全 文 ：第26卷 第3期
2014年3月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 3
Mar., 2014
文章编号：1004-0374(2014)03-0302-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2014044
胰岛淀粉样多肽诱导β细胞凋亡机制的研究进展
焦　铭，李　笔，陶　敏，黄俊潮*
(湖北科技学院核技术与化学生物学院，咸宁 437100)
摘　要：2型糖尿病病变中由人类胰岛淀粉样多肽 (hIAPP)形成的蛋白纤维沉淀被认为是引起 β细胞凋亡的
重要原因。目前，hIAPP诱导 β细胞凋亡的确切机制尚未完全明了，很多研究显示 hIAPP引起的 β细胞膜
破裂是 hIAPP产生细胞毒性的主要原因。不仅 hIAPP具有引起膜损伤，从而导致细胞淀粉样改变的细胞毒
性机制，一些与错误折叠疾病 (如阿尔兹海默病、帕金森综合征、朊病毒病等 )相关的多肽和蛋白质也具
有相同的细胞毒性机理。结合最新研究进展，讨论了 hIAPP与膜的相互作用，阐述了 hIAPP诱导 β细胞凋
亡的几种可能机制。
关键词：人类胰岛淀粉样多肽；β细胞凋亡；细胞毒性；糖尿病
中图分类号：Q593.9；R587.1 文献标志码：A
Progress on the mechanism of β-cell apoptosis
induced by islet amyloid polypeptide
JIAO Ming, LI Bi, TAO Min, HUANG Jun-Chao*
(School of Nuclear Technology and Chemistry & Biology,
Hubei University of Science and Technology, Xianning 437100, China)
Abstract: The presence of fibrillar protein deposits of human islet amyloid polypeptide (hIAPP) is thought to be
related to apoptosis of β-cells in type 2 diabetes mellitus (DM2). The mechanism of hIAPP-induced β-cell apoptosis
is not understood. However, there is evidence that hIAPP-induced disruption of β-cell membranes is the cause of
hIAPP cytotoxicity. Amyloid cytotoxicity by membrane damage has not only been suggested for hIAPP, but also for
peptides and proteins related to other misfolding diseases, including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and
prion diseases. Here we review the interaction of hIAPP with membranes, and discuss recent progress on the
proposed mechanisms of hIAPP-induced membrane damage in relation to β-cell apoptosis in DM2.
