全 文 ：综述与专论
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2010年第 3期
PDIA3的结构与功能及其在精卵融合过程中的作用
吕利霞 汤睿智 邢万金
(内蒙古大学生命科学学院 哺乳动物生殖生物学与生物技术教育部重点实验室,呼和浩特 010021 )
摘 要: 二硫键异构酶家族的一员 PD IA3( protein d isu lfide isom eraseA3)最初确定其位于内质网腔内, 作为钙联接蛋白
和钙网质蛋白的分子伴侣复合物的组成成分之一,促进新合成的糖蛋白在内质网中的正确折叠。PDIA3在内质网中的功能依
赖其蛋白二硫键氧化还原异构酶活性。目前研究发现位于精子表面的 PDIA3的蛋白二硫键氧化还原酶活性在精卵融合中也
发挥着重要的作用。就目前关于 PDIA3的结构和功能及在精卵质膜融合中的作用研究进展做一概述。
关键词: PDIA3 二硫键异构酶 内质网 精卵融合
PDIA3 Structure and Function and Role in Gamete Fusion
Lv L ix ia T ang Ruizhi X ingW anjin
( The K ey Laboratory of M ammalian Rep roduction Biology and T echnology of M inistry of Education,
School of Life Sciences, InnerM ongolia University,H ohho t 010021)
Abstrac:t The PDIA3 is am ember of the pro tein d isu lfideisom erase ( PD I) fam ily. PD IA3 w as found in the endop lasm ic reticu
lum ( ER ) prim ar ily and as a com ponen t o f the ca lnex in /ca lre ticulin chaperone system that prom otes the fo lding of g ly copro te ins in the
ER. Th is function o f PD IA3 in the ER is depended on the thio ld isu lfide ox idoreductasewh ich a lso p lays an im po rtant ro le in gam ete fu
sion. In the present, w e rev iew ed the data about the struc ture and w hat function o f th is prote in in the ER and gam e te fusion.
Key words: PDIA3 D isulfide isom erase Endoplasm ic reticu lum Game te fusion
收稿日期: 20091123
基金项目:国家基础科学人才培养基金项目 ( J0730648) ,国家大学生创新基金项目
作者简介:吕利霞,女,硕士,研究方向:分子遗传学; Ema i:l lvl ixiao713@ s ina. com
通讯作者:邢万金,男,教授, Em ai:l xw an jin@ im u. edu. cn
PD IA3是蛋白二硫键异构酶家族的一员,能够
催化二硫键的氧化还原异构反应, 其氧化还原活性
依赖于两个特征性序列 CGHC中的半胱氨酸残
基 [ 1]。基于这样的结构特征,在内质网中作为钙联
接蛋白和钙网质蛋白分子伴侣的 PDIA3能够与新
合成的糖蛋白以非共价键的形成结合, 促进内质网
中糖蛋白的折叠和质量控制 [ 2]。近年的研究发现,
PD IA3不只在内质网中发挥作用, 也存在于细胞的
表面 [ 3]。Ohtani等 [ 4]在正在发育的精子顶体上鉴定
出具有二硫键异构酶活性的 PDIA 3 ( Protein d isu l
