全 文 ：第25卷 第1期
2013年1月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 1
Jan., 2013
文章编号：1004-0374(2013)01-0028-08
IL-17+γδT细胞与疾病关联性的研究进展
周晓薇1，胡朝英2，张冬青1*
(1 上海交通大学医学院，上海市免疫学研究所，上海 200025；2 上海市徐汇区中心医院，上海 200031)
摘　要：γδT细胞是一群异质细胞，人和小鼠不同组织部位的 γδT细胞亚群表型多变、功能丰富。γδT细胞
经过胸腺选择，形成 IL-17+γδT细胞、IFN-γ+γδT细胞或 IL-4+γδT细胞，它的分化受到很多因素的调控。
γδT细胞是炎症介质 IL-17的重要来源，IL-17+γδT细胞可以参与多种疾病的诱发和发展，如过敏、自身免
疫性疾病，甚至恶性肿瘤。此外，它们也在宿主防御中发挥保护作用，防治传染病和诱导细胞毒性 T淋巴
细胞对癌症的反应。就 IL-17+γδT细胞的发育、分化和调节机制以及在各种疾病中的作用进行综述。
关键词：γδT细胞；IL-17；分化；感染；自身免疫性疾病；肿瘤
中图分类号：R392.11 文献标志码：A
Research progress of IL-17 producing- γδT cell in disease
ZHOU Xiao-Wei1, HU Chao-Ying2, ZHANG Dong-Qing1*
(1 Shanghai Institute of Immunology, Shanghai JiaoTong University School of Medicine, Shanghai 200025, China;
2 Central Hospital of Xuhui District, Shanghai 200031, China)
Abstract: γδT cells are a group of cells of high heterology, which can be divided into several phenotypic and
functional categories. Through an unique thymic selection, γδT cells differentiate into IL-17 +γδT cells, IFN-γ+ γδT
cells or IL-4+γδT cells, which is influenced by many factors. γδT is a source of IL-17, which is an important
mediator of inflammation. IL-17+γδT cells participate in a variety of diseases, such as allergies, autoimmune disease
and malignant tumor. In addition, they also play a protective role in host defense, promoting the response of CTLs
to cancer. This paper reviewed IL-17+γδT cell development, differentiation and regulation mechanism as well as its
roles in various diseases.
