内 Ca2 +浓度增高。由于钙是力信号转导途径
中重要的第二信使 ,他们认为正是由于钙离子动员
增强 ,导致细胞明显增殖。
11312　通过胞外基质 2跨膜整合素 2细胞骨架对信号
进行传递 　戚孟春等 [ 35 ]应用 2 000με、015 Hz的机
械张力干预 MSCs后 , 激光共聚焦显微镜观察到细胞
骨架 F2actin解聚和重排 ,且诱导部分细胞发生凋亡 ,
表明在转导力学信号的过程中细胞骨架起着重要的
作用。细胞骨架通过跨膜的整合素转导信号 ,当整合
素与配体结合后 ,一方面导致细胞骨架重排、微丝蛋
白构象改变 ,最终与染色体接触引起细胞功能改变 ;
另一方面激活 FAK, FAK磷酸化后激活其下游信号
转导途径 ,如 Ras/MAPK途径 ,继而活化转录因子和
AP21家族 ,导致细胞增殖的改变。
11313　触动 G蛋白偶联的酪氨酸激酶磷酸化与
MAPKs调节的级联反应 　R iddle等 [ 36 ]在研究流体
切应力对 MSCs的作用机制时 ,发现胞内钙离子浓
度随流体振动频率增加而增高 ,该现象是由 IP3 介
导的。另一方面 ,剪切力使 ERK1 /2磷酸化 ,且诱导
钙敏感蛋白 ( calcineurin)活化 ,从而导致细胞增殖。
ERK1 /2磷酸化不依赖于 Ca2 +浓度的变化 ,但与磷
脂酶 C ( PLC)的活化、二酰甘油 (DAG)与蛋白激酶
C ( PKC)的粘附有关。他们认为 MSCs的力化学信
号转导通路与成骨细胞基本一致 ,依赖于 MAPK与
钙离子信号通道。Simmons等 [ 37 ]以 0125 Hz、3%形
变量的拉伸条件对 MSCs进行双轴周期性拉伸时却
发现 ,该作用抑制细胞增殖、促进细胞外基质矿化 ,
且是通过 ERK1 /2信号通路和 p38通路来完成的。
73
生物技术通报 B iotechnology　B u lle tin 2009年第 7期
2　结语
细胞信号转导是当前生命科学研究领域的热点
和前沿。细胞内生物大分子的相互作用构成了细胞
内信号网络系统 ,这是细胞生命活动和功能调节的
基础。细胞的代谢、迁移、增殖、分化等活动 ,都是在
各种信号分子的控制下进行的。不同的胞外刺激通
过不同的信号转导通路 ,引起相应的生物效应。但
这些通路又不是完全独立的 ,它们之间出现交叉、彼
此相互影响。ECM、细胞因子、机械刺激等理化因素
对 MSCs的生长和增殖均有重要的调节作用 ,其信
号转导途径简要总结 (图 1)。
RTK1酪氨酸激酶受体 ; PLC1磷脂酶 C; DAG1二酰基甘油 ; PKC1蛋
白激酶 C; JAK1 JAK激酶 ; FAK1粘着斑激酶 ; shc编码 SH结构域基
因的蛋白 ; STAT1信号转导和转录激活因子 ; Grb21生长因子受体结
合蛋白 2; MEK1有丝分裂原活化蛋白激酶的激酶 ; IP3 1三磷酸肌
醇 ; ERK1胞外调节激酶 ; GPCR1G蛋白偶联受体 ; AP211转录激活蛋
白 1
图 1　细胞因子、胞外基质及机械刺激影响 M SC s
增殖的信号转导通路 [ 8, 10～18, 23～25, 31～37]
近年来 ,多种细胞信号转导的分子基础与相关
功能调控机制的研究已取得许多重要进展 ,但干细
胞的生物学行为相对复杂 ,与其增殖和多分化潜能
相关的信号转导途径和机理 ,特别是机械刺激诱导
干细胞增殖和定向分化的力信号转导途径和机理还
知之不多 ,这将是今后干细胞研究领域的重要内容。
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83
2009年第 7期 王潇等 :细胞色素 P450调节肝脏药物代谢的途径
还有许多因素可以影响细胞色素 P450活性。随着人
年龄的增长 ,细胞色素 P450的活性总体上是降低的 ,
因而老年病人服用那些治疗指数低 ,能代谢成为无活
性衍生物的药物时 ,药物毒性就会明显增加。另外 ,
老年人由于肝血流减少药物在肝的代谢率也会减少 ,
从而引起细胞色素 P450处理药物效率降低 [ 16 ]。
遗传因素在细胞色素 P450所致的肝毒性方面
也起着重要作用。由于遗传性因素造成的细胞色素
P450酶活性的降低 ,可导致未代谢药物浓度明显增
高 ,在细胞色素 P450酶活性降低时 ,由不同细胞色
素 P450亚家族成员交替进行生物转化 ,也可产生毒
性代谢产物 [ 17 ]。
3　结论
细胞色素 P450作为一组结构和功能相关的超
家族基因编码的同工酶 ,是混合功能氧化酶中最重
要的一种酶系。主要参与各种内源性和外源性化合
物在体内的代谢过程 ,以及药物在第一相反应代谢
过程 ,在肝脏的解毒功能中起关键作用。同时 ,
CYP450参与调节多种药物所致肝损伤。目前发
现 ,许多因素可影响细胞色素 P450活性 ,而遗传因
素和年龄也对细胞色素 P450活性有影响。因此 ,在
研究药物所致中毒性肝损伤的发病机理时 ,应考虑
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