全 文 ：第27卷 第3期
2015年3月
Vol. 27, No. 3
Mar., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)03-0363-11
DOI: 10.13376/j.cbls/2015048
收稿日期：2015-01-12
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973项目”)
(2014CB 942802)；国家自然科学基金项目(31330046)
*通信作者：E-mail：baolan@sibcb.ac.cn
微管蛋白的翻译后修饰及功能研究
高囡囡，鲍　岚*
(中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，细胞生物学国家重点实验室，上海 200031)
摘　要：微管是由 α/β微管蛋白 (α/β-tubulin)聚合形成的管状细胞骨架，在许多生物学过程中起着重要的作
用。微管的结构与性质受到多种因素的调控，其中微管蛋白的翻译后修饰是一类重要的调控方式。主要介
绍目前已发现的微管蛋白翻译后修饰种类，并讨论这些修饰的生物学功能与作用机制。
关键词：微管蛋白；翻译后修饰；细胞骨架
中图分类号：Q245 文献标志码：A
Post-translational modification of tubulin: classification,
function and mechanism
GAO Nan-Nan, BAO Lan*
(State Key Laboratory of Cell Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological
Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Microtubule is one of cytoskeletons which possesses a hollow cylindrical structure and polymerized from
α/β-tubulin heterodimer. It plays an important role during a diversity of biological processes. The structure and
property of microtubule are regulated by various regulators, and the post-translational modification of tubulin is the
important one. We herein summarize the classification of tubulin post-translational modification and discuss its
functions and underlying mechanisms.
Key words: tubulin; post-translational modification; cytoskeleton
鲍岚，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研
究员、博士生导师，细胞生物学国家重点实验室副主任，国家杰出青年基金
和中国科学院“百人计划”获得者。主要从事神经元内蛋白质运输机制及功
能的研究。研究组近年来的主要研究工作包括：(1)微管蛋白乙酰化修饰在
神经系统发育中的功能和机制；(2)电压门控的钠离子通道膜转运机制和在
初级感觉神经元中的功能调控；(3)离子型嘌呤受体 P2X3膜转运机制和作用。
研究结果发表在 Neuron、PNAS、J Neurosci、J Biol Chem、Traffic和 J Cell Sci
等国际学术期刊上。
微管 (Microtubule)是存在于所有真核生物中的
细胞骨架成分，它是由亚单位 α/β微管蛋白 (α/
β-tubulin)异二聚体形成原丝，然后装配成中空的管
状结构。微管在细胞内呈网状或束状分布。微管的
细胞学功能非常广泛，它参与了细胞形态维持、细
胞运动、细胞分裂、胞内运输和分泌等重要的生物
学过程。
虽然微管蛋白的氨基酸序列和微管的结构在进
杰出女科学家专刊 第27卷364
化上都高度保守，但微管的功能在不同的细胞和物
种中却显现出极大的多样性。这种多样性目前并没
有获得完全透彻的理解，有以下三种可能的解释。(1)
微管蛋白 α/β-tubulin各自有不同的亚型存在，例如
在人类中有 8种 α-tubulin和 7种 β-tubulin亚型 [1]。
有的亚型呈现广泛分布的形式，且表达水平稳定。
有些亚型在特定的细胞中选择性高表达，或在特定
的环境中表达水平受到调控。(2)微管蛋白的翻译
后修饰 (post-translational modification)赋予了其在
功能上的诸多变化，如乙酰化 (acetylation)、酪氨酸
化 (tyrosination)、去酪氨酸化 (detyrosination)、Δ-2
修饰 (Δ2-tubulin)、多聚谷氨酰化 (polyglutamylation)
和多聚甘氨酰化 (polyglycylation)等。(3)大量的微
管结合蛋白对微管功能进行了多样的调控，其中包
括帮助微管聚合、解聚和剪切等的蛋白。这些不同
微管蛋白亚型、翻译后修饰和结合蛋白所形成的微
管上的独特标记，被形象地称为“微管蛋白密码
(tubulin code)”。
除了 Δ-2修饰外，大多数微管蛋白的翻译后修
饰是可逆的。有些修饰专一地发生在 α-tubulin或
β-tubulin上，有些则在 α/β-tubulin中都存在。此外，
除了磷酸化修饰外，大多数翻译后修饰发生在微管
蛋白异二聚体或聚合的微管上，且以后者为主 [2]。
近十几年来，随着研究手段的日臻成熟，在微管蛋
白的翻译后修饰方面展开了大量重要的工作，陆续
发现了负责调控不同修饰的酶，使人们对这些微管
蛋白翻译后修饰的功能有了更深入的认识。以下就
微管蛋白翻译后修饰的种类、生物学功能和作用机
制的研究进展进行回顾。
1　微管蛋白翻译后修饰的种类
微管蛋白的翻译后修饰种类繁多，包括为人们
所熟知且相对保守的乙酰化、酪氨酸化、去酪氨
酸化、Δ-2 修饰或去谷氨酸化 (deglutamylation)、多
聚谷氨酰化和多聚甘氨酰化，此外还有近几年发现
的且研究处于起步阶段的修饰形式，如磷酸化
(phosphorylation)、泛素化 (ubiquitination)、聚胺化
(polyamination)、棕榈酰化 (palmitoylation)、精氨酰