Key words: γδT cell; IL-17; differentiation; infection; autoimmune disease; tumor
收稿日期：2012-06-04； 修回日期：2012-07-11
基金项目：上海市科委重点项目(10JC1408500)；上海
市科委重点学科(外科学)开放课题(S30204-K01)；上海
市免疫学研究所项目(08-A04)
*通信作者：E-mail: dqzhang1333@yahoo.com.cn
Th17细胞是一种以分泌促炎因子 IL-17为特征
的新型效应性 CD4+T细胞，与多种自身免疫性疾
病相关，可介导胞外防御反应、抗肿瘤和移植排斥
等病理生理过程，是近几年免疫学的研究热点 [1]。
但是 Th17细胞并不能解释压力应答和宿主防御中
起重要作用的由 IL-17调节的早期免疫应答。上皮
细胞受损或模式识别受体激活的几小时后，IL-17
调节的免疫途径就被诱导，然而这么短时间内还来
不及激活 Th17细胞 [2]。此外，重组活化基因 (RAG)
不足的小鼠能被 IL-23诱导表达 IL-17，由于 RAG
缺乏时，T和 B细胞表达都会不足，这就意味着存
在固有免疫细胞能快速产生 IL-17，参与免疫反应。
近些年关于自身免疫疾病和感染的研究，发现固有
免疫细胞如 γδT细胞、CD3+iNKT细胞、LTi样细胞、
NK细胞、骨髓细胞都能产生 IL-17，γδT是重要的
产生 IL-17的固有细胞 [1]。
γδT细胞是一群异质细胞，能迅速识别 TCR
信号和模式识别受体信号作出应答，因此将 γδT细
胞归为固有免疫细胞，然而它又有部分记忆性免疫
及适应性免疫反应的特征，所以 γδT细胞被认为是
周晓薇，等：IL-17+γδT细胞与疾病关联性的研究进展第1期 29
适应性免疫和固有免疫的桥梁。外周血中 γδT细胞
约占有核细胞的 1%~10%，而在组织，特别是上皮
层内含量很丰富，并且是 IL-17的一个重要来源，
Umemura等 [3]研究结核鼠模型时发现，由 γδT细
胞产生的 IL-17占总量的 60%~70%，且 IL-17+γδT
细胞占 γδT细胞总数的 45%；同样，大肠杆菌感染
后，小鼠体内 IL-17也主要由 γδT产生，用抗体中
和 γδT细胞后，IL-17产量明显下降 [4]。这都表明
γδT细胞能大量产生 IL-17，参与疾病进程。γδT细
胞可以根据 (TCR)γ链和 δ链的不同组合分为不同
亚群，目前关于人源和鼠源 γδT细胞的分类和功能
研究越来越多。研究发现，γδT细胞亚群间生物特
性各异，功能广泛，可以分泌多种细胞因子，影响 T、
B细胞反应、提呈抗原等，在感染、过敏反应、自
身免疫性疾病，甚至恶性肿瘤的发生发展过程中都
有参与，也在宿主防御中发挥一定的保护作用。本
文就 γδT细胞在胸腺的发育，γδT细胞的亚型分类、
功能多样性，IL-17+γδT的分化调节机制以及在各
种疾病中的作用作一综述。
1　γδT细胞在胸腺的发育
γδT细胞和 αβT细胞都是在胸腺内由双阴性细
胞 DN(CD4-CD8-)发育而来， γδTCR异二聚体产生
的强 TCR信号会阻止 DN细胞向 CD4+CD8+细胞
(DP)转化，从而驱动 DN细胞向 γδT分化；pre-
TCR前体产生的弱 TCR信号和强 Notch信号会促
进 DN细胞转化为 DP细胞，进而向 αβT分化 [5]，
一些在 TCR重排和 TCR信号同时期发生的因素也
会影响分化方向，所以表达 Sox13CD44的CD44+CD25+
DN2，倾向于向 γδ家系发展，而表达 CD44-CD25-
DN3则倾向于向 αβ家系发展。所以，只有合适的
DN亚群成功重排 TCRγδ并提供强的 TCR信号才