Key words: hIAPP; β-cell apoptosis; cytotoxicity; diabetes mellitus
收稿日期：2013-08-05； 修回日期：2013-09-07
基金项目：湖北省教育厅科学研究计划项目(B201-
3050)；湖北科技学院博士启动项目(BK1007)；湖
北科技学院国家级大学生创新创业训练计划(2012-
10927025)
*通信作者：E-mail : songflower@163.com; Tel:
18062422482
在发现胰岛淀粉样蛋白的初级结构以前，对
其超微结构的分析表明，胰岛淀粉样蛋白通常位于
β细胞膜上，并且与胰岛素共同由胰岛 β细胞合成
与分泌。在生理状态下，胰岛淀粉样蛋白能够协同
胰岛素对人体血糖进行精确的调节，在病理状态下
还能抑制胰岛素的分泌 [1]。1987年，Westermark
等 [2]发现胰岛淀粉样蛋白的主要成分是由 37个氨
基酸残基组成的多肽，称为胰岛淀粉样多肽 (islet
amyloid polypeptide, IAPP)或是胰淀素。自此，关
于 IAPP存在于 β细胞膜上并能够引起细胞膜形态
改变的报道层出不穷 [3]，为细胞膜形态变化引起细
胞毒性假说和 β细胞凋亡诱发 2型糖尿病假说提供
了依据 [4-6]。
1　IAPP纤维形成
1.1　从单体到纤维
不同物种之间 IAPP的氨基酸序列只存在着
焦　铭，等：胰岛淀粉样多肽诱导β细胞凋亡机制的研究进展第3期 303
细微的区别，如人类 IAPP (hIAPP)与小鼠 IAPP
(mIAPP)有 6个残基的不同 (图 1)。mIAPP不会聚
集形成胰岛淀粉样纤维，在野生型小鼠的胰腺中一
般也没有腺淀粉样蛋白。然而，在表达 hIAPP的转
基因小鼠体内发现了淀粉样纤维沉淀，并且小鼠有
罹患糖尿病的征兆 [7]。
中间体包括多种淀粉样蛋白，如 α-核蛋白和 Aβ等。
Glabe和 Kayed[17]已经研制出对可溶性低聚体具有
结构依赖性的特异性抗体，这些抗体无法识别错误
折叠的蛋白、单体或纤维。这些抗体能够在由淀粉
样蛋白形成的多种肽类和蛋白质中识别可溶性蛋
白，包括 hIAPP、Prion106~126、人类胰岛素、Aβ
和聚谷氨酸，这表明这些低聚体可能存在有一个相
同的分子结构。
随着电子显微镜、X射线衍射、电子衍射和电
子顺磁共振技术的发展，hIAPP纤维的三维分子结
构也日渐明了 [18]。hIAPP纤维是由大量排列有序的
β折叠结构相互交叉而形成的聚合物。纤维形成过
程中，hIAPP发生构象上的变化，由随机螺旋结构
转变为 α-螺旋和 β-折叠结构的混合体。Luca等 [19]
采用固态 NMR技术解析出 hIAPP纤维的精细的三
维结构，通过比较发现 hIAPP纤维具有多种形态，
包括从直径约 5 nm的超薄分子到直径高达 15 nm
的绳束状分子。
1.3　hIAPP纤维生成过程中重要的氨基酸序列
淀粉样蛋白形成的关键部位是位于 20~29位的
氨基酸序列，22、24、26~28位点的任一氨基酸被
脯氨酸替换都将会导致淀粉样蛋白的形成显著减
少 [20]。值得注意的是，hIAPP与 mIAPP的 6个不
同位点中有 3个都是脯氨酸，而 mIAPP不会形成
淀粉样蛋白纤维，所以推测脯氨酸的改变能够破坏
hIAPP有序的分子结构，促使其形成 β-折叠结构的
淀粉样蛋白纤维。
近几年，许多研究小组都从分子机制方面展开
注：其中主要有6个残基的不同(用方框标出)，划线部分氨
基酸序列与淀粉样纤维生成有关
图1 hIAPP与mIAPP部分氨基酸序列的比较
注：由每个时间点hIAPP聚合程度描述而成，呈“S”形，
并且存在滞缓期，随着聚合程度的加深，最终形成纤维。
图2 hIAPP纤维生成的动力学图形
近年来有许多关于 hIAPP体外聚合和纤维生
成的报道，其中大多数研究表明，hIAPP的聚合反