化 (arginylation)以及糖基化 (glycosylation)等。
1.1　乙酰化
1985年在衣藻 (Chlamydomonas reinhardtii)的
鞭毛 (flagellum)中发现了微管蛋白的乙酰化修饰 [3]。
在众多已知的微管蛋白修饰中，乙酰化是尤为独特
的一种，这种高度保守的修饰主要发生在 α-tubulin
的第 40位赖氨酸 (K40位点 )的 ε-氨基上，是唯
一一种发生在微管管腔面的修饰形式 [3-5](图 1)。近
年来的一些研究也提示，微管蛋白可能存在多个乙
酰化修饰位点，如 Chu等 [6]报道了 β-tubulin 的
K252位点在乙酰基转移酶 San作用下发生了乙酰
化修饰。此外，蛋白质组学分析结果表明，微管蛋
白可能有 10个以上的乙酰化修饰位点 [7]，但目前
这些位点都还没有得到进一步的验证。因此，通常
情况下 α-tubulin乙酰化指的是 α-tubulin第 40位赖
氨酸的乙酰化修饰。
近 30年来，在脊椎动物、昆虫甚至植物细胞
中都证实了存在 α-tubulin的乙酰化修饰 [8]。微管的
乙酰化水平主要由两类酶调控，一类是可以催化
α-tubulin乙酰化的乙酰基转移酶，另一类是去除
α-tubulin乙酰化的去乙酰化酶。去乙酰化酶的发现
较早，主要有两个蛋白具有体内和体外微管蛋白去
乙酰化的活性，2002年和 2003年先后发现了组蛋
白去乙酰化酶 6 (histone deacetylase 6, HDAC6)和
Sirt 2 (sirtuin type 2)。细胞内干扰 HDAC6或者 Sirt2
均导致 α-tubulin乙酰化水平提高，提示这两种酶
可独立发挥功能 [9-11]。而对于微管蛋白乙酰基转移
酶，虽然 Greer等 [12]早在 1985年就从衣藻的鞭毛
中分离得到具有 α-tubulin乙酰化活性的成分，但是
一直没有找到真正的催化亚基。2009年，Creppe
等 [13]报道含有组蛋白乙酰基转移酶 (histone acetyl-
transferase, HAT)结构域的延伸复合物 3 (elongator
complex 3, ELP3)可能是 α-tubulin的乙酰化酶。用
RNA干扰的方法降低ELP3的表达，细胞中 α-tubulin
的乙酰化水平明显降低，然而体外实验表明 ELP3
并不能显著增加 α-tubulin的乙酰化水平，说明
ELP3不是微管蛋白直接的乙酰基转移酶。2010年，
Akella 等 [14] 和 Shida 等 [15] 同时报道了 MEC-17/
α-TAT1是 α-tubulin第 40位赖氨酸的乙酰基转移酶，
并且从四膜虫到哺乳动物高度保守，他们证明纯化
的MEC-17蛋白具有体外催化 α-tubulin乙酰化的能
力。后续研究表明，在小鼠中敲除MEC-17后体内
α-tubulin的乙酰化修饰几乎消失 [14-16]，证实了在哺
乳动物系统中MEC-17确实是体内主要的 α-tubulin
乙酰基转移酶。
1.2　去酪氨酸化/酪氨酸化
1981年发现的微管蛋白的去酪氨酸 /酪氨酸化
修饰，是迄今研究得最多的微管蛋白翻译后修饰形
式。多数 α-tubulin亚型的 C端最后一个氨基酸都
是酪氨酸 [17]，这个酪氨酸残基可在酶的催化作用下
高囡囡，等：微管蛋白的翻译后修饰及功能研究第3期 365
经历“去酪氨酸化 /酪氨酸化”的循环。去酪氨酸
化修饰是在 α-tubulin蛋白刚被合成后就会发生的特
异性修饰 [18]，发生修饰后的 α-tubulin的最后一个
氨基酸残基变成了谷氨酸 (glutamine，Glu)(图 1)，
因此去酪氨酸化的 tubulin也常常被称为“Glu-
tubulin”，而重新被酪氨酸化的 tubulin则被称为
“Tyr-tubulin”。
尽管去酪氨酸化的修饰形式很早就被发现，催
α-tubulin和β-tubulin暴露在微管管腔外表面的C端是其翻译后修饰的主要区域，这段序列在图中以TUB1A和TUB2B的一级结
构为代表，多聚谷氨酰化和多聚甘氨酰化修饰在α/β-tubulin中都存在。E，谷氨酸；G，甘氨酸；K，赖氨酸；S，丝氨酸；
Q，谷氨酰胺；Y，酪氨酸。
图1　微管蛋白翻译后修饰的主要类别与位点
化这一反应的酶却一直没有得到明确的阐释，有一
种观点认为胞质羧肽酶 1 (cytosolic carboxypeptidase
1, CCP1)催化了去酪氨酸化反应，证据是研究发现
Ccp1突变小鼠中微管蛋白去酪氨酸化水平大幅降
低 [19]，但是 CCP1是否能在体外实现对于 α-tubulin
的去酪氨酸化还需要进一步证明。1993年发现了微
管蛋白酪氨酸连接酶 (tubulin tyrosin ligase, TTL)[20]，
该酶主要在微管蛋白异二聚体而非聚合的微管上重
新连接酪氨酸残基，这些二聚体通常是在去酪氨酸
化修饰后从微管上解离下来的 [21-22]。
1.3　Δ-2修饰
去酪氨酸化修饰的 α-tubulin再脱去 C端的一
个谷氨酸残基，就会形成一种新的翻译后修饰形式，
由于这种 α-tubulin缺少了末端两个氨基酸，因此称
为 Δ-2修饰 (图 1)。1989年研究人员在牛脑中检测
到约 35% α-tubulin无法重新发生酪氨酸化 [23]，从
而发现了 Δ-2修饰。发生 Δ-2修饰的 α-tubulin因为
无法与 TTL结合，因此不能重新进行酪氨酸化。Δ-2
修饰脱离了“去酪氨酸化 /酪氨酸化”循环，是微
管蛋白众多翻译后修饰中少见的不可逆修饰形式 [24]。
负责 Δ-2修饰的酶是一类胞质羧肽酶 (cytosolic
carboxypeptidases, CCPs)[19, 25]，其中的大多数成员
同时负责微管蛋白去多聚谷氨酸修饰 [26]。这类酶
还能够继续进行 C端的蛋白质水解，产生 Δ-3
tubulin[27]，这种更进一步的 C端修饰的功能和意义
仍不为人们所知。
杰出女科学家专刊 第27卷366
1.4　多聚谷氨酰化
1991年在微管蛋白上发现了多聚谷氨酰化修
饰，这是发生在 α-tubulin或 β-tubulin的 C端谷氨
酸位点上的长链谷氨酸修饰 (图 1)，形成的侧链最
长可达 30个谷氨酸，通过异肽键 (isopeptide bond)
与谷氨酸残基的 γ-羧基相连。最初人们曾认为这种
修饰仅发生在微管蛋白上，后被证实其他蛋白也存
在此类修饰 [28]。多聚谷氨酰化最初在哺乳动物脑中
的微管蛋白上发现 [29]，后来的研究表明其在分裂细
胞的胞质微管以及纺锤体微管中也大量存在 [30]，在
细胞的中心粒、鞭毛和纤毛轴丝以及基体的微管中
丰度也很高 [31-33]。
负责微管蛋白多聚谷氨酰化修饰的酶是一类称
为“类微管蛋白酪氨酸连接酶”(tubulin tyrosin