fideisom erase A3)。E llerman等 [ 5]通过体外试验发
现不同的 PDI抑制剂能够抑制精卵融合, 通过特异
的抗体和底物发现 PD IA3在精卵融合中起着重要
的作用。Zhang等 [ 6]发现人 PDIA3在精子中最初位
于顶体区和精子的头部, 在发生顶体反应之后转移
到精子的赤道区。这些成果都为深入研究 PD IA3
在精卵融合过程中的作用打下了基础。就 PD IA3
的结构与功能,以及其在精卵融合中的作用和其在
临床上与不育症的关系研究做一概述。
1 PDIA3的结构及其在内质网中的功能
PDIA3原称 ERp57, 又名 ERP60 ( disulfide iso
merase ER60)、GRP58 ( 58 kD g lucoseregulated pro
te in)等,开始被误认为磷酸酯酶 C( phospho lipase
Calpha, PLC)或称为 I型磷脂酰肌醇 4, 5二磷酸
磷 酸 酯 酶 ( phosphatidylinosito l4, 5bisphosphate
phosphodiesterase type I)。但 PLC的结构及其在
信号转导途径中显示出的作用与 PLC家族的其它
成员的相似性很小 [ 7] , 而其特征性的氨基酸序列与
硫氧还蛋白和蛋白二硫键异构酶的氨基酸序列相
似 [ 8]。进一步的研究表明 ERp57蛋白具有 PD I活
生物技术通报 B iotechnology Bulletin 2010年第 3期
性而不具有 PLC活性 [ 9] ,从而确定为是 PDI家族的
成员, 称之为 PDIA3, 催化内质网中二硫键的形成、
异构化和还原反应。
PD IA3的二硫键氧化异构活性与其自身所具有
的硫氧还蛋白结构域有关, PD I家族中的成员均都
至少包括 1个硫氧还蛋白的结构域 [ 10]。 PD IA3包
括 4个这样的硫氧还蛋白区域:两个具有硫氧还蛋
白的活性位点 CXXC (命名为 a型区域 ) , 其中的半
胱氨酸具有硫氢基和二硫化物转变的活性; 另两个
区域缺少活性位点 (命名为 b型区域 )。 Frickel
等 [ 2]用胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、嗜热菌蛋
白酶作用人的 PD IA3, 得到各区域的边界信息分别
是 a和 b区酶切位点是在第 134个氨基酸残基, b
和 b 区的切点是 211 - 212之间, b 和 a 的边界是
340- 341之间。根据这一边界可以确定 PD IA3是
abb a 的组织形式以及各区的具体位置,其中的 a
区和 a 区分别具有两个 CGHC活性位点 (图 1)。
PD IA3除了 a区的 C57和 C60及 a 区的 C406和 C409半
胱氨酸的活性位点外,还具有 3个半胱氨酸 ( a区的
C
61和 C68, b 区的 C220 ) ,这 3个半胱氨酸在分子内和
分子外的二硫键结合方式还不太清楚。通过分析氧
化变性后的 PDIA3, 发现 b 区的 C220以游离的状态
存在, a区的 C61和 C68形成二硫键。目前已知的大
鼠、小鼠、牛和人的 PD IA3蛋白包含约 110个氨基
酸的特征性序列,这个特征序列在蛋白序列中重复
两次, 在每一个重复中都有 1个 W CGHCK存
在,即图 1所示的 Thioredox in 1和 Th ioredox in 2,这
与蛋白二硫化物异构酶和 ERp72的活性位点序列
基序一致,并且与硫氧还蛋白相似。
a区是 1133氨基酸,其中 124氨基酸是信号肽, 第 57
和第 60位的半胱氨酸是该区的活性位点; b区为 134
211; b 区为 212343; a区为 344485, 其中第 406和第
409位的半胱氨酸是该区的活性位点, 502505具有阻止
内质网的分泌作用的功能 ( h ttp: / /www. un iprot. org /uni
prot /P30101)
图 1 人 PD IA3结构图
PDIA3存在于大多数的细胞中, 主要位于内质
网上并且和二硫键异构酶家族的其它成员一样具有
硫氢基和二硫化物转化的活性, 这与其氧化还原异
构的活性有关。通过胰岛素浊度分析发现, 人的