应是单体 hIAPP在生理环境下进行的 [8]。通过电子
显微镜可以观察到，hIAPP单体能够自发形成聚合
物。在有一定浓度的多肽和脂质存在时，hIAPP的
体外聚合仅需要数小时就可完成，这种聚合反应的
速度明显快于其他淀粉样蛋白肽的形成。hIAPP的
聚合过程起始于一个“成核反应”[9]，“核”的形成
是一个非常缓慢的过程，这是形成稳定纤维的前提。
初始形成的“核 ”是 hIAPP纤维生成的模板，由规
则有序的 hIAPP低聚体组成，该低聚体是介于单体
与纤维之间的中间体。运用荧光分子硫磺素 T (ThT)
方法可以监测整个 hIAPP纤维生成过程 [10]，其动
力学曲线呈 “S”形，并且存在一个明显的缓滞期
(图 2)[11]，表明在初期没有纤维生成，而后单体形
成纤维的速度加快。
1.2　hIAPP的三维结构
研究淀粉样蛋白疾病关键在于了解淀粉样纤维
的三维结构、单体以及低聚体的结构。目前，人们
对此了解甚少。1992年，可溶性 hIAPP 的三维分
子结构首次被发现 [12]，它是由小分子 α-螺旋结构
和 β-折叠结构共同组成的不规则螺旋结构。最近
的研究证实可溶性 hIAPP 主要包含不规则骨架结
构 [13-14]。
hIAPP低聚体是由 3 000~6 000个数目不等的
分子组成的聚合物，存在于由单体形成纤维过程的
中间阶段 [15]。2013年，Brender等 [16]研究指出，
hIAPP 低聚体在转变为 β-折叠结构的成熟纤维之
前，主要是以 α-螺旋结构存在于细胞膜上。聚合
生命科学 第26卷304
研究，希望通过抑制 hIAPP纤维的生成，从而减少
hIAPP所诱导的 β细胞凋亡。通过对 hIAPP多肽或
其片段进行修饰而得到的抑制剂能够使 hIAPP低
聚物无法形成纤维，但能与纤维结合或是抑制纤维
的延伸 [21]。2007年，Kayed等 [22]研究指出，hIAPP
中单个的氨基酸代替，如用脯氨酸代替 26位的异
亮氨酸，是一种抑制纤维生成的有效措施。
尽管位于 20~29位的氨基酸残基在 hIAPP纤
维生成中起着重要作用，但它们并不是纤维形成的
唯一因素。Azriel和 Gazit[23]提出假设，芳香族氨
基酸之间的相互作用对 hIAPP纤维生成有重要的影
响。hIAPP氨基酸序列包含 3个芳香族氨基酸，分
别位于第 15、23和 37位。Marek等 [24]利用 hIAPP
三重突变方法 (F15L/F23L/Y37L)研究在淀粉样蛋
白生成过程中芳香族氨基酸之间或芳香族氨基酸与
疏水基团之间的相互作用，发现在芳香族氨基酸被
完全取代的情况下，虽然三重突变体中纤维生成的
比率减少，纤维聚合的倾向也发生了改变，但淀粉
样蛋白纤维依然形成，这说明芳香族氨基酸并不是
hIAPP纤维生成的必要条件。Mazor等 [25]和 Scrocchi
等 [26]证明第 11~20位氨基酸残基对 hIAPP纤维的
生成也具有重要作用。2007年，Sawaya等 [18]也指
出 hIAPP片段中第 14~20位氨基酸残基也会影响淀
粉样纤维的形成。
在生理 pH条件下，hIAPP第 18位的组氨酸是
其氨基酸序列中唯一带有电荷的氨基酸，说明
hIAPP纤维的生成可能有 pH依赖性。Abedini和
Raleigh[27]研究指出，hIAPP 纤维的生成速度在低
pH (4.0)下要快于高 pH (8.8)，这可能在生理方面具
有重要意义，因为 hIAPP贮存在胰岛 β细胞囊泡中，
囊泡的 pH为 5.5，而 hIAPP 释放到细胞外后所处
环境的 pH为 7.4。
hIAPP的另一个主要特征是第 2和 7位半胱氨
酸之间有一个二硫键。二硫键对淀粉样纤维的结构
没有特别重要的作用，但是在分子组合机制方面有
一定的作用，因为二硫键的缺失能够显著减少纤维
的生成 [28]。