ligase-like, TTLL)的蛋白 [28, 34]。这种长侧链修饰
的过程经历分支和延伸两步，通常这两步反应由
不同的 TTLL蛋白来催化。负责第一步的是具有侧
链起始催化活性的 TTLL，包括 TTLL1、TTLL4和
TTLL7 [34-36]。催化第二步的是有延伸活性的 TTLL，
如 TTLL6和 TTLL9 [37-38]。个别 TTLL蛋白兼具两
步反应的催化活性，如小鼠的 TTLL7谷氨酸连接
酶 [35]。最近，Rogowski等 [26]和 Kimura等 [39]发现
一类胞质羧肽酶 (CCPs) 负责多聚谷氨酸长链的
缩短和去除，包括 CCP1、CCP4、CCP5和 CCP6，
其中 CCP5能够水解去掉分支点处的第一个谷氨酸
残基，从而实现整个长链的移除。此外，这些酶同
样参与了 α-tubulin的去酪氨酸化修饰和 Δ-2修饰，
提示微管蛋白不同的翻译后修饰之间存在交叉调节
机制。
1.5　多聚甘氨酰化
1994年在草履虫 (Paramecium tetraurelia)的微
管蛋白中发现了多聚甘氨酰化修饰 [40]。与多聚谷氨
酰化修饰类似，多聚甘氨酰化是发生在 α-tubulin或
β-tubulin C端尾巴上单个或多个谷氨酸位点上的长
链甘氨酸修饰，形成的甘氨酸长链通过异肽键与
谷氨酸残基的 γ-羧基相连。与多聚谷氨酰化不同
的是，多聚甘氨酰化修饰分布较为局限，目前在
哺乳动物中仅发现其在有纤毛细胞的轴丝和基体中
分布 [40-41]，因此多聚甘氨酰化通常可以作为有纤毛
细胞的标志。
负责多聚甘氨酰化修饰的酶是与多聚谷氨酰化
修饰酶同家族的 TTLL[28, 34]。多聚甘氨酰化修饰也
经历起始分支和延伸两步：第一步在甘氨酸连接酶
(如 TTLL3[42])的作用下，一个甘氨酸通过异肽键
与 tubulin C端的谷氨酸残基相连；第二步在另一种
甘氨酸连接酶 (如 TTLL10 [28, 43])的作用下，后续的
甘氨酸通过与上一个残基的 γ-羧基形成肽键或异肽
键逐个加入。在多聚谷氨酰化修饰酶中，个别
TTLL蛋白也可兼具两步反应的催化活性，例如果
蝇的 TTLL3 [28]。目前直接负责去甘氨酰化修饰的
酶还没有被发现，有研究表明在与 CCP5类似的胞
质羧肽酶家族中有些成员没有去谷氨酰化活性 [25]，
而可能具有去甘氨酰修饰功能，但是需要进一步的
实验来验证。
1.6　其他类型的微管蛋白翻译后修饰
微管蛋白除了上面讨论的几种丰度较高且研究
较为深入的翻译后修饰之外，还有一些尚未进行深
入研究的修饰，如：磷酸化、泛素化、聚胺化、棕
榈酰化、精氨酰化和糖基化等。
早在 1980年，研究人员就发现 α-tubulin和
β-tubulin会发生磷酸化 [44-46]，其中研究最多的是
β-tubulin 172位丝氨酸 (Ser172)位点上的磷酸化修
饰 [47] (图 1)，该修饰由细胞周期蛋白依赖性蛋白激
酶 Cdk1催化。
错误折叠的微管蛋白单体对于细胞毒性很大，
必须快速进行降解 [48]。泛素化修饰通常用来标记准
备送往蛋白酶体进行降解的蛋白质，微管蛋白也不
例外。近年来，有报道 α-tubulin和 β-tubulin都可
能被泛素化修饰，以此调控它们的周转。Ren等 [48]
发现，α/β-tubulin异二聚体被 E3泛素连接酶 Parkin
催化发生泛素化。
2013年报道了在脑组织的 α-tubulin和 β-tubulin
谷氨酸残基上可发生聚胺化修饰 [49]，由于发生这种
修饰的微管呈现不可溶的形式，因而一直以来不易
被检测。在众多能够发生修饰的位点中，β-tubulin
第 15位谷氨酰胺被认为是主要的修饰位点 (图 1)。
聚胺化修饰是种不可逆的修饰方式，该反应在谷氨
酰胺转移酶 (transglutaminase)的催化下发生，可以
发生在游离的微管蛋白或聚合的微管上。
此外，微管蛋白的翻译后修饰还有棕榈酰化 [50]、
糖基化 [51-52]和精氨酰化 [53]等，这些修饰形式被发
现后很少有后续的研究，发生修饰的位点以及负责
反应的酶也尚不明确。
2　微管蛋白翻译后修饰的功能
2.1　乙酰化
最初对于微管乙酰化修饰功能的研究是通过操
控 α-tubulin的去乙酰化酶 HDAC6实现的，分析由
高囡囡，等：微管蛋白的翻译后修饰及功能研究第3期 367
这种方法得到的表型，必须要注意 HDAC6除了
α-tubulin以外还有其他的底物。早期的研究显示，
缺失 α-tubulin的乙酰化会引起胚胎发育过程中皮层
神经元的迁移障碍 [13]，增加 α-tubulin乙酰化可以
修复由于亨廷顿蛋白突变所引起的神经元轴浆运
输的异常 [54]。另有报道表明，Charcot-Marie-Tooth
(CMT)小鼠疾病模型中神经元 α-tubulin乙酰化显著
下降，使用 HDAC6的抑制剂可增加 α-tubulin的乙
酰化，改善了疾病模型小鼠神经元轴浆运输受损、
轴突丢失和行为学异常 [55]。
2010年发现了 α-tubulin的乙酰化酶MEC-17，
为研究 α-tubulin乙酰化提供了有效的工具。现有研
究显示，MEC-17特异性敲减会导致大鼠发育过程
中皮层神经元的放射状迁移受损 [56]，MEC-17敲除
会引起小鼠精子鞭毛结构的轻微异常以及体外培养
细胞系在增殖过程中接触抑制减弱 [16, 57]。在迁移的
细胞中，MEC-17可以在 clathrin包被小泡的作用下
富集于迁移前端的微管上，实现该区域选择性的乙
酰化修饰 [58]。但是MEC-17敲除的小鼠虽然几乎完
全失去了 α-tubulin乙酰化，却并没有表现出明显的
发育障碍和智力异常 [16]。由此可见，α-tubulin乙酰
化的直接功能仍不清楚，值得进一步探讨。
2.2　去酪氨酸化/酪氨酸化
针对去酪氨酸化 α-tubulin的特异性抗体的免
疫染色显示，在间期和分裂期的细胞中存在去酪氨
酸化微管 [59]，而且这种修饰的强度随着细胞的分化
程度会逐渐升高 [60-61]。研究表明，α-tubulin的去酪
氨酸化修饰在染色体正确分离以及细胞周期正常进
行的过程中起到关键作用 [62]。在神经元中，α-tubulin
的去酪氨酸化修饰在轴突和生长锥部位富集，提
示这种修饰有可能与神经元极性的建立或维持有
关 [63-64]。在 α-tubulin特异性的酪氨酸连接酶基因
Ttl敲除小鼠中，由于没有重新酪氨酸化的发生，
去酪氨酸化和发生 Δ-2修饰的微管大量积累，神经
元中几乎检测不到酪氨酸化的微管存在，导致小鼠
在出生后不久死亡。该敲除小鼠表现出严重的发育
问题，如大脑皮层结构紊乱和皮层神经元数量减少
等，离体培养的神经元也呈现出生长的异常加快和
轴突的过早建立 [65] 。
2.3　Δ-2修饰
通常 α-tubulin要先进行去酪氨酸化，然后再