向 γδT发育 [6]。
有关小鼠的研究发现，CD24+CD25+CD27+γδT
细胞是最早期的 TCRγδ+胸腺前体细胞，其表达较
少的 TCRγδ，有很强的增殖能力。随着 TCRγδ信
号启动，细胞表面 CD25下调且 TCRγδ上调，从而
发展为 CD24+CD25-CD27+γδT细胞，这种细胞被认
为可能是一系列不同的 CD24-TCRγδ+成熟胸腺细胞
的共同前体，可进一步发育为 IL-17A+CD27-γδT、
IFN-γ+CD27+γδT或 IL-4+γδT细胞 [7]，由一个独特的
胸腺选择进程决定。胸腺选择对 γδT细胞的 TCR
特异性影响很小，但其可以部分决定 γδT细胞功能
亚群的分化。由于 γδT在胸腺的发育可以不依赖配
体诱导的 TCR信号，而是由 TCRγδ寡聚化提供其
所需信号，因而就存在大部分外周 γδT细胞在胸腺
发育和外周时都没有接触到抗原，由 V(D)J重排形
成抗原特异性，胸腺选择对这部分细胞特异性的影
响很小。研究发现刚离开胸腺的成熟 γδT细胞带有
接触过抗原的 T细胞的标志，因此可能并不存在初
始 γδT细胞，表明其分化成为特殊的效应亚群的能
力可能在胸腺就已经被确定 [8]。进一步研究发现，
对于没受到外来抗原刺激的胚胎期 γδT细胞，胸腺
环境诱导其产生 IL-17；而暴露在抗原中的 γδT细
胞倾向于产生 IFN-γ，与抗原接触后反应剧烈的
γδT细胞分泌 IL-4，过强的 TCR信号则会诱导细胞
死亡 [9-10]。此外，研究 γδT细胞表面分子 CD27对
分化的影响，发现胎儿胸腺 CD27+γδT细胞表达编
码 T-bet的 Tbx21，从而促进产生 IFN-γ；CD27-γδT
细胞则组织性表达 RORγt 和 RUNX1，促进产生
IL-17。由于 CD27的配体 CD70在胸腺上皮细胞组
成性表达，所以 CD27+γδT细胞经胸腺发育后预活
化产生 IFN-γ[11]。这也解释了为什么健康人外周血
中 50%~80%的 Vγ9Vδ2T细胞分泌 IFN-γ，而只有
<1%的细胞分泌 IL-17。但一些患者体内分泌 IL-17
的 γδT明显增加，如脑膜炎患者体内 IL-17+Vγ9Vδ2
γδT细胞富集 [12]，这是感染导致功能重排引起的
还是 γδT细胞功能存在较大可塑性，还需进一步验
证。一般认为稳定表达 CD27的 γδT细胞，在胚胎
期接触到胸腺上皮细胞表达的 Skint-1或受到 TCR
信号刺激，其倾向于表达转录因子 Egr3、NFAT、
NF-κB、T-bet，并分泌 IFN-γ。相反的，没有受到
TCR信号刺激的 CD27-γδT细胞倾向于表达 IL-23R、
Scart-2、CCR6及转录因子 Sox13、RORγt，并分泌
IL-17。 此 外，Egr3、NFAT、NF-κB 会 促 进 IFN-
γ+γδT细胞核内重要转录因子 T-bet的表达，并抑制
IL-17+γδT细胞核转录因子 Sox13、RORγt的表达 [8]
(详见图 1)。虽然已有较多研究关注胚胎期 γδT细
胞的分化，且发现了部分起作用的因素，但 γδT前
体细胞功能亚群选择的信号通路还有很多尚不清
楚，待进一步研究完善。
2　人和小鼠γδT细胞的亚群分类
γδT细胞分为典型和非典型两类。典型 γδT细
胞有 TCR限制性，在胚胎发育期离开胸腺，进入
特殊生态有机体，如定居在皮肤上皮层的树突状上
皮细胞 (DETC)；而非典型 γδT细胞 TCR具有高度
多样性，一般定居在次级淋巴组织 [8]。成熟的 γδT
生命科学 第25卷30
细胞具有不同表型，小鼠中目前研究最多的是小鼠