2　膜磷脂与hIAPP聚合和纤维生成的关系
2.1　膜磷脂催化hIAPP纤维的生成
Sparr等 [29]观察到磷脂膜能够促进 hIAPP的
聚合。膜通过增强单体聚合过程，从而促进 hIAPP
纤维的生成；当有磷脂存在时，hIAPP纤维生成的
动力学改变主要表现在缓滞期缩短、纤维提前生
成 [30]。总之，在纤维生成过程中磷脂起着重要作用，
在带负电荷的磷脂膜 (如 DOPS或 DOPG)存在的
情况下，hIAPP纤维生成量增加。hIAPP纤维生成
通常需要几个小时，而当有膜存在时，这个过程可
以缩短到几分钟 [31]。膜诱导 hIAPP构象发生改变
可能会影响初期成“核”或“核”的稳定性，进而
影响 hIAPP纤维的生成。因此，hIAPP与膜之间的
相互作用是一个重要的研究方向，能够为膜损伤机
制提供新的观点，同时也为 2型糖尿病药物治疗提
供新的靶点。
2.2　与膜相互作用的hIAPP构象研究
一些研究者用体积比较大的脂质体 (LUVs)来
模拟细胞膜，研究膜对 hIAPP构象的影响 [32]。LUVs
由一些中性磷脂组成，如 DOPC和带负电荷的磷脂
或 DOPS。LUVs存在时，hIAPP构象最初主要是 α-
螺旋结构，与在模拟膜溶剂 TFE中构象相同，但是
约 40 min后，hIAPP构象转变为以 β-折叠结构为主，
这是纤维形成的特征。2005年，Quist等 [33]通过显
微技术研究 hIAPP在磷脂双分子层中的结构，发现
hIAPP在膜表面形成一个由 5个亚基组成的孔隙，
其中每一个亚基就是一个 hIAPP单体。在双分子层
中，hIAPP连接成孔道，说明 hIAPP低聚体能够
镶嵌在膜中，并且改变膜的通透性。到目前为止，
由于膜作用下的 hIAPP聚合体非常不稳定，所以很
难获得在有磷脂膜存在条件下的 hIAPP高分辨率结
构信息。
2.3　hIAPP与细胞膜作用的重要氨基酸残基
与没有细胞膜存在的情况相比，膜的存在使
参与到纤维形成过程的 hIAPP氨基酸残基数增加。
目前已经知道有一些残基对 hIAPP-细胞膜之间的
相互作用很重要。可以预见，那些位于 hIAPP的 N
末端第 1、11、18位点 (图 1)的带正电荷的氨基酸
残基，将会在 hIAPP与带负电荷的磷脂膜之间的相
互作用中起着重要作用。实际上，在原纤维形成之
前，hIAPP分子通过其 N末端定位于膜上并在细胞
膜表面聚集成束 [30]。进一步的实验证明，hIAPP的
N末端片段 (第 1~19位 )插入磷脂单层的能力明显
高于 hIAPP淀粉样形成区的中段 (第 20~29位 ) [34]。
这些研究都表明，虽然 hIAPP的 N末端没有参与
到 hIAPP纤维形成过程中，但是在 hIAPP与细胞
膜的相互作用中起很重要的作用。
3　细胞毒性的机制
Arispe等 [35]在研究阿尔茨海默病相关 Aβ肽的
焦　铭，等：胰岛淀粉样多肽诱导β细胞凋亡机制的研究进展第3期 305
淀粉样蛋白形成时，指出淀粉样蛋白能够形成离子
选择性膜通道，第一次提出了淀粉样蛋白细胞毒性
的假说。该研究指出 IAPP纤维定位于胰岛细胞膜
上，同时还观察到细胞膜形态发生改变，推断
IAPP细胞毒性以膜作为靶点并且使 β细胞停止合
成胰岛素，这与 Aβ肽在阿尔茨海默病中神经毒性
的作用相似。Mirzabekov等 [36]第一次在实验中证
明 hIAPP确实是引起细胞膜破裂的原因。人工合
成的 hIAPP在平面脂双层膜上可以形成离子通道，
而在没有淀粉样蛋白形成的小鼠体内 hIAPP无法
形成离子通道。成熟的 hIAPP纤维对膜的毒性较低，
并且与低聚态的 hIAPP相比也不会引起明显的细胞
膜破裂 [37]。目前，有关 hIAPP诱导膜破裂的确切
机制仍未阐明，只是提出各种各样的假说 [38]。对于
那些能够与膜发生相互作用，甚至诱导膜破裂的