发生 Δ-2修饰，因而 α-tubulin的 Δ-2修饰会受到其
去酪氨酸化 /酪氨酸化水平的影响。这种调控在 Ttl
敲除小鼠中得到了很好的体现，该小鼠的各个组织
中都出现了 α-tubulin的 Δ-2修饰明显增加 [65]。另
有研究表明，TTL缺失所引起的 α-tubulin 的 Δ-2修
饰增高与肿瘤的生长和侵袭能力有关 [66-67]。然而，
与微管蛋白的其他几种翻译后修饰相比，人们对于
Δ-2修饰的生物学意义还了解得比较肤浅，需要进
一步的研究。
2.4　多聚谷氨酰化
在多种模式生物中敲减或敲除负责微管蛋白的
多聚谷氨酰修饰的 TTLLs，发现谷氨酰化修饰可调
控动纤毛内 dynein动力蛋白的活性和纤毛摆动行
为 [37, 68-69]。在有纤毛细胞和组织中存在多种
TTLLs，但是敲减或敲除单一种酶通常足以引起纤
毛尤其是动纤毛的功能异常 [70-71]，提示每一种酶有
其特异的功能，它们之间并无很强的冗余性。虽然
多聚谷氨酰化在神经系统的微管中表达水平高 [72]，
然而脑中主要的谷氨酸连接酶——TTLL1敲除的小
鼠并没有表现出明显的神经系统缺陷 [34, 68, 70]，表明
神经元中的微管对于多聚谷氨酰化修饰的缺失似乎
并不敏感，或者存在其他补偿机制。相反，神经系
统中多聚谷氨酰化水平的异常增高则会引起神经退
行性改变，在 pcd (Purkinje cell degeneration)神经退
行性疾病小鼠模型中，脑组织中主要的去谷氨酰化
酶 CCP1发生了突变，引起了嗅球和小脑等脑组织
中谷氨酰修饰水平的异常增加和退行性变化 [26, 73]。
2.5　多聚甘氨酰化
多聚甘氨酰修饰存在于聚合的微管中，侧链的
延伸是在微管组装后逐步发生的，因此细胞中新形
成的轴丝和基体等细胞器的微管上多聚甘氨酸化修
饰侧链偏短，而后会随着细胞器的成熟而加长 [74-75]。
因此，微管蛋白多聚甘氨酰链的长度可以标记细胞
中轴丝等细胞器的“年龄”，也可表明这些细胞器
中的微管是处于组装状态或是已经完成聚合。需要
特别指出的是，由于微管蛋白发生多聚甘氨酰化和
多聚谷氨酰化修饰酶的氨基酸作用位点相同，因此
这两种多聚化修饰彼此存在竞争关系，两者需要受
到严格的调控。多聚甘氨酰化修饰可能抑制多聚谷
氨酰化的发生，这种调控在微管过度发生多聚谷氨
酰化时无疑是一种保护机制。
微管蛋白的多聚甘氨酰修饰特异性地发生于纤
毛细胞中。实验表明，小鼠脑室室管膜细胞的动纤
毛在成熟后会发生单甘氨酰化，在几周后能检测到
多聚甘氨酰化 [76]。而精子细胞的鞭毛则很早就加上
了长的多聚甘氨酰化侧链，提示多聚甘氨酰修饰可
能与轴丝的长度有关 [28]。系列实验表明，在小鼠、
杰出女科学家专刊 第27卷368
斑马鱼、果蝇和四膜虫中敲除甘氨酰连接酶，均可
导致纤毛解聚或纤毛功能严重障碍 [28, 42, 76-77]。
2.6　微管蛋白其他的翻译后修饰
在微管蛋白上很早就发现了磷酸化修饰，但是
并没有发现这类修饰具体的生物学功能。研究显示，
细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶Cdk1可催化β-tubulin
第 172位丝氨酸 (Ser172)磷酸化，有可能在细胞分
裂过程中参与调控微管的动态 [2, 15, 47]。另有研究显
示，α-tubulin能够被肾脏酪氨酸激酶 Sky磷酸化，
并在 B细胞活化过程中发挥功能 [78-79]。此外，在
parkin作用下 α/β-tubulin异二聚体可发生泛素化，
parkin蛋白与帕金森氏病 (Parkinsons disease, PD)
有着密切的联系，提示微管蛋白泛素化修饰可能参
与调控神经退行性疾病。初步研究显示，微管蛋白
的聚胺化参与微管稳定性的维持 [49]，与细胞功能的
关系仍待进一步研究。
微管蛋白的其他翻译后修饰 (如棕榈酰化、糖
基化和精氨酰化 [53]等 )研究目前还较少，有些在特
定的细胞或系统中存在，有的仅发生于某些特殊的
代谢情况下。因此，对于这些修饰的功能和机制还
需深入研究。
3　微管蛋白翻译后修饰的作用机制
3.1　调控微管动态和稳定性
微管在体内经历着聚合 (polymerization/growth)、
解聚 (depolymerization/shrinkage)、挽救 (rescue，指
从解聚到聚合状态的转换 )和崩塌 (catastrophe，指
从聚合到解聚状态的转换 )这些过程，呈现高度动
态性，这种现象被称为微管的“动态不稳定性
(dynamic instability)”。微管的动态性对于细胞行使
功能极其重要，包括细胞周期、细胞迁移、细胞形
态发生和细胞内物质运输等过程。微管的翻译后修
饰是微管动态性调控的一个普遍而重要的机制，如
乙酰化、去酪氨酸化和 Δ-2修饰 [80]。
一直以来，乙酰化水平较高的微管被认为是较
稳定的，有证据显示乙酰化大都发生在聚合的和更
为稳定的微管上 [81]。但同时也有实验表明，乙酰化
本身似乎并不足以增加微管的稳定性 [82]。2014年
结构生物学的工作显示，α-tubulin K40位乙酰化并
不会导致微管高级结构发生明显改变 [83]，提示
α-tubulin乙酰化可能并不直接增加微管的稳定性。
2014年 Szyk等 [84]的研究结果也表明，由于MEC-
17催化 α-tubulin乙酰化的速率相对缓慢，加上需
要进入微管腔内发挥作用，使得乙酰化更多地发生
在稳定且寿命较长的微管上，为乙酰化与微管稳定
性的关系提供了最新的解释。
去酪氨酸化修饰通常在稳定且寿命较长的微管
上出现，在神经元中尤为如此 [63, 85]，因而去酪氨酸
化也常常被作为稳定微管的一种分子标记。关于去
酪氨酸化修饰与微管稳定性的联系，虽然有证据表
明去酪氨酸化修饰本身不会直接导致微管结构的稳
定 [86]，但有证据提示，去酪氨酸化修饰的微管与具
有微管解聚作用的 kinesin-13家族成员的相互作用
大大减弱 [87-88]，进而保护了微管，维持了微管较长
的寿命。
如前所述，Δ-2修饰的结果是 α-tubulin不可逆
地失去 C端最后的酪氨酸残基，使得微管永久稳定
下来。研究表明，Δ-2修饰在稳定的微管上容易发
生聚集，这种现象在终末分化的系统，如神经元以
及鞭毛和纤毛的轴丝中都有发现 [89]，而这些系统中
的微管倾向于更稳定，而不是经历频繁的聚合 -解
聚过程。
3.2　调控马达蛋白的功能和胞内运输
除了为细胞形态提供支撑，微管另一种独特的
功能是作为细胞内物质运输的轨道。微管的翻译后
修饰可对马达蛋白活性进行调节，从而在时间和空
间上对胞内运输实现特异性调控。
有实验显示，α-tubulin的乙酰化可以增强
kinesin-1和 dynein与微管的结合，参与胞内运输调