上皮 Vγ5+Vδ1+DETC细胞，这群细胞为 CD44+CD62-
CD103+CD122+表型，胚胎期 DETC细胞与胸腺上
皮细胞表达的 Skint-1接触后，具有分泌 IFN-γ的
能力 [13]，成熟 DETC细胞能被 IL-15刺激增殖，也
可以与压力诱导的配体结合发挥作用。小鼠真皮
γδT多表达 Vγ4+TCR、CCR6和 SCART2，从舌头、
腹腔及生殖系统中分离出的 γδT也有类似表型，都
能被诱导分泌 IL-17A。次级淋巴组织及肺中主要为
Vδ1+和 Vδ2+γδT，属于 IFN-γ+γδT，它们在发育过
程中没有受到 TCR配体刺激，具有原始 CD44-
CD62+CD122-表型。脾和肝中多为分泌 IFN-γ的
CD27+CD44+CD122+γδT细胞。另外，还有一类在
肠上皮层定居的 IEL细胞 (γδ上皮内淋巴细胞 )，
主要表达Vγ1+或Vγ7+TCR，具有CD27+CD122loCD122-
CD90-CD2-表型，这群细胞可以通过分泌 IFN-γ发
挥免疫防御功能，也可以发挥一定免疫调节作用 [7]。
人 γδT细胞一般根据 TCRδ链的不同来源区分
亚群，可分为 δ1链和 δ2链亚群。Vδ1+γδT细胞是
黏膜表面最丰富的群落，与小鼠 IELs有一些共同
的特征，都表达 CD8，表现出细胞毒特性，并可分
泌 IFN-γ。值得一提的是，Vδ1T细胞有维持组织内
稳态和免疫监视的功能，可通过 CD1分子识别内
源性磷脂质，由巨细胞病毒刺激后，可以发生 TCR
驱动的无性系扩增。人外周血则是 Vδ2+γδT细胞 (γ
链主要为 Vγ9+)占主导地位，感染某些病毒后，
Vγ9Vδ2T细胞在血液有核细胞中的比例甚至可以占
到 50%。关于人 γδT细胞，目前的研究多集中在
Vγ9Vδ2T细胞。Vγ9Vδ2T亚群还可以根据表面
CD45RA及CD27进一步细分，初始 T具有CD45RA+-
CD27+表型，表达 CCR7和 CD62L，在淋巴结中含
量较多，能被较高浓度的 IPP 刺激增殖但不产
生 IFN-γ。用 IPP 和 IL-12 刺激 12 d 后，发展为
CD45RA-CD27+γδTCM细胞，这群细胞能被较低浓
度的异戊烯焦磷酸 (IPP)刺激增殖，并能产生少量
IFN-γ。继续刺激 12 d后，发展为 TEM细胞，不再
表达 CCR7和 CD62L，但能表达细胞因子受体如
CCR2、CCR5、CCR6及 CXCR3。这群细胞能在血
液及炎症部位检测到，其增殖能力相对较弱，在
IPP和 IL-2协同刺激下能产生丰富的 TNF-α和
IFN-γ。改用 IL-15刺激 TCM，则能使其发展为与
CD8+T有相似表型的 CD45RA+TEMRA，其能分泌穿
孔素、颗粒溶素，有细胞毒作用，但很少分泌
IFN-γ，对 TCR刺激不再做出应答，增殖能力差，
处于分化末端状态 [7]。
3　γδT细胞功能多样性及对γδT细胞分泌IL-17
的调节
γδT细胞虽然是固有细胞，但其具有 TCR多
样性及丰富的功能亚群。γδT细胞分化为特殊效应
亚群的能力在胸腺发育时就部分被确定，不过在不
同的组织部位及刺激环境，其功能格局也能有所改
变。如初始 C57BL/6小鼠脾脏 γδT细胞中，有 10%
的 Vγ4+T 细胞在 PMA 刺激后产生 IL-17，而其
Vγ1+T细胞亚群几乎都不产生 IL-17[12]。但从初始
C57BL/6小鼠肺中分离的 γδT细胞，经抗 CD3抗
体和病毒脂多糖刺激后，Vγ1+T能产生 IL-17，而
Vγ4+T细胞只产生 IL-10[14]。人源 γδT细胞在 TCR
激活后具有良好的可塑性 [11]。以人外周血主要亚群
