全 文 ：·综述与专论·
生物技术通报
B IO TECHNOLOGY　BULL ETIN 2009年第 11期
肝纤维化中肌成纤维细胞的作用及
TGF2β/Smads通路的研究进展
黄岂平　陈国宝
(重庆大学生物工程学院 ,重庆 400030)
　　摘 　要 : 　肌成纤维细胞 (myofibrobasts)是一种多起源的异质性细胞 ,在肝纤维化过程和愈伤反应 (wound2healing re2
sponse)中扮演重要角色。TGF2β /Smads通路作为体内重要的信号调节通路 ,对肝纤维化过程具有关键的调节作用 ,现已成为
国内外近年来的研究热点。对肌成纤维细胞的来源以及影响其分化的因素 , TGF2β /Smads通路与调控的研究进展 ,以及肝纤
维化的治疗进行了较为全面的综述 ,并就肝纤维化今后研究的主要发展方向进行了展望。
关键词 : 　肌成纤维细胞 TGF2β /Smads通路 肝纤维化
Reserch Progress of Functions of M yof ibroblasts in L iver
Fibrosis and TGF2β /Smads Pathways
Huang Q ip ing Chen Guobao
(B ioengineering College, Chongqing University , Chongqing 400030)
　　Abs trac t: 　Myofibrobast from a mutip le origins and heterop lasm ic cell, have an important role in liver fibrosis and wound2healing
response. TGF2β /Smads pathway as an important signal2regulated pathway in the body, p lays an critical regulate role in the hepatic fi2
brosis. In this article, research p rogress of origins the factors which impact the differentiation of myofibrobast were summarized. TGF2β
/Smads pathway and its regulation, and the cure of liver fibrosis was disussed. A lso, the main direction of development of liver fibrosis
in future was p rospected.
Key wo rds: 　Myofibroblasts　TGF2β /Smads pathways L iver fibrosis
收稿日期 : 2009207224
基金项目 :重庆市自然科学基金计划项目 (CSTC, 2008BB5057) , 111工程 (B06023)
作者简介 :陈国宝 (19852) ,男 ,硕士研究生 ,研究方向 :细胞信号转导调控与应用 ; E2mail: chengbgb007@yahoo. com. cn
通讯作者 :黄岂平 (19722) ,男 ,副教授 ,研究方向 :细胞力学与生物医学工程 ; E2mail: huangqp@cqu1edu1cn　　肝纤维化 ( hepatic fibrosis, HF)是多种因素引起的慢性肝损伤后的组织修复过程 ,包括肝内纤维母细胞 ( fibroblasts) ,肝星状细胞 ( hepatic stellate cell,HSC) ,肌成纤维细胞 (myofibrobasts,MF) ,间质细胞(mesenchymal cells)等的活化 ,增殖 ,合成大量的细胞外基质 ( extracellular matrix, ECM ) ,并伴有 ECM的降解不足 ,从而导致肝内沉积大量的 ECM。同时 ,肝纤维化是肝硬化发展形成的必经阶段 ,所以如何预防 ,阻止以及逆反肝纤维化 ,成为了当今肝病研究的热点。1　肌成纤维细胞的特征、来源以及影响其分化的因素肌成纤维细胞 (MF)是一种多起源的异质性细 胞 [ 1 ] ,呈梭形 ,其特征介于成纤维细胞和平滑肌细胞 ( smooth muscle cell, SMC)之间 [ 2 ] ,表达平滑肌肌动蛋白 (α2smooth muscle actin,α2SMA ) [ 3 ] ,其胞质内有大量平行的肌丝而具有收缩和迁移的能力 ,合成 ECM的能力远大于成纤维细胞 ,是组织纤维化过程中产生过量 ECM 的主要来源细胞 [ 4 ]。MF在愈伤反应 (wound2healing response)和组织纤维化进程中扮演重要角色 ,包括肝、肺和肾等各种组织的纤维化 ,动脉粥样硬化 ,组织粘连 ,疤痕组织形成等病理生理过程 [ 1, 5～9 ]。MF具有多个不同的祖细胞 ,除了已经被广泛接受的激活 HSC可以转化成为 MF外 , SMC通过去
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分化过程也可以成为 MF[ 2 ] ;另外 ,上皮细胞 ( ep ithe2
lium )通过 EMT ( ep ithelial2mesenchymal transition)也
已经被证明可以转化为 MF[ 10 ] ;肺中内皮细胞 ( en2
dothelial)也在脉管系统 ( vasculature)的发育中被发
现具有向表达α2SMA的间充质细胞转变的能力 ,在
体外也已实现给予 TGF2β刺激达到此效果 [ 11 ] 。
另外 ,骨髓 ( bone marrow)在皮肤伤后愈合 ,肝 ,肺
以及肾纤维化中已被证明具有向 M F 转化的
能力 [ 12 ] 。
在正常的愈伤情况下 , MF短暂的存在促使伤
口收缩 ,结缔组织修复。但是在纤维化病变的过程
中 ,MF没有在伤愈后及时的凋亡消失 ,而是在组织
中持续的存在 ,并分泌合成大量的 ECM ,在组织中
沉积 ,致使正常组织结构发生病变 ,功能遭到破坏 ,
最终导致纤维化 [ 4 ]。在纤维化过程中 , MF表达α2
SMA具有收缩迁移功能 ,可使其激活转移到伤口处 ,
同时其合成 ECM的能力明显增加 ,胶原合成量增加。
MF表达整合素能力增加 ,并与 ECM粘附能力增加 ,
并且释放多种细胞因子 ,例如血管内皮生长因子
(VEGF) ,血小板衍生因子 (p latelet derived growth fac2
tor, PDGF) ,转换生长因子β ( transform ing growth fac2
tors2β, TGF2β) ,白细胞介素 26 ( interleukin26)等 [ 13 ] ,
通过旁分泌和自分泌作用加强组织的纤维化
病变。
MF的分化是一个复杂的过程 ,受到多种细胞
因子及信号通路的调控。在这个过程中 , TGF2β的
调控作用已经被广泛的接受。作为关键的调控因
子。TGF2β通过与细胞表面含丝 /苏氨酸激酶的
TGF2βⅡ型和 Ⅰ型受体结合 , 激活胞浆中的 Smad2 /
3, 使之发生磷酸化 ,并与 Smad4结合形成复合物 ,
转移进入胞核内 ,作为转录因子与基因序列结合 ,
引起相关基因的表达 [ 4 ]。同时 TGF2(与多条信号通
路有着相互作用 , 包括 PDGF[ 14 ] , FAK[ 15 ] , MAPK
P38[ 9, 15 ] , Rho[ 16, 17 ] , INF2γ[ 18 ] , IL26[ 19 ]等 ,这些因子
共同勾勒了成肌纤维细胞分化的路径 ,其中 INF2γ
是一个正在引起广泛关注的 TGF2β拮抗者已经作
为肝纤维化的治疗药物使用 ,能够抑制 TGF2β引
起的成肌纤维细胞分化 ,和胞外基质的分泌 [ 20, 21 ]。
此外 ,力学微环境的改变以及细胞基地硬度的
变化都对 MF的分化起到了调控作用 [ 22 ]。不同的
细胞基地硬度下 ,α2SMA的阳性表达量不同 [ 23 ]。力
学因素是一个新关注的热点 ,运用循环拉伸的机械
装置对 HSC细胞进行不同程度的拉伸 ,结果显示
TGF2β的浓度随着与 HSC所受的的力学拉伸在 2～
24 h呈现线性关系 ,拉伸后 HSC的 TGF2βmRNA表
达量大于未拉伸的 TGF2βmRNA的表达量 [ 24 ] ,同时
表明 Rho信号通路参与了拉伸诱导的 TGF2β的合
成。而力学拉伸对 MF分化的影响 ,也在试验中得
到了初步的证实 (未发表 )。TGF2β1、纤粘连蛋白
( fibronectin)的 ED2A剪接变体和胞外基质的高应
力状态被认为是诱导产生α2SM 2actin阳性的成肌纤
维细胞的 3个重要因素 [ 1 ]。
2 TGF2β2Smads信号通路的研究
在肝纤维化过程中 ,肝星状细胞的活化之后 ,通过
一系列细胞因子 ,如 TGF2β、PDGF、结缔组织生长因子
和 CTGF等的调控及其相应的信号通路的作用于靶细
胞 ,产生生物应答。而在众多的信号通路中 , TGF2β2
Smads信号通路在肝纤维化过程中起着重要的
作用 [ 25 ]。
2. 1 TGF2β超家族 ( TGF2β Superfam ily)
TGF2β是一个分泌性的多肽信号分子 ,广泛存
在于从线虫到哺乳动物中 [ 26 ] ,包括 α和 β两个部
分。两者在分子组成 ,受体结构和生物学活性上有
很大差异 ,分属不同的蛋白家族。TGF2β超家族是
由许多具有共同生物学特性的信号分子组成的大家
族 ,至少由 40种细胞因子组成 ,进一步划分为亚家
族 ,包括 TGF2β亚族 : TGF2β1～6;激活素亚家族 :激
活素 A, B, C, E;抑制素亚族 :抑制素 A, B;骨形态形
成蛋白亚家族 (BMPs) : BMP2, BMP4;米勒抑制物
(M IS) ,生长分化因子 ( GDFs)及 Vg11亚族等 [ 27 ]。
2. 2 TGF2β受体超家族
现已发现的 TGF2β受体 ( TβR ) 20余个。根据
其相对分子质量分为 TGF2β受体 Ⅰ～Ⅴ型和 En2
doglin;根据其结构和功能特点 ,将其分为 3类 : TGF2
βⅠ型受体 ( TβR Ⅰ) , TGF2βⅡ型受体 ( TβR Ⅱ)和
TGF2βⅢ型受体 ( TβRⅢ)。
2. 3 Smad蛋白
Smads( sma and mad homologue)家族是根据分
别在果蝇和线虫中发现的 Sma和 Mad而缩写得名
的。Smad蛋白是目前所知惟一的 Ⅰ型受体胞内底
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生物技术通报 B iotechnology　B u lle tin 2009年第 11期
物 ,介导 TGF2β1的胞内信号转导 ,是 TGF2β家族信
号从受体到核的细胞内转导分子。一级结构通常可
以分为 3 个区域 : N 端区 (MH22Mad homology ,
MH1) , C端区 (MH2) 和中间连接区 , MH1域具有
序列特异的 DNA 结合能力 ,MH2域是形成同源 \异
源聚合物的结合位点。
根据 Smad的结构及在信号转导中的作用 ,可
将其分为 3类 :受体调节型 Smad ( recep tor activated
Smad, R2Smad) ,包括 Smad1, Smad2, Smad3, Smad5,
Smad8;共同介质型 Smad ( common Smad, Co2Smad) ,
Co2Smad在哺乳动物中仅有 Smad4,可与 R2Smad形
成杂聚体参与信号转导 ; 抑制性 Smad ( inhibitory
Smad, I2Smad) ,包括 Smad6, Smad7,它们能通过阻
断 Co2Smad和 R2Smad的结合 ,对 Smad的信号转导
通路发挥负调控作用 [ 26 ]。
2. 4 TGF2β . Smad信号通路与调控
TGF2β家族不同种类的细胞因子虽然各有其各
自的信号转导通路 ,但各条通路的转导过程相似 ,主
要有以下步骤 : ( 1 ) TGF2β家族信号的跨膜转导 :
TGF2β因子 (配体 )与相应的膜上具有丝氨酸苏氨
酸激酶活性的受体 (即 TβRⅠ和 TβRⅡ)作用 ,配体
先磷酸化激活 TβRⅡ,由活化的 TβRⅡ再磷酸化激
活 TβRⅠ形成复合体 ; ( 2) TGF2β家族的细胞浆内
信号转导 :受体激活后作用 Smad中介蛋白形成异
源寡聚体将 TGF2β家族信号转至核内 ; ( 3 ) TGF2β
家族的细胞核内信号转导 :核内 Smad寡聚体作为
转录因子直接与 DNA作用 ,或与其它转录因子及活
化因子相互作用诱导对 TGF2β信号的转录应答 ,调
节相应靶基因的转录 ,以控制不同组织细胞的生长、
分化、凋亡 ,表现不同的生物学效应 [ 27, 28 ]。
TGF2β . Smad信号通路中的辅助因子 ,转录
激活因子和转录抑制因子的参与对起生物学效应的
多样性与特异性至关重要。
2. 4. 1　配体的调节 多种配体蛋白能够控制 TGF2
β家族成员的活性 ,这些蛋白组织配体与相应受体
的结合 ,可能起到延迟细胞信号转导和维持组织稳
态的作用。
2. 4. 2　受体活性的调节 β聚糖 ( betaglycan)和内
皮糖蛋白 ( endoglin)是一类固定于膜上的蛋白聚
糖 , 与 TGF2β1、TGF2β2、TGF2β3均能高亲和力地结
合。它们缺少信号识别区域 ,不能激发信号转导 ,但
是可以促使 TGF2β与信号受体的结合。但 Leta2
mendta等 [ 29 ]发现 ,这类蛋白可以作为辅助受体促进
TGF2β(尤其是 TGF2β2)与 I型、Ⅱ型受体的结合 ,
对 TGF2β信号转导起推动作用 [ 29 ]。与 TGF—p1和
TGF2133相比 , TGF2132自身与 I型、Ⅱ型受体的结
合亲和力较弱 ,因此需要辅助受体的参与。除此之
外 ,受体的活性还受到其他方面的调控 ,如受体可以
通过胞吞作用在溶酶体中降解 ,从而控制细胞表膜
上受体的数量 [ 30 ]。
2. 4. 3　Smad蛋白的调节 I2Smad是 TGF2β信号
通路的负反馈的主要成员 ,在脊椎动物中主要是
Smad6和 Smad7两种。Smad7竞争性的占据 TGF2β
型受体 ,从而抑制受体蛋白激酶对 R2Smad的磷酸
化。Smad6与 Smad7的负反馈机制有所不同 ,它不
是作用于受体蛋白激酶 ,而是与 Smad4竞争性地与
激活的 R2smad结合 ,形成无活性的 Smad聚合体 ,
起到干扰该信号系统的转导效应。研究发现磷酸化
Smad2水平的下降机制很可能与蛋白质泛素化或蛋
白酶体介导的降解反应有关 [ 31 ]。因此 ,抑制了蛋白
酶体 ,也就阻断了磷酸化的 Smad2的降解 ,使之在
核内保持活性。
2. 4. 4　核内转录因子水平的调节 对于进入核内
的 Smad蛋白异聚体可能与 2类调节因子结合 ,即
转录激活因子 (CO2activator)和转录抑制因子 (CO2
rep ressor)。Smad蛋白进入核内调节转录的作用方
式有 3种 : (1)直接与 DNA结合。Smad 3, 4与 DNA
结合在亲和力最大的 5 bp 的 CAGAC 片段 , 而
Smad2不直接与 DNA结合 ,它需要联合 Smad4并借
助 Fast( Fast1 )家族中的核 DNA 结合蛋白与 DNA
结合 ,来启动转录以应答 TGF2β和激活素的刺激。
(2) 与其它转录因子 ,如 FAST、TFE3、AP21和 SML
等 协同作用调节转录。 (3)与转录复合活化物 (如
p300 /CBP等 ) 或复合抑制物 (如 TGIF、c2Ski和
SnoN等 ) 结合 , 以激活或抑制转录 [ 32 ]。
2. 5 TGF2β . Smad信号通路与肝纤维化
由于 TGF2β具有促纤维化作用 , TGF2β/ Smads
信号途径与损伤后的肝纤维化纤维化有密切的关
系。应用 TGF2β1诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞
转化的体外模型试验来研究 TGF2β1 / Smad信号途
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径在调节成纤维细胞表型分化 ,及与终端分化相关
的功能中的作用 ,结果显示 : TGF2β1 诱导细胞表型
明显地变更为以α2SMA 基因的表达为标志的肌成
纤维细胞。在功能上 ,这些细胞表型的改变与 TGF2
β1 诱导 Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原的产生相关。过表达
Smad2、3、4与所有类型胶原的产生相关 ,研究说明
TGF2β1诱导的细胞表型及功能的转变是通过 Smad
的差异调节实现的 [ 33 ]。另有研究 [ 34 ]发现甘草酸能
干预 TGF2β/ Smad信号通路 ,抑制 Smad 2, 3的表
达并促进 Smad7表达 ,从而发挥抗纤维化作用。溴
氯哌喹酮为 TGF2β1介导 Smad3 信号传导的抑制
剂 ,能减少 HSC活化 ,减轻 I型胶原基因表达 ,改善
硫代乙酰胺诱导的肝纤维化 ;但也有研究显示溴氯
哌喹酮在胆道梗阻的动物模型中具有潜在毒性作
用。 Inagaki等 [ 35 ]在动物模型中通过胶原生成细胞
表达 TGF2β/Smad选择性拮抗剂来抑制肝纤维化 ,
取得很好的效果且对其他脏器损害较小。值得注意
的是 ,肝纤维化过程中各种信号通路相互联系 ,与细
胞因子等外部因素一起形成错综复杂的信号传递网
络体系 ,所以在研究过程中要想以单一方式来逆转
或者治疗肝纤维化具有一定的难度 ,需要综合考虑
各种因素 ,各种信号通路 ,在研究肝纤维化的机理方
面取得更大深入的突破。
3 肝纤维化的治疗机理
目前肝纤维化的治疗主要是通过抗纤维化来完
成 ,主要的机制包括以下几点 : (1)治疗早期的疾病防
治损伤 ; (2)减少炎性反应或者宿主反应以避免激活
肝星状细胞 ; (3)直接下调肝星状细胞的激活 ; (4)使
肝星状细胞的增殖 ,纤维生成 ,收缩 ,以及促炎性反应
的行为失活 ; (5)刺激 ,激活肝星状细胞的凋亡 ; (6)
增加胞外基质疤痕的降解程度 ,或者刺激产生胞外基
质消化酶的细胞的活性 ,下调这种酶的抑制剂 ,或者
直接体外加入具有消化胞外基质的酶类 [ 36 ]。
4 结语与展望
肝纤维化是肝损伤后肝内促纤维化因子与抑制
因子之间失去平衡的结果。目前的研究表明 ,在肝
纤维的治疗过程中 ,应该加大在力学信号刺激对肌
成纤维细胞和肝星状细胞的分化的影响机理的研究
力度 ,以及加强新型抗纤维化单方中药以及复方中
药的开发 ,使纤维化凋亡的调控机制的研究的更加
深入。从分子水平入手 ,提高 I2Smad的表达水平以
及对 α2SMA N2term inal pep tide (AcEEEd ) 的研究
(M 213) ;利用稳定的基因治疗和组织特殊靶向基
因 ;表观遗传学方面 DNA甲基化以及组蛋白乙酰化
的研究等 (M 244) ,提高抗纤维化的水平 ,为临床治
疗肝纤维化提供理论根据。
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芦醇等芪类物质进而形成产业化成为可能。总之 ,
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