控。提高 α-tubulin的乙酰化水平能够增强神经元中
BDNF (brain-derived neurotrophic factor)囊泡的正向
和逆向运输 [54, 90]，但是该现象在体外实验中未能得
到很好的重现 [91-92]，提示 α-tubulin的乙酰化对依赖
微管系统运输的调节可能也是一种间接的作用机
制。目前，也可用MEC-17在体外获得较纯的乙酰
化 tubulin，继而对上述体外实验进行更好的验证。
α- tubul in 去酪氨酸化修饰被证明参与调
控 kinesin-1的活性，体内和体外的实验均表明
kinesin-1与去酪氨酸化修饰微管的亲和力有约 2.8
倍的增强 [92-94]，这足以在长距离的运输中产生显著
影响。在小鼠中微管蛋白多聚谷氨酰化修饰的缺失
会引起 kinesin-3家族成员 KIF3A的异常定位与功能
缺失，对 kinesin-1和 kinesin-2则没有明显影响 [95]。
在衣藻和四膜虫中敲除多聚谷氨酰转移酶
TTLL9或 TTLL6，会影响纤毛中 dynein与微管的
结合，导致纤毛摆动功能异常 [37, 69]。目前，微管的
多聚甘氨酰化修饰在微管与马达蛋白相互作用的调
节中还未被报道。
高囡囡，等：微管蛋白的翻译后修饰及功能研究第3期 369
3.3　调控微管相关蛋白的功能
目前发现的大多数修饰 (乙酰化除外 )发生在
α/β-tubulin的 C端，微管蛋白 C端富含酸性氨基酸，
携带大量负电荷。结构生物学研究表明，微管蛋白
的 C端指向微管表面的外侧，更容易与微管相关蛋
白 (microtubule-associated proteins, MAPs)及其他胞
内蛋白发生相互作用 (图 2)[96]。由于微管相关的很
多功能受众多微管相关蛋白调节，因此微管蛋白翻
译后修饰通过调节与微管相关蛋白的结合调控了微
管的功能。
Sudo和 Baas [97]发现，在成纤维细胞和海马神
经元的树突中，提高 α-tubulin的乙酰化水平能够增
强微管切割蛋白 katanin与微管的结合，进而促进
其对微管的剪切作用。前文提到 α-tubulin的去酪氨
酸化水平对于微管与 kinesin-13家族成员的结合起
到重要的调节作用 [87]，但是MAP4、MAP2和 Tau
Kinesin-1和dynein分别负责沿微管向正端和向负端的运输。微管相关蛋白1和2 (MAP1和MAP2)、Tau蛋白以及Doublecortin蛋
白维持微管的稳定，CLIP170是典型的微管正端结合蛋白，katanin和spastin可切割聚合的微管，kinesin-13具有从正端解聚微
管的作用。
图2　结合在微管上的马达蛋白和微管相关蛋白
则对去酪氨酸化修饰不敏感 [98-99]。另有研究显示，
富含甘氨酸结构域的 CLIP170或 p150能与重新酪
氨酸化的微管结合 [87, 100]，α-tubulin酪氨酸化的完
全缺失严重影响了 CLIP170的定位和功能，进而影
响了神经元的形态发生和生长锥的路径寻找 [101]。
由于谷氨酸携带负电荷，微管蛋白的多聚谷氨
酰化修饰进一步增加了 C端的负电性，很有可能增
强了MAPs与微管蛋白C端的相互作用。研究表明，
多聚谷氨酰侧链可以增加具有微管切割功能的
spastin和 katanin与微管的结合，进而导致微管被切
割 [102]。此外，有研究显示 Tau、MAP1B和MAP2
与侧链有 3个谷氨酸的微管结合强度最大，随着侧
链谷氨酸数量增至 6个逐渐降低，而MAP1A与侧
链有 3~7个谷氨酸的微管均有较强的结合 [103-105]。过
度谷氨酰化引起神经元退行性变的机制尚未阐明，
推测很可能与轴浆运输受阻以及微管网络的动态性
和稳定性失调有关 [102, 106]。其他种类的微管翻译后
修饰在调控微管相关蛋白的功能方面还鲜有报道。
4　结语与展望
目前，对于微管蛋白的乙酰化、酪氨酸化、去
酪氨酸化、Δ-2 修饰或去谷氨酸化、多聚谷氨酰化
和多聚甘氨酰化修饰的位点、功能和作用机制有了
较多的了解，而对于微管蛋白的磷酸化、泛素化、
聚胺化、棕榈酰化、精氨酰化以及糖基化修饰知之
甚少。随着实验手段特别是蛋白质组学方法的不断
完善与突破，人们还可能发现微管蛋白新的翻译后
修饰。研究这些修饰最重要的是要明确其生物学功
能。寻找微管蛋白各种修饰的位点和在体内的修饰 /
去修饰酶尤为重要，可为研究微管蛋白翻译后修饰
杰出女科学家专刊 第27卷370
的功能和机制提供有力的工具，进而可鉴定微管蛋
白翻译后修饰影响的相互作用蛋白、微管动态不稳
定性、细胞功能乃至机体功能。
由于微管蛋白的大多数翻译后修饰在细胞内和
组织中都有其特殊的时间和空间定位，负责相关修
饰 /去修饰的酶如何实现特定时空的调控，不同的
修饰形式相互之间如何协同发挥功能，众多的微管
蛋白翻译后修饰如何受到细胞内外环境、信号的影
响和调节，这些都需要认真思考和仔细求证。
[参　考　文　献]
[1] Verdier-Pinard P, Pasquier E, Xiao H, et al. Tubulin
proteomics: towards breaking the code. Anal Biochem,
2009, 384(2): 197-206
[2] Fourest-Lieuvin A, Peris L, Gache V, et al. Microtubule
regulation in mitosis: tubulin phosphorylation by the
cyclin-dependent kinase Cdk1. Mol Biol Cell, 2006,
17(3): 1041-50
[3] L‘Hernault SW, Rosenbaum JL. Chlamydomonas
α-tubulin is posttranslationally modified by acetylation on
the ε-amino group of a lysine. Biochemistry, 1985, 24(2):
473-8
[4] LeDizet M, Piperno G. Identification of an acetylation site
of Chlamydomonas α-tubulin. Proc Natl Acad Sci USA,
1987, 84(16): 5720-4
[5] Nogales E, Wolf SG, Downing KH. Structure of the αβ
tubulin dimer by electron crystallography. Nature, 1998,
391(6663): 199-203
[6] Chu CW, Hou F, Zhang J, et al. A novel acetylation of