Vγ9Vδ2T细胞为例，IL-12和抗 IL-4抗体刺激或
图1 决定γδT细胞分化为不同功能亚群的关键分子[5]
周晓薇，等：IL-17+γδT细胞与疾病关联性的研究进展第1期 31
HMB-PP和 IL-21使细胞向分泌 IFN-γ的 Th1样细
胞发展，IL-4和抗 IL-12抗体使细胞向分泌 IL-4的
Th2样细胞发展。(E)-4-羟基 -3-甲基 -2-丁烯基 -
焦磷酸 (HMB-PP)和 IL-21协同刺激，能诱导细胞
表现 TFH细胞表型。Casetti 等研究发现 IPP、IL-15
及 TGF-β共同刺激下，细胞胞内会表达 Foxp3，成
为 TREG样细胞
[7]。Hu等 [15]用 IPP和低浓度 IL-2
刺激 Vγ9Vδ2T细胞，细胞持续增殖，并向 TEM方
向发育，表面 HLA-DR和 CD80/86表达增加，表
现出抗原提呈活性。
分泌 IL-17的 γδT细胞是最近的研究热点 (图
2)。由于 γδT细胞组成性表达 IL-1R1和 IL-23R，
给小鼠体内注射 IL-1β和 IL-23，仅在 4 h内就能诱
导 γδT细胞表达 IL-17 mRNA[1]；用含 IL-1β、IL-6、
TGF-β和 IL-23的芳香培养液培养 Vγ9Vδ2T细胞，
能诱导其分泌 IL-17[16]；γδT细胞在体外接受 PMA/
离子霉素刺激后也能分泌 IL-17[17]。一般认为 γδT
细胞分化产生 IL-17并不需要 TCR刺激，用 CD3
和 CD28刺激后反而诱导 γδT细胞向 IFN-γ方向分
化 [1]，然而Wakita等 [18]发现中和 γδTCR会大量降
低肿瘤微环境中 IL-17产量。说明 TCR是否影响
IL-17产生可能跟细胞所处的微环境有关。IL-
17+γδT细胞还能通过转录因子RORγt 和AHR调节，
RORγt 可以诱导 IL-17编码基因的转录，且能和
AHR协同诱导最大量的 IL-17和 IL-22，并抑制
TGF-β诱导的 FOXP3表达 [19]。由于依赖于 IL-6的
STAT3的激活对 RORγt 的表达至关重要，所以 IL-6
可以诱导 IL-17的产生。IL-6-/-小鼠体内 IL-17+CD4+αβ
T细胞量减少 90%，但包括 γδT细胞在内的 IL-
17+CD4- T细胞只减少 50%，表明 γδT细胞中可能
还存在其他的 STAT3激活物，如 IL-21和 TGF-β能
启动 γδT细胞中 RORγt调节过程。研究也发现 IL-
21-/-小鼠 γδT表达的 IL-17量减少 90%，同时 T细
胞增殖细胞因子 TGF-β而非 IL-6或 IL-23被证实是
IL-17+γδT细胞发育和维持所必需的 [20-21]。
4　IL-17+γδT细胞与疾病的关系
4.1　IL-17+γδT细胞在感染性疾病中的作用
γδT细胞不同于 Th17细胞，在微生物入侵时
能快速应答，感染早期的用大肠杆菌感染腹膜几小
时后，γδT细胞能迅速分泌 IL-17，且 IL-17量维持
数天 [4]。肝脏感染胞内病原体的最初 3 d也可以检
测到 IL-17+γδT 细胞。同时有研究发现，γδT细胞
不足会导致真皮层内金色葡萄球菌感染 8 h内 IL-17
产量的缺陷，然而 αβT细胞不足并不会影响 IL-17
的早期产量 [22]。这些都表明在病原微生物感染早期，
IL-17主要由 γδT细胞产生，而非 Th17细胞。
病原体感染早期，IL-17+γδT在抗病原体和维
持黏膜屏障完整性方面起了重要作用 (图 3)。病原
体入侵时，IL-17+γδT细胞会分泌粒细胞集落刺激
因子和 CCL20等，大量募集中性粒细胞，其分泌
的 IL-17能和其他细胞因子如 IL-1、IL-6、TNF协
同作用，促进组织中性粒细胞的浸润，从而高效而
快速地控制细菌和真菌感染。白色念珠菌感染早期，
γδT细胞就在肺部发挥了保护作用，通过分泌 IL-
17，促进中性粒细胞浸润并清除了受损真菌 [23]。此
外，IL-17还可以诱导上皮细胞、组成性表达 IL-
17R的中性粒细胞和巨噬细胞产生抗微生物成分，
如 β-防御素、调节蛋白 REG、S100蛋白、脂钙蛋白。
同时，IL-17还可以增强紧密连接蛋白如水阀蛋白
的合成，这些水阀蛋白在上皮细胞间形成相互紧密
连接的结构，使腔内物和共生体隔离在外，中和
IL-17会加剧慢性伤害动物模型上皮细胞的破坏，
表明 IL-17+γδT对维持肠上皮细胞的完整性是至关
图2 γδT在体外激活被诱导分泌IL-17[1]
生命科学 第25卷32
重要的 [1]。但对于乙型肝炎病毒所致慢加急性肝衰
竭 (HBV-ACLF)患者，γδT细胞可能通过分泌炎症
因子发挥细胞毒作用，从而加重疾病发展 [24]，表明
IL-17+γδT发挥保护作用可能一般在感染早期。
IL-17+γδT细胞还可以影响适应性免疫应答阶
段的抗感染作用。γδT细胞不足会影响其他淋巴细
胞招募受损，如肺结核分歧杆菌感染时，真皮层
γδT细胞缺失，会使引流淋巴结中对肺结核分歧杆
菌某些表位特异性的 CD4+T细胞减少，进而影响
中性粒细胞的招募 [25]。研究还发现，感染早期 γδT
细胞分泌的 IL-17可以诱导 Th1细胞分泌 IFN-γ，
从而对随后产生的 CD4+ T细胞，特别是 Th1细胞
应答产生调节，从而影响感染后的适应性免疫应答。
这些研究都表明 IL-17+γδT在病原体感染早期，通
过调节固有免疫反应和适应性免疫反应，发挥重要
的抗感染作用。
4.2　IL-17+γδT细胞在自身免疫性疾病中的作用
γδT细胞是炎症性自身免疫疾病如脑脊髓炎、
关节炎、肌炎等疾病靶器官中主要的浸润细胞。对
胶原 II诱导的关节炎研究发现，IL-1β和 IL-23信
号诱导后，γδT细胞是 IL-17的重要来源，并影响
疾病发展，IL-17 缺陷动物中疾病进程能被显著
抑制 [1]。Cui等 [26]研究发现，IL-23能刺激真皮
γδT细胞大量产生 IL-17，并在银屑病患者受损皮肤
处扩增，从而加剧局部炎症反应，促进病情发展。
这些均表明 γδT细胞在自身免疫疾病病灶处大量聚
集，产生 IL-17，参与诱导自身免疫性疾病的发生
和发展。
IL-17+γδT细胞在病原体侵入组织后作用失调，
将导致效应调节性 T细胞的平衡被打破，在靶组织
局部造成有利于引发慢性炎症的细胞因子微环境，
而且 γδT细胞可以通过连接固有免疫应答和适应性
免疫应答，加剧自身免疫性疾病的进展。目前关于
Th17细胞在自身免疫性疾病中的作用已有大量研
究，IL-17+γδT细胞可能通过调节 Th17细胞的反应，
影响自身免疫疾病的发展。在 EAE模型中，免疫
启动时 γδT细胞不足，会引起体内由髓磷脂 /少突
神经胶质细胞糖蛋白刺激产生的抗原特异性 Th17
细胞减少。同样的，在感光细胞间维生素 A类结合
蛋白 (IRBP)免疫小鼠前，向 γδTCR-/-小鼠注入少量
γδT细胞，IL-17+αβTCR+IRBP特异性 T 细胞数量会
增加 [27]。这都表明 γδT细胞可能会促进抗原特异性
Th17细胞的扩增。不过 Nian等 [27]研究发现，应答
性 T细胞中 γδT细胞比例的适当增加会促进 IL-
17+αβT细胞产生，但是高比例的 γδT细胞反而会抑
制 IL-17+αβT细胞数量，表明 γδT细胞的数量可以
调节 Th17细胞的产生，从而参与调节适应性免疫
应答。关于 IL-17+γδT细胞作用于 Th17细胞的机制
的猜测有很多，一种是 IL-17充当旁分泌因子促进
Th17细胞的激活，另一种推测是早期产生的 IL-17
作用于表达 IL-17R的 APCs，如巨噬细胞、DC细胞，
直接诱导 APC产生促 Th17细胞生长的细胞因子
图3 健康或疾病状态下IL-17+γδT在维持黏膜屏障中的作用[1]
周晓薇，等：IL-17+γδT细胞与疾病关联性的研究进展第1期 33
IL-23、IL-1、IL-6和 TGF-β。此外，γδT细胞可以
通过一种 IL-23依赖的机制限制 Treg细胞反应，阻
止 T细胞向 Foxp3+T细胞发育，并使 Th17细胞对
Treg细胞的调节作用产生耐受，从而使免疫负调作
用失效。IL-23间接调控 Treg细胞的具体机制还不
明确，但发现 γδT被诱导分泌 IL-17、IL-21、IL-22
及其他一些可溶性介质，可能起到抑制 Treg细胞
生成的作用，从而加剧自身免疫性疾病的进展 [28]。
关于风湿性关节炎的研究则发现，记忆性效应
Vγ9Vδ2T细胞对 B细胞有抗原提呈作用，可以辅
助胶原特异性自身抗体 IgG2α的产生 [29]。上述研究
表明，γδT细胞在自身免疫疾病中通过多种途径发
挥作用，但在不同自身免疫疾病的具体作用机制有
待深入研究。
4.3　IL-17+γδT细胞在肿瘤免疫中作用
通过恶性胶质瘤、骨髓瘤、肾细胞瘤等肿瘤的
体外研究以及动物模型和临床研究，γδT细胞的过
继性免疫治疗得到了实验和临床的验证 [30-32]。肿瘤
细胞容易形成免疫逃逸，主要是由于癌症细胞上
HLA和肿瘤抗原表达量低。但是 γδT细胞能以
MHC非限制的形式，通过 NKG2D受体，识别多
种上皮癌症细胞压力诱导表达的MICA/B和维甲酸
早期转录因子 RAET1。γδT细胞还能识别肿瘤细胞
内积累的 IPP和肿瘤细胞表面表达的 F1-ATPase[33]，
这都为 γδT细胞识别肿瘤细胞提供了可能，进一步
研究发现，γδT细胞对某些癌症有抑制作用。Zheng
等 [34]用 γδT细胞初次免疫接种黑色素瘤细胞的
SCID小鼠，能暂时阻止肿瘤生长，一周后肿瘤会
恢复生长，再次免疫两周后肿瘤才能继续生长；组
织学研究发现，注入小鼠体内的 γδT细胞 2 d后可
在肿瘤坏死区聚集，而该部位的浸润细胞 6 d后
就会全部消失。同样，Kabelitz等用阿屈膦酸盐
(Alendronate)激活的 γδT细胞结合 IL-21、阿屈膦
酸盐在一个月内 5次免疫小鼠，接种人类肿瘤细胞
的 SCID小鼠存活时间大大延长。这些都表明，给
患肿瘤的小鼠多次注射 γδT细胞可以减缓肿瘤的发
生。为研究 γδT细胞抗癌的机理，Ma等 [35]发现
IL-17+γδT能够促进化疗后 Tc1 CTL细胞在肿瘤部
位浸润并发挥作用。Brandes等 [36]发现 γδT细胞可
以充当 APC细胞，Vγ9Vδ2T细胞会向 CD8+T细胞
交叉提呈抗原，产生肿瘤抗原特异性的 CD8+T细胞，
发挥抗肿瘤作用。Lai等研究发现，将 γδT细胞和
卵巢癌症干细胞 (CSCs)共培养后，发现癌症细胞
的增殖率大幅下降，对化疗的敏感性大幅增加；同
时，癌症干细胞标记基因表达明显下调，HLA-DR
抗原表达量逐渐上升，且 γδT细胞还能通过阻遏癌
细胞周期，诱导其凋亡。由于 CSCs和 γδT细胞共
培养后，IL-17产量也显著增加，猜测 γδT细胞可
能是通过产生 IL-17有效地杀死 CSCs[28]。这些研究
发现都为 γδT细胞抑癌机理的阐明奠定了基础。
但是，最近有研究发现 IL-17+γδT细胞有促癌
作用。Numasaki等 [37]研究 IL-17对癌症的作用，
发现对接种纤维肉瘤细胞的 C57BL / 6小鼠转入 IL-
17，会诱导血管生成从而促进体内肿瘤的形成；对
接种人宫颈癌的裸鼠体内转入 IL-17也得到同样结
果，表明 IL-17具有促癌作用 [38]。先前的研究多认
为肿瘤组织中的 IL-17由 αβCD4+T细胞或 αβCD4+T
细胞产生，Wakita等研究首次发现，MCA诱发肿瘤、
CMC-1皮肤癌和 CT26结肠癌组织的肿瘤浸润淋巴
细胞 (TIL)中，γδT细胞是 IL-17的主要来源，这些
产生 IL-17的 TILγδT主要为外周循环中的 Vγ5-γδT
细胞，而非定居皮肤的具有抑制肿瘤作用的
Vγ5+γδT 细胞，肿瘤微环境能刺激这部分 IL-
17+TIL-γδT大量产生 IL-17，促进肿瘤生长 [19]。对
IL-17促癌机理的研究还发现，外源性 IL-17在体内
表达，能刺激小鼠成纤维细胞和其他细胞分泌血管
内皮生长因子、前列腺素 E1、前列腺素 E2，从而
诱导血管形成；另一方面，IL-17还可以刺激MMP
的表达，导致血管生成依赖的细胞外基质破坏，从
而促进肿瘤生成。然而，由于 γδT细胞亚群丰富，
其在肿瘤免疫中可能有多重功能，就 IL-17+γδT而
言，其究竟对肿瘤发生发展发挥促进作用还是抑制
作用，可能与肿瘤的免疫原性、宿主免疫状态和疾
病所处的阶段有关。有学者设想，面对急性进展期
的肿瘤，IL-17可能通过激活肿瘤特异性的 CTLs发
挥抗肿瘤作用；当疾病处于缓慢进展阶段，IL-17
开始发挥促血管生成作用，CTL细胞杀伤作用和促
血管生成之间的平衡决定 IL-17的作用方向 [19, 28]。
再者，本课题组也十分关注 IL-17+γδT细胞在
免疫失调疾病中的重要作用 [15]。本课题组研究表明，
经胸腺选择的 γδT的分化与发育有别于 αβT细胞。
其亚群的异质性决定了 γδT功能的多样性。多种细
胞因子驱动了 γδT细胞的分化与成熟。特别是 IL-
17+γδT细胞在免疫调节中的重要作用一直是本课题
组的研究重点；经 IPP诱导分化的 γδ TEM细胞在
抗原递呈和免疫识别中的重要作用是本课题组的研
究热点。尹芝南教授课题组最新研究发现，Vγ4γδT
能通过分泌 IL-17负向调节 NKT活性从而对爆发
生命科学 第25卷34
性肝炎起到保护作用 [39]。他们关于 γδT对肿瘤的作
用的研究发现，Vγ4+γδT会对肿瘤免疫起到保护作
用，但 Vγ1+γδT能不依赖细胞接触，通过 IL-4依赖
机制抑制 Vγ4+γδT的抑癌作用。这表明 γδT不同亚
群在肿瘤免疫中起着不同的作用，用于抗癌治疗时
应对功能亚群进行有效选择 [40]。
5　总结
γδT细胞无论是抗原识别激活，还是 TCR多
样性和功能效应都与 αβT细胞有很大的区别。虽然
γδTCRV 区可选基因较少，但其丰富的 V(D)
J(CDR3)连接多样性，还是提供了 γδT细胞识别多
种多样抗原的能力 [10]。当 γδTCR与配体结合后，
γδT细胞很快就能分泌细胞因子，这使 γδT细胞在
炎症感染早期能快速分泌 IL-17发挥防御作用。另
外，γδT细胞还能对 αβT细胞和 B细胞产生一定的
影响，在适应性免疫应答中发挥多种调节作用。目
前，关于 IL-17+γδT细胞在病原微生物感染、自身
免疫性疾病和肿瘤免疫中作用的研究越来越多，这
些研究使人们对相关疾病的发病机制有了新的理
解，为这些疾病的治疗提供了新的思路。
[参　考　文　献]
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