hIAPP的确切机制目前还不清楚。通常认为，hIAPP
前纤维的聚合物 (hIAPP低聚物 )是导致膜发生破
裂的主要原因 [39]。
3.1　hIAPP低聚物引起细胞膜破裂及其细胞毒性
Li等 [40]研究表明，在蛋白质错误折叠的疾病
中，那些在聚集早期形成的和由未成熟淀粉样纤维
形成的前纤维聚合物 (或低聚物 )具有细胞毒性。
流行的观点认为，淀粉样蛋白在 2型糖尿病中的细
胞毒性是由具有细胞毒性的 hIAPP低聚物所引起
的，这种低聚物能够诱导膜发生损伤和胰岛 β细胞
的死亡 [41]。同其他种类淀粉样形成蛋白一样，这些
低聚物也能够形成离子通道。另外有研究显示，
hIAPP低聚物诱导的膜损伤对离子没有特异性，但
可引起膜渗漏，使相对分子质量高达 600的分子 (如
钙黄绿素 )自由通过 [42]，该现象表明了 hIAPP低聚
物诱导膜破裂的普遍机制。
体外细胞培养实验显示，相对分子质量较小的
hIAPP聚集物具有细胞毒性，能够降低膜结构的稳
定性 [43]。同样，hIAPP低聚物也能在细胞膜上形
成膜孔，允许与钙离子同样大小的分子通过。当
hIAPP纤维不断形成，低聚物被耗尽时，这些膜孔
逐渐消失，从而减少对细胞膜的损伤。通过电子显
微镜分析，hIAPP形成直径为 3~20 nm不等的球形
体，这与 hIAPP低聚物的存在形式是一致的 [14]。
在特定的实验条件下，可以在试管中制备 hIAPP低
聚物。将制备得到的低聚物加入到包含有荧光染料
的人神经母细胞瘤细胞中，会发现荧光染料从细胞
中泄漏出来 [44]，这说明在细胞外，hIAPP低聚物产
生细胞毒性不是通过形成特定的离子膜孔，而是通
过普通的膜失稳作用。与之相比，hIAPP的单体和
原纤维形式明显没有这种效应。在那些 hIAPP过表
达的细胞内部，hIAPP低聚物也能显示出其细胞毒
性。具有细胞毒性的 hIAPP可能作用于内质网膜和
线粒体膜，从而导致内质网应激和胰岛 β细胞凋
亡 [45]。此外，在 hIAPP转基因小鼠的胰脏 β细胞中，
用低聚物特异性抗体间接证明了胞内 hIAPP低聚物
也能引起这些现象 [46]。后续实验发现，低聚物特异
性抗体无法阻止 hIAPP诱导 β细胞发生凋亡，说明
hIAPP是在细胞内部产生细胞毒性的。
hIAPP低聚物引起膜破裂的确切机制尚不明
确。一些研究小组认为，预装配的 hIAPP低聚物就
会使膜破裂 [47]；而其他研究者则认为，hIAPP单体
先与细胞膜相互作用，然后只有在膜上形成 hIAPP
低聚物以后才会使膜发生破裂 (图 3)[11,48]。总之，
许多证据都表明 hIAPP低聚物才是导致细胞死亡的
原因，而 hIAPP纤维无法引起膜的破裂。hIAPP纤
维可能实际上只是有毒性的低聚物的一种纤维状无
毒形式 [49]。
3.2　纤维生长引起的膜损伤
除了低聚物是毒性物质的假说之外，又有报
道提出了 hIAPP产生细胞毒性的另外一种机制。
其中一种假说认为，膜发生损伤并不是由 hIAPP
某种特定形式 (如低聚物 )所引起，而是纤维在细
胞膜上生长的过程中引起的。近期有一些研究结果
支持定位于膜表面的 hIAPP纤维的生成能够引起
膜损伤 [50]。无论是单体还是低聚体，hIAPP首先
插入到膜上，与膜发生吸附效应，其中单体表现出
对磷脂单分子层更强的插入倾向。接下来，膜就会
与插入到膜中的 hIAPP (包括单体和低聚体 )或者
溶液中的 hIAPP发生相互作用，使得纤维在膜上
生长 (图 3)。这种膜损伤机制认为，正是相对坚韧
的 hIAPP纤维在柔软的磷脂双分子层上生长，使
得膜曲率发生改变，进而引起膜的变形和损伤。许
多实验都观察到，无论是人工合成还是细胞分泌的
hIAPP都会引起细胞膜的破裂、起泡或出芽，并且
膜损伤的动力学曲线与纤维生成的动力学曲线变化
非常相似，都有一个延迟期和增强期 [51]。在研究
阿尔茨海默病相关的 Aβ肽时，Wogulis等 [52]就曾
指出正是淀粉样纤维的持续生成导致膜损伤。综上
所述，基于纤维生成而导致的细胞毒性机制可能是
淀粉样蛋白诱导细胞凋亡的一种普遍机制。另外，
从淀粉样蛋白中摄取膜脂类物质也是纤维生长引起
膜破裂的一个原因，这个现象在体内和体外实验中
生命科学 第26卷306
均可观察到 [53]。
4　2型糖尿病中IAPP与膜之间的有害相互作用
在非糖尿病患者体内，hIAPP与细胞膜的结合
一般不会引起 β细胞的凋亡，而跟 2型糖尿病发生
相关的某些特征性条件会引发 hIAPP诱导的膜损
伤。在发生胰岛素抵抗的生理条件下，与胰岛素一
起合成与分泌的 hIAPP水平持续增高，这将引起
hIAPP纤维的形成。尤其是当在糖尿病患者体内胰
岛素和 hIAPP相对比率发生改变时，胰岛素对
hIAPP淀粉样纤维生成的抑制作用将会减弱，这在
体外实验中已经得到证实 [54]。另一方面，β细胞中
脂质成分的改变，特别是带负电荷的脂类的增加 (通
过研究 2型糖尿病小鼠和大鼠模型推断 )，将会增
强 hIAPP与膜的相互作用。体内实验显示，带负电
荷的脂类物质能够增加 hIAPP纤维生成的速率 [30]
和其诱导的膜损伤程度 [14]。膜本身能够增加与膜结
合的 hIAPP的局部浓度，还可以调节多肽在膜上的
定位和构型，使其更易于聚集成低聚体或纤维，这
都会促进 hIAPP在膜上的生成。不仅磷脂双分子层，
而且像肝素还有二氯甲烷 /水的交界面处的多聚阴
离子 [55]，都能够诱导 hIAPP发生聚集反应。这些
研究都表明，生物膜上的电荷和疏水 /亲水交界面
都是促使 hIAPP纤维生成的重要因素。
在认识 hIAPP与膜之间的相互作用在 2型糖
尿病发病中的关键作用的基础上，研究者采取了一
些有针对性的新型防治策略 [56]。Raleigh研究小组
通过将 hIAPP多肽链上第 26位的异亮氨酸突变为
脯氨酸，使得多肽链能够抑制纤维的生成，从而减
少 2型糖尿病中 β细胞的凋亡 [22]。Fraser研究小组
合成了一种可以阻止hIAPP形成β片层结构的多肽，
从而降低纤维生成的几率，阻止膜发生破裂 [57]。
Cheng等 [58]用从咖啡中提取的咖啡酸来抑制 hIAPP
低聚物形成，保护 2型糖尿病患者体内的 β细胞。
5　前景与挑战
近年来，对 hIAPP与膜相互作用的理解日趋
深入，虽然目前还没有在细胞内直接观察到低聚物
的细胞毒性，但不可否认的是，与 hIAPP纤维相比，
hIAPP低聚物在引起膜损伤和 2型糖尿病中 β细胞
凋亡过程中有更重要的作用。hIAPP低聚物的细胞
毒性是否是其自身所固有的特性，hIAPP低聚物是
否只是暂时参与到纤维在膜上生成的过程中，这些
问题都需要更多的研究。最大的难题就是阐明
hIAPP诱导膜发生损伤和产生细胞毒性的机制，从
而为解决 2型糖尿病中 hIAPP诱导 β细胞凋亡提供
新的手段。另外，监测膜被 hIAPP诱导而发生破裂
时的三维结构变化，也为探索 hIAPP毒性机制提供
了思路。糖尿病的传统治疗策略是通过抑制淀粉样
蛋白纤维的生成来减少淀粉样蛋白，而本文所讨论
的 hIAPP与膜的相互作用将为减轻淀粉样蛋白细胞
毒性，阻止 2型糖尿病中 β细胞的凋亡提供新的防
注：图中小方框表示毒性物质，长箭头表示毒性产生的不同假说。黑色大圆圈表示磷脂膜，灰色小圈代表hIAPP单体，4个或
多个黏附在一起形成低聚物或纤维。小箭头表示形成膜损伤。
图3 hIAPP-膜相互作用引起膜破裂和细胞毒性的几种模式图
焦　铭，等：胰岛淀粉样多肽诱导β细胞凋亡机制的研究进展第3期 307
治策略。
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