β-tubulin by San modulates microtubule polymerization
via down-regulating tubulin incorporation. Mol Biol Cell,
2011, 22(4): 448-56
[7] Choudhary C, Kumar C, Gnad F, et al. Lysine acetylation
targets protein complexes and co-regulates major cellular
functions. Science, 2009, 325(5942): 834-40
[8] Polevoda B, Sherman F. The diversity of acetylated
proteins. Genome Biol, 2002, 3(5): reviews0006
[9] Hubbert C, Guardiola A, Shao R, et al. HDAC6 is a
microtubule-associated deacetylase. Nature, 2002,
417(6887): 455-8
[10] Matsuyama A, Shimazu T, Sumida Y, et al. In vivo
destabilization of dynamic microtubules by HDAC6-
mediated deacetylation. EMBO J, 2002, 21(24): 6820-31
[11] North BJ, Marshall BL, Borra MT, et al. The human Sir2
ortholog, SIRT2, is an NAD+-dependent tubulin
deacetylase. Mol Cell, 2003, 11(2): 437-44
[12] Greer K, Maruta H, L’Hernault SW, et al. α-tubulin
acetylase activity in isolated Chlamydomonas flagella. J
Cell Biol, 1985, 101(6): 2081-4
[13] Creppe C, Malinouskaya L, Volvert ML, et al. Elongator
controls the migration and differentiation of cortical
neurons through acetylation of a-tubulin. Cell, 2009,
136(3): 551-64
[14] Akella JS, Wloga D, Kim J, et al. MEC-17 is an α-tubulin
acetyltransferase. Nature, 2010, 467(7312): 218-22
[15] Shida T, Cueva JG, Xu Z, et al. The major α-tubulin K40
acetyltransferase aTAT1 promotes rapid ciliogenesis and
efficient mechanosensation. Proc Natl Acad Sci USA,
2010, 107(50): 21517-22
[16] Kalebic N, Sorrentino S, Perlas E, et al. αTAT1 is the
major α-tubulin acetyltransferase in mice. Nat Commun,
2013, 4: 1962
[17] Valenzuela P, Quiroga M, Zaldivar J, et al. Nucleotide and
corresponding amino acid sequences encoded by a and b
tubulin mRNAs. Nature, 1981, 289(5799): 650-5
[18] Bulinski JC, Gundersen GG. Stabilization of post-
translational modification of microtubules during cellular
morphogenesis. Bioessays, 1991, 13(6): 285-93
[19] Kalinina E, Biswas R, Berezniuk I, et al. A novel
subfamily of mouse cytosolic carboxypeptidases. FASEB
J, 2007, 21(3): 836-50
[20] Ersfeld K, Wehland J, Plessmann U, et al. Characterization
of the tubulin-tyrosine ligase. J Cell Biol, 1993, 120(3):
725-32
[21] Szyk A, Deaconescu AM, Piszczek G, et al. Tubulin
tyrosine ligase structure reveals adaptation of an ancient
fold to bind and modify tubulin. Nat Struct Mol Biol,
2011, 18(11): 1250-8
[22] Szyk A, Piszczek G, Roll-Mecak A. Tubulin tyrosine
ligase and stathmin compete for tubulin binding in vitro. J
Mol Biol, 2013, 425(14): 2412-4
[23] Paturle L, Wehland J, Margolis RL, et al. Complete
separation of tyrosinated, detyrosinated, and nontyro-
sinatable brain tubulin subpopulations using affinity
chromatography. Biochemistry, 1989, 28(6): 2698-704
[24] Lafanechere L, Job D. The third tubulin pool. Neurochem
Res, 2000, 25(1): 11-8
[25] Rodriguez de la Vega M, Sevilla RG, Hermoso A, et al.
Nna1-like proteins are active metallocarboxypeptidases of
a new and diverse M14 subfamily. FASEB J, 2007, 21(3):
851-65
[26] Rogowski K, van Dijk J, Magiera MM, et al. A family of
protein-deglutamylating enzymes associated with
neurodegeneration. Cell, 2010, 143(4): 564-78
[27] Berezniuk I, Lyons PJ, Sironi JJ, et al. Cytosolic
carboxypeptidase 5 removes a- and g-linked glutamates
from tubulin. J Biol Chem, 2013, 288(42): 30445-53
[28] Rogowski K, Juge F, van Dijk J, et al. Evolutionary
divergence of enzymatic mechanisms for posttranslational
polyglycylation. Cell, 2009, 137(6): 1076-87
[29] Alexander JE, Hunt DF, Lee MK, et al. Characterization
of posttranslational modifications in neuron-specific class
III β-tubulin by mass spectrometry. Proc Natl Acad Sci
USA, 1991, 88(11): 4685-9
[30] Bobinnec Y, Moudjou M, Fouquet JP, et al. Glutamylation
of centriole and cytoplasmic tubulin in proliferating non-
neuronal cells. Cell Motil Cytoskeleton, 1998, 39(3): 223-
32
[31] Bre MH, de Nechaud B, Wolff A, et al. Glutamylated
tubulin probed in ciliates with the monoclonal antibody
高囡囡，等：微管蛋白的翻译后修饰及功能研究第3期 371
GT335. Cell Motil Cytoskeleton, 1994, 27(4): 337-49
[32] Fouquet JP, Edde B, Kann ML, et al. Differential
distribution of glutamylated tubulin during spermato-
genesis in mammalian testis. Cell Motil Cytoskeleton,
1994, 27(1): 49-58
[33] Bobinnec Y, Khodjakov A, Mir LM, et al. Centriole
disassembly in vivo and its effect on centrosome structure
and function in vertebrate cells. J Cell Biol, 1998, 143(6):
1575-89
[34] Janke C, Rogowski K, Wloga D, et al . Tubulin
polyglutamylase enzymes are members of the TTL domain
protein family. Science, 2005, 308(5729): 1758-62
[35] Mukai M, Ikegami K, Sugiura Y, et al. Recombinant
mammalian tubulin polyglutamylase TTLL7 performs
both initiation and elongation of polyglutamylation on
b-tubulin through a random sequential pathway.
Biochemistry, 2009, 48(5): 1084-93
[36] Wolff A, de Nechaud B, Chillet D, et al. Distribution of
glutamylated a and b-tubulin in mouse tissues using a
specific monoclonal antibody, GT335. Eur J Cell Biol,
1992, 59(2): 425-32
[37] Suryavanshi S, Edde B, Fox LA, et al . Tubulin
glutamylation regulates ciliary motility by altering inner
dynein arm activity. Curr Biol, 2010, 20(5): 435-40
[38] van Dijk J, Rogowski K, Miro J, et al. A targeted
multienzyme mechanism for selective microtubule
polyglutamylation. Mol Cell, 2007, 26(3): 437-48
[39] Kimura Y, Kurabe N, Ikegami K, et al. Identification of
tubulin deglutamylase among Caenorhabditis elegans and
mammalian cytosolic carboxypeptidases (CCPs). J Biol
Chem, 2010, 285(30): 22936-41
[40] Redeker V, Levilliers N, Schmitter JM, et al. Polyglycylation
of tubulin: a posttranslational modification in axonemal
microtubules. Science, 1994, 266(5191): 1688-91
[41] Bre MH, Redeker V, Vinh J, et al. Tubulin polyglycylation:
differential posttranslational modification of dynamic
cytoplasmic and stable axonemal microtubules in
paramecium. Mol Biol Cell, 1998, 9(9): 2655-65
[42] Wloga D, Webster DM, Rogowski K, et al. TTLL3 Is a
tubulin glycine ligase that regulates the assembly of cilia.
Dev Cell, 2009, 16(6): 867-76
[43] Ikegami K, Setou M. TTLL10 can perform tubulin
glycylation when co-expressed with TTLL8. FEBS Lett,
2009, 583(12): 1957-63
[44] Eipper BA. Properties of rat brain tubulin. J Biol Chem,
1974, 249(5): 1407-16
[45] Luduena RF, Zimmermann HP, Little M. Identification of
the phosphorylated β-tubulin isotype in differentiated
neuroblastoma cells. FEBS Lett, 1988, 230(1-2): 142-6
[46] Gard DL, Kirschner MW. A polymer-dependent increase
in phosphorylation of b-tubulin accompanies differentiation
of a mouse neuroblastoma cell line. J Cell Biol, 1985,
100(3): 764-74
[47] Caudron F, Denarier E, Thibout-Quintana JC, et al.
Mutation of Ser172 in yeast b tubulin induces defects in
microtubule dynamics and cell division. PLoS One, 2010,
5(10): e13553
[48] Ren Y, Zhao J, Feng J. Parkin binds to a/b tubulin and
increases their ubiquitination and degradation. J Neurosci,
2003, 23(8): 3316-24
[49] Song Y, Kirkpatrick LL, Schilling AB, et al. Trans-
glutaminase and polyamination of tubulin: posttrans-
lational modification for stabilizing axonal microtubules.
Neuron, 2013, 78(1): 109-23
[50] Caron JM. Posttranslational modification of tubulin by
palmitoylation: I. In vivo and cell-free studies. Mol Biol
Cell, 1997, 8(4): 621-36
[51] Walgren JL, Vincent TS, Schey KL, et al. High glucose
and insulin promote O-GlcNAc modification of proteins,
including a-tubulin. Am J Physiol Endocrinol Metab,
2003, 284(2): E424-34
[52] Ji S, Kang JG, Park SY, et al. O-GlcNAcylation of tubulin
inhibits its polymerization. Amino Acids, 2011, 40(3):
809-18
[53] Wong CC, Xu T, Rai R, et al. Global analysis of
posttranslational protein arginylation. PLoS Biol, 2007,
5(10): e258
[54] Dompierre JP, Godin JD, Charrin BC, et al. Histone
deacetylase 6 inhibition compensates for the transport
deficit in Huntington’s disease by increasing tubulin
acetylation. J Neurosci, 2007, 27(13): 3571-83
[55] d’Ydewalle C, Krishnan J, Chiheb DM, et al. HDAC6
inhibitors reverse axonal loss in a mouse model of mutant
HSPB1-induced Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Med,
2011, 17(8): 968-74
[56] Li L, Wei D, Wang Q, et al. MEC-17 deficiency leads to
reduced a-tubulin acetylation and impaired migration of
cortical neurons. J Neurosci, 2012, 32(37): 12673-83
[57] Aguilar A, Becker L, Tedeschi T, et al. a-tubulin K40
acetylation is required for contact inhibit ion of
proliferation and cell-substrate adhesion. Mol Biol Cell,
2014, 25(12): 1854-66
[58] Montagnac G, Meas-Yedid V, Irondelle M, et al. aTAT1
catalyses microtubule acetylation at clathrin-coated pits.
Nature, 2013, 502(7472): 567-70
[59] Janke C. The tubulin code: molecular components, readout
mechanisms, and functions. J Cell Biol, 2014, 206(4):
461-72
[60] Gundersen GG, Kalnoski MH, Bulinski JC. Distinct
populations of microtubules: tyrosinated and nontyrosinated
α tubulin are distributed differently in vivo. Cell, 1984,
38(3): 779-89
[61] Webster DR, Gundersen GG, Bulinski JC, et al .
Differential turnover of tyrosinated and detyrosinated
microtubules. Proc Natl Acad Sci USA, 1987, 84(24):
9040-4
[62] Maney T, Hunter AW, Wagenbach M, et al. Mitotic
centromere-associated kinesin is important for anaphase
chromosome segregation. J Cell Biol, 1998, 142(3): 787-
801
[63] Cambray-Deakin MA, Burgoyne RD. Posttranslational
modifications of α-tubulin: acetylated and detyro sinated
forms in axons of rat cerebellum. J Cell Biol, 1987,
104(6): 1569-74
杰出女科学家专刊 第27卷372
[64] Robson SJ, Burgoyne RD. Differential localisation of
tyrosinated, detyrosinated, and acetylated α-tubulins in
neurites and growth cones of dorsal root ganglion neurons.
Cell Motil Cytoskeleton, 1989, 12(4): 273-82
[65] Erck C, Peris L, Andrieux A, et al. A vital role of tubulin-
tyrosine-ligase for neuronal organization. Proc Natl Acad
Sci USA, 2005, 102(22): 7853-8
[66] Lafanechere L, Courtay-Cahen C, Kawakami T, et al.
Suppression of tubulin tyrosine ligase during tumor
growth. J Cell Sci, 1998, 111 ( Pt 2): 171-81
[67] Mialhe A, Lafanechere L, Treilleux I, et al. Tubulin
detyrosination is a frequent occurrence in breast cancers
of poor prognosis. Cancer Res, 2001, 61(13): 5024-7
[68] Ikegami K, Sato S, Nakamura K, et al . Tubulin
polyglutamylation is essential for airway ciliary function
through the regulation of beating asymmetry. Proc Natl
Acad Sci USA, 2010, 107(23): 10490-5
[69] Kubo T, Yanagisawa HA, Yagi T, et al . Tubulin
polyglutamylation regulates axonemal motility by
modulating activities of inner-arm dyneins. Curr Biol,
2010, 20(5): 441-5
[70] Vogel P, Hansen G, Fontenot G, et al. Tubulin tyrosine
ligase-like 1 deficiency results in chronic rhinosinusitis
and abnormal development of spermatid flagella in mice.
Vet Pathol, 2010, 47(4): 703-12
[71] Lee GS, He Y, Dougherty EJ, et al. Disruption of Ttll5/
stamp gene (tubulin tyrosine ligase-like protein 5/SRC-1
and TIF2-associated modulatory protein gene) in male
mice causes sperm malformation and infertility. J Biol
Chem, 2013, 288(21): 15167-80
[72] Audebert S, Koulakoff A, Berwald-Netter Y, et al.
Developmental regulation of polyglutamylated α- and
β-tubulin in mouse brain neurons. J Cell Sci, 1994, 107 (
Pt 8): 2313-22
[73] Fernandez-Gonzalez A, La Spada AR, Treadaway J, et al.
Purkinje cell degeneration (pcd) phenotypes caused by
mutations in the axotomy-induced gene, Nna1. Science,
2002, 295(5561): 1904-6
[74] Iftode F, Clerot JC, Levill iers N, et al . Tubulin
polyglycylation: a morphogenetic marker in ciliates. Biol
Cell, 2000, 92(8-9): 615-28
[75] Sharma N, Bryant J, Wloga D, et al. Katanin regulates
dynamics of microtubules and biogenesis of motile cilia. J
Cell Biol, 2007, 178(6): 1065-79
[76] Bosch Grau M, Gonzalez Curto G, Rocha C, et al. Tubulin
glycylases and glutamylases have distinct functions in
stabilization and motility of ependymal cilia. J Cell Biol,
2013, 202(3): 441-51
[77] Pathak N, Austin CA, Drummond IA. Tubulin tyrosine
ligase-like genes ttll3 and ttll6 maintain zebrafish cilia
structure and motility. J Biol Chem, 2011, 286(13): 11685-
95
[78] Peters JD, Furlong MT, Asai DJ, et al. Syk, activated by
cross-linking the B-cell antigen receptor, localizes to the
cytosol where it interacts with and phosphorylates
α-tubulin on tyrