全 文 ：·综述与专论·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2010 年第 7 期
转录因子 T-bet与 Th1 /Th2 及哮喘的关系
李杰 王志强
(三峡大学医学院，宜昌 443002)
摘 要: T-bet特异表达于胸腺细胞和 Th1 细胞，参与调控机体的免疫应答。随着众多学者对该转录因子研究的深入，
发现 T-bet的表达与 Th1 /Th2 比例失衡有着密切的关系。而 Th1 /Th2 正是目前哮喘发病机制的研究热点。就转录因子 T-bet
与 Th1 /Th2 及哮喘的关系作一综述。
关键词: T-bet 哮喘 IFN-γ
The Relationship Between Transcription Factor T-bet
and Th1 /Th2 Cells in Asthma
Li Jie Wang Zhiqiang
(Medical College of Three Gorges University，Yichang 443002)
Abstract: The transcription factor T-bet is expressed in thymocyte and helper T lymphocyte-1(Th1) ，which regulates immune re-
sponse of organism． As the development in this，the expression of T-bet is known as critical agent，which has association with the Th1 /
Th2 disequilibrium． Consequently，investigation of TH1 /TH2 is popular at present． In this article we explained the relationship be-
tween transcription factor T-bet and Th1 /Th2 cells in asthma．
Key words: T-bet Asthma IFN-γ
收稿日期:2010-03-02
作者简介:李杰，男，硕士研究生，研究方向:药理学;E-mail:lijie5767@ 126． com
通讯作者:王志强，男，教授，硕士生导师，E-mail:hbwangzq@ ctgu． edu． cn
支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)是我
国的常见病和多发病，以气道慢性炎症、气道高反应
性和不可逆性气道重塑为特点。近年来对哮喘发病
机制及其防治的研究有了很大进展:在哮喘的发病
过程中，细胞因子(如白细胞介素、干扰素等)与炎
症细胞(如肥大细胞，嗜酸性粒细胞和 T 淋巴细胞
等)的分化，激活和聚集，以及抗体(如 IgE 等)的生
成和粘附分子的表达密切相关，多种因素作用最终
引起 Th1 /Th2 细胞亚群比例失衡贯穿于哮喘的各
个阶段［1］。而转录因子 T-bet 正是 Th1 特异性的转
录因子，可阻断或抑制 Th2 分化的信号，还可以诱导
已定向 Th2 的细胞向 Th1 方向分化，是调控 Th1 与
Th2 的重要因子。因此，对于 T-bet在 Th1 /Th2 中作
用机制的研究将为今后预防哮喘的发生及治疗提供
一个新的途径。
1 哮喘发生的免疫学机制
免疫系统在功能上可分为抗体介导和细胞介导
的免疫过程，均参与炎症的发展。B 淋巴细胞产生
和分泌特异性抗体，而 T 淋巴细胞除了 B 细胞的功
能外，还可通过分泌细胞因子发挥炎症前效应。免
疫反应一个关键步骤就是 T 细胞被抗原激活，这一
过程需经抗原呈递细胞如树突状细胞、巨噬细胞等
的抗原传递作用实况。在哮喘发生的过程中除了与
免疫细胞有直接的关系外，还与一些特定基因的转
录产物有密切的关系。
1． 1 GATA-3、C-Maf机制
GATA-3 是 T 细胞发育、Th2 分化，Th1 /Th2 平
衡的关键调节因子。C-Maf 是 Th2 特异因子，具有
IL-4 启动子的转录激活作用。
1． 2 树突状细胞机制
树突状细胞是肺内主要的抗原呈递细胞，研究
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2010 年第 7 期
表明，这些树突状细胞启动了呼吸道 Th2 细胞的发
育，由血循环中来的树突状细胞在气道粘膜内形成
一个网络，摄取并处理吸入抗原，继而移行到局部淋
巴结，把处理过的抗原呈递给 CD4 + T细胞偏向 Th2
方向发展。相反，外周淋巴器官的树突状细胞是成
熟的树突状细胞，能表达高水平的 MHCⅡ类抗原并
产生 IL-12，诱导 Th1 方向的分化。如果 CD4 + T 细
胞被抗原激活是在存在 IL-12 环境下，细胞将向 Th1
群体分化;而在 IL-4 的环境下则向 Th2 方向发展。
1． 3 Th1 /Th2 机制
有研究明确，哮喘是一种免疫功能异常导致的
变态反应性疾病［2］。免疫反应分为 Th1 细胞介导
的细胞免疫和 Th2 细胞介导的体液免疫，二者均参
与哮喘的发病过程。最近几年，对 T 辅助细胞功能
的认识取得了重大进展。研究认为，哮喘一类的变
态反应是由 Th2 细胞驱使的，对无害抗原或变应原
的一种高反应。CD4 + T 辅助细胞按其功能分为两
群:Th1 和 Th2，Th1 和 Th2 均分泌 IL-3、粒细胞巨噬
细胞集落刺激因子(GM-CSF)及肿瘤坏死因子。
Th1 主要合成释放 IFN、IL-2，调节免疫抗感染的功
能;Th2 则主要生成 IL-4、IL-5、IL-10 及 IL-13，主要
调控变态反应。IFN-γ和 IL-4 分别是 Th1 和 Th2 特
征性细胞因子，IL-4 是 Th2 细胞选择性发育及扩增
的必需细胞因子。B细胞分泌的特异性 IgE 依赖于
IL-4 的存在。IL-4 及 IL-4 受体 α 链的表达是抗原
激发导致嗜酸性粒细胞聚集、黏液过度分泌及气道
高反应性是哮喘特征性炎症的基础。IL-13 是与 IL-
4 密切关联的细胞因子，亦能与 IL-4 受体 α 链结
合，诱发哮喘的急性发作。研究提示:抗原促发急性
哮喘发作的细胞因子机制可能主要通过 IL-4 受体
α链介导的信号传导通路起效应的。Th1 和 Th2 之
间的动态平衡对维持机体的正常免疫功能十分重
要，当这两种细胞亚群出现失衡则引起异常的免疫
反应。支气管哮喘重要的发病机制之一就是 Th1 /
Th2 细胞比例失衡，表现为 Th1 细胞特异性转录因
子T-bet及特征性细胞因子 IFN-γ减少和 Th2 细胞特
征性细胞因子 IL-4 增多［3］。IFN-γ、IL-12 可促使活
化的 Th0 细胞向 Th1 方向发育，而 IL-4 促使其向
Th2 方向发育。在 Th1 占优势的疾病患者中，其哮
喘发病率较低。在 Th2 细胞调控下，可通过分泌
IL-4调控 B淋巴细胞生成特异性 IgE，后者进一步结
合到存在肥大细胞、嗜酸粒细胞上的特异性受体，使
之呈现致敏状态，一旦再暴露于同种抗原，抗原与细
胞表面特异性 IgE交联从而导致炎性介质释放的链
式反应。组胺、白三烯类物质包括 LTB4、LTC4、
LTD4 及 LTE4 等早期及迟发反应的主要炎性介质。
这些介质可引起气道血管通透性增加，黏膜水肿，平
滑肌痉挛及黏液分泌亢进。这种反应是即刻产生
的，这就是 T 细胞调控，IgE 依赖机制。Th2 细胞特
征性细胞因子 IL-4 诱导 IgE 产生，提高了内皮细胞
表面的血管细胞黏附分子Ⅰ(VCAM-1)的表达，从
而诱导了嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞对内皮细胞
的黏附作用，使之向血管内聚集，导致气道的慢性持
续性炎症，并且 IL-4 同时可抑制 Th1 型细胞增生;
而 Th1 特异性细胞因子 IFN-γ 可抑制变态反应，降
低 B 淋巴细胞过度合成 IgE，并且抑制 Th2 型细胞
增生［4，5］。因此，如何调节 Th1 /Th2，成为目前哮喘
研究的热点。诸多研究表明，支气管哮喘发生的分
子机制与 T 盒(T-box)家族中的 T-bet 基因有密切
关系［6］。
2 T-bet与 Th1 /Th2 的关系
Th细胞前体在 IL-12 和 IL-4 的分别影响下可
分化成为 Th1 细胞或 Th2 细胞。Th1 细胞表达 T-
bet并分泌 IFN-γ，Th2 细胞表达 GATA-3 并分泌 IL-
4(图 1)。其中，T-bet是属于 T-box家族的新型转录
因子，于 1997 年被发现，由于仅在胸腺细胞和 Th1
细胞中表达，故命名为 T-bet。它含有 530 个氨基
酸，有一个由 189 个氨基酸组成的能与 T盒 DNA结
合的结构域。T-bet选择性地表达于 Th1 细胞，作为
Th1 特异的转录因子能诱导 IFN-γ 的产生，在 Th1
细胞的分化中起着决定性的作用［8］。初始 Th 细胞
在 Th1 细胞诱导环境下活化，在 T 细胞受体(TCR)
参与下接触 IFN-γ 的信号通路，引起 STAT1 的活
化。STAT1 诱导 T-bet 表达，T-bet 再作用于这一模
型诱导抑制的 IFN-γ 位点的重塑［9］。由此可见，T-
bet是 IFN-γ基因强有力的转录激活剂，并且能将分
化中的效应性 Th2 和已完全分化的 Th2 逆转为
Th1，伴随产生大量的 IFN-γ，并抑制 IL-4、IL-5、IL-
13 等 Th2 型细胞因子的产生。T-bet 在 T 细胞活化
过程中又能被 IFN-γ 诱导而上调［10］。T-bet 如何诱
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2010 年第 7 期 李杰等:转录因子 T-bet与 Th1 /Th2 及哮喘的关系
导 IFN-γ的表达仍是研究热点。研究表明，T-bet 可
能通过激活 HLX 基因的转录，与 HLX 蛋白相互作
用，共同介导了 IFN-γ 的表达，这可能是 T-bet 诱导
IFN-γ表达的机制之一［11］。
图 1 TH细胞的分化［7］
3 T-bet与哮喘的关系
由于 T-bet的重要性，近年来国外对其研究报
道较多。T-bet能够促进 Th0 细胞向 Th1 细胞分化，
诱导已分化的 Th2 细胞向 Th1 细胞转化。Usui
等［12］研究发现，T-bet-/-小鼠的初始 T 细胞在分化
早期经 IL-4 抗体处理后，仍可向正常的 Th1 细胞分
化。在另一项研究中［13］，将 T-bet 转导到 CD4 + Th2
细胞中，结果发现，这些细胞表达 IFN-γ，而 IL-4、IL-
5 表达减弱，且趋化因子受体组分亦向 Th1 变化，表
明这些 Th2 细胞变成了 Th1 细胞。以上研究表明
T-bet 基因可以促使已定向的 Th2 细胞向相反的
Th1 细胞分化。这种转化有可能成为调控 Th1 /Th2
反应和研制新药物的靶点。还有研究提示，T-bet表
达缺陷与哮喘密切相关。Finotto 等［14］通过对 T-bet
基因敲除小鼠的研究发现，未致敏的 T-bet 缺陷小
鼠的支气管有嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润，与人
类哮喘慢性气道炎症和重构的特征性改变极为相
似。而且这些 T-bet 缺陷小鼠的气道呈现高反应
性，在支气管肺泡灌洗液中有较高浓度的 Th2 细胞
分泌的细胞因子。T-bet 缺陷小鼠的这些变化与经
过卵白蛋白(OVA)致敏的野生型小鼠在含有变应
原的烟雾中诱发的超敏反应相似。该研究小组用免
疫组化方法对人肺组织样品进行研究，发现哮喘患
者 T-bet表达水平低下。Ko 等［15］的研究也发现，患
有哮喘的成年人外周血中 T-bet 的表达受到抑制。
由此可以得出:T-bet表达量的多少直接影响到哮喘
的症状;但是，上调 T-bet 的表达是否有利于哮喘症
状的缓解，有研究表明，上调 T-bet 的表达，可抑制
哮喘的发展。Jung［16］等通过对 T-bet 基因敲除小鼠
的研究证明，T细胞特异性表达 T-bet可抑制卵清蛋
白致敏的气道炎症的发展，减轻气道高反应性;并且
T-bet表达可减少 IgE 和 Th2 类细胞因子及与哮喘
有关的细胞因子的产生。
鉴于 T-bet 在 Th1 细胞中的特点，一些学者已
经着手研究如何上调 T-bet 的表达。Hyun 等［17］研
究表明，利用早期生长反应基因Ⅰ(EGR-1)连接 T-
bet基因的启动子，可以诱导 T-bet 的表达。值得注
意的是，该研究小组发现，EGR-1 反式作用因子的高
表达与 TCR信号是一致的，能诱导活化 T细胞中 T-
bet的表达。相反，缺少 EGR-1 将减少 T-bet 的表
达。EGR-1 是 T-bet 上游的调节因子，在活化 T 细
胞分化中，与 T-bet 的表达正相关。有研究报道卡
介苗能上调 Th1 因子的表达，减少 Th2 因子的生成，
从而抑制哮喘的气道炎症。然而卡介苗作为一种非
特异性免疫调节剂，能否通过促进 T-bet 表达从而
在转录因子水平发挥作用，Li等［18］用卡介苗干预哮
喘小鼠后发现，卡介苗可以增加 T-bet 蛋白的表达，
增加 IFN-γ 产生，间接抑制 IL-4 产生，部分纠正
Th1 /Th2 失衡，从而对哮喘起保护作用。由此可见，
Th1 /Th2 失衡是哮喘发病的关键所在，而 T-bet又是
调控 Th1 /Th2 的特异性转录因子，对于 T-bet 表达
的上调，可以有效地抑制哮喘发生过程中的种种症
状，因此，可以进入细胞的小分子，特异性的作用于
T-bet基因，将有望成为哮喘临床治疗的有效的
药物。
4 展望
鉴于 Th1 细胞在自身免疫性疾病，如哮喘、肿
瘤、移植免疫中的重要作用，进一步研究调节 Th1 细
胞分化的 T-bet的表达、激活及作用机制，将为哮喘
的进一步研究提供强有力的证据。Wang 等［19］已经
成功构建出小鼠 T-bet基因的腺相关病毒(rAAV-T-
be)载体，模拟自然途径经鼻干预哮喘小鼠模型。
试验结果表明，经鼻应用 RAAV-T-bet 干预可成功
传递 T-bet 基因，并对有效地抑制了 Th2 细胞因子
IL-4 和转录因子 GATA-3 的优势表达，提升了 Thl
细胞因子 IFN-γ及转录因子 T-bet的水平;显著抑制
了肺组织炎症细胞浸润和黏液腺分泌，减少了肺泡
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生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2010 年第 7 期
灌洗液中嗜酸性粒细胞的数目，抑制了卵白蛋白诱
导的嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润性气道炎症。同
时，RAAV-T-bet干预明显降低了 B 细胞产生 IgE 的
能力。这些研究无疑为哮喘的临床研究开辟了新的
道路。
通过对 T-bet这个关键调控因子的研究不但可
以进一步从基因水平阐述哮喘的发病机制，而且能
针对哮喘中 Th2 功能亢进的现象，在细胞分化的上
游环节进行干预，以纠正 Th1 /Th2 失衡，可能为哮
喘的防治提供新策略。
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