PDIA3的还原活性是 PD I的 1/20, 是细菌还原酶
DsbA的 5倍,是细菌半胱氨酸还原酶硫氧还蛋白的
1 /2。基于 PD IA3和 PDI的二硫键异构酶活性,
Fr icke l
[ 2]根据重激活二硫化物杂乱的 RN aseA的速
率来分析比较两者的活性, 结果发现, 用 5 M PD I
在 3 h内即可以将 scRNaseA完全催化生成为 natR
NaseA (野生型 ), 但是同样浓度的 PD IA3, 反应了
8 h之后才将 60% 的 scRNaseA催化成 natRN aseA,
由此可知 PDIA3的异构酶活性比 PD I弱 [ 11]。PD IA3
的氧化活性是根据转染有 PDIA3和 PD I的 THZ2细
胞 (一种缺失 D sbA的大肠杆菌 )在含有 XGa l的
LB平板上的蓝白斑显示来检测的。已知 DsbA是
一种在大肠杆菌中表达的硫氢基氧化酶,它的存在
能够使含有 XGal的 LB平板的大肠杆菌菌苔显蓝
色, 转染有 PDIA 3和 PD I的 THZ2细菌菌苔与含有
DsbA的大肠杆菌颜色一致, 由此可知, PD IA3具有
氧化活性 [ 11]。尽管 PDIA3如同 PD I一样具有氧化
还原异构酶的活性,但是 PD IA3和 PDI在结构组成
上有所区别, PDIA 3有 b 端介导的肽结合活性, 而
PDI的 b 端却是 scRNaseA结合必须的 [ 12]。
细胞生物学和生物化学研究表明 PD IA3是钙
联接蛋白和钙网质蛋白分子伴侣系统中的组成成
分, 能够促进内质网中糖蛋白的折叠和质量控制。
钙联接蛋白和钙网质蛋白是凝集素分子伴侣的同源
物,能够与新合成蛋白的聚糖结合。以钙联接蛋白
和钙网质蛋白为基础, PD IA3作为一个硫氢基和二
硫键转化的氧化还原酶使蛋白的 N端结合聚糖 [ 11]。
PDIA3与钙联接蛋白或钙网质蛋白以非共价键的方
式结合 [ 2]并且能与新合成的糖蛋白反应。O liver
等 [ 13]研究表明 PDIA 3与内质网内源性激素、钙联接
蛋白和钙网织蛋白形成分泌型复合物,但是这些复
合物的形成并不依赖于糖蛋白的出现。PD IA3与钙
联接蛋白和钙网织蛋白形成的分泌型复合物具有在
内质网腔内调节糖蛋白折叠的功能 [ 11 ]。 Jessop
等 [ 14]发现 PDIA3必需依赖于钙联接蛋白循环,才能
作用其底物生成二硫键。此外一些糖蛋白在进入钙
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2010年第 3期 吕利霞等 : PD IA3的结构与功能及其在精卵融合过程中的作用
联接蛋白循环后,只有在 PD IA3的作用下才能形成
正确的蛋白二硫键。因此内质网中二硫键异构酶的
特异性不仅仅由酶和底物的自然关系决定, 也需要
辅助因子,如钙联接蛋白和钙网质蛋白。
对 PD IA3研究的重点是其作为分子伴侣在内
质网中的组织结构以及功能方面。初步的研究已经
揭示了该蛋白在其它部位的功能和定位。细胞核中
也发现有 PD IA3, 如鸡肝的内部核基质 [ 15] , 精子发
生的各个阶段的细胞核 [ 4]。此外, 运用体内胶联试
剂如紫外照射、铂和甲醛进行处理发现 PDIA3与
DNA在多种哺乳动物的细胞核中形成复合物。
PD IA3与流动性的蛋白 B1 /B2形成一个复杂的蛋
白核复合物, 能够识别受损的 DNA [ 16 ]。位于胞质
溶浆中的 PD IA3与 H epB2 细胞的细胞核蛋白
STAT3结合 [ 17 ] ,它也与噻嗪化物敏感氯化钠协同转
运子结合 [ 18]。随着对 PDIA 3的功能的深入研究,最
近又发现 PDIA3位于精子表面, 在精卵融合中起重
要作用。
2 PDIA3在精卵融合中的作用
在对鼠类精子进行大范围的蛋白质组学筛选时
发现一些 PDI家族的成员是精子质膜的组分 [ 19] ,其
中 PD IA3、ERp72和 P5位于精子顶体内,顶体反应
后转到质膜的赤道段 [ 5]。为了进一步筛选关于人
类精子发生和功能相关的蛋白, Zhang等 [ 6]鉴定出
PD IA3位于睾丸组织中, 并通过免疫组化确定了
PD IA3在人类精子发生过程中位于从精母细胞到精
子和人睾丸的 Leydig细胞的细胞质中, 且在 Serto li
细胞中也有少量的表达。 PD IA3在人的精子中出
现,起初是位于顶体区和精子的尾部,在发生顶体反
应之后转移到精子的赤道区。E llerman等 [ 5]用非膜
透过性的 PDI活性抑制剂处理获能的精子, 通过抑
制其二硫键异构酶的活性, 能显著减少配子的融合
率,但预处理的卵子在受精率和受精量上没有减少,
说明精子表面的 PD I蛋白与精卵融合有关。并进一
步证明 PD IA3位于顶体中,在顶体反应之后才暴露
到精子表面的赤道部位, 此位置正是精子与卵细胞
开始融合的位置。用抗 PD IA3抗体处理精子能显
著抑制精卵融合,说明 PD IA3在哺乳动物配子相互
作用过程中具有重要作用, 很有可能是融合过程中
催化二硫键异构反应的酶 [ 5]。
由于在一些病毒的膜融合系统中融合蛋白的激
活需要巯基 ! 二硫键的转换, 哺乳动物精卵融合过
程中可能也具有一个类似的机制。精子表面的二硫
键异构酶在配子融合的过程中可能触发蛋白质再折
叠。一些与精卵融合有关但作用机理尚不明确的配
子表面蛋白, 如精子表面的 Izumo1[ 20]、CRISP1[ 21]
和 CR ISP2[ 22]以及卵母细胞表面的 4次跨膜蛋白
CD9
[ 23]和 CD81[ 24] , 在其细胞膜外结构域中都有二
硫键,因而有可能是 PD IA3的底物。但是 PD IA3在
精卵融合中的具体作用机制还有待于进一步研究。
3 PDIA3具备不育症的潜在标志
几乎一半的不育病症都是由雄性相关因子引起
的 [ 25] , 对这些病症的诊断一般通过评价精子性质,
如总量、运动能力、形态和精液参数 (如 pH值和精
子抗体 )。然而, 这些特征都难以解释所有雄性不
育的情况和提供精确的人类体外和体内生育力的预
测 [ 26]。此外卵需要包括顶体反应、透明带的识别、
信号传导和细胞融合等多种的生物途径来实现成功
受精,诸多的因素使得对于精子功能缺陷的诊断有
一定的困难。
精卵融合是成功授精的重要标志, 但尚不清楚
共有哪些分子介导精卵融合。目前, 通过基因敲除
小鼠模型鉴定出几种参与精卵融合的分子, 如 Izu
mo1
[ 20]、calm eg in[ 27]、 fert ilinb[ 28]和 sp56[ 29]等。由于
PDIA3是多功能硫氢基硫氧还蛋白, 能够有效地催
化硫氧还原反应、硫氧还原异构反应以及催化与基
质蛋白的二硫基氧化反应 [ 7] , 并在配子融合过程中
具有重要的作用 [ 5 ] ,而 Izumo1、CD9、CR ISPs等精卵
融合分子具有二硫键, 所以应该特别关注。通过控
制 PDIA3的剂量,可以显著地控制人的精子穿过去
除透明带的仓鼠卵子。临床观察体外受精概率比正
常个体低的不育患者, 其 PD IA3蛋白的表达量也
低。由上可知, 作为顶体反应后暴露的精子蛋白
PDIA3在精卵融合中起着重要的作用。Zhang等 [ 6]
认为人类的 PDIA 3可作为男性不育的一个新的表
型标记以及可以用于体外受精精子的选择。
4 展望
PDIA3是一个在大多数细胞中都存在的蛋白,
其在内质网中的作用研究较多, 目前已经知道它能
够与钙联接蛋白和钙网质蛋白形成一个复合物, 调
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生物技术通报 B iotechnology Bulletin 2010年第 3期
节糖蛋白的折叠,但是对于精子表面的 PDIA3的作
用却知之甚少。位于精子表面的 PD IA3蛋白, 因其
自身的蛋白二硫异构酶的活性和对精卵融合的显著
影响而备受关注,但是其具体的底物和作用机制还
有待于继续研究。到目前为止还不知道 PD IA3是
否在精卵融合中与 Izumo1和 CD9等其它精卵融合
相关分子共同作用。随着技术的不断更新, 生命科
学研究的不断深入, PDIA 3在精卵融合中的具体作
用机理将会日益明朗, 对其在内质网中的功能了解
也将更加全面具体。
参 考 文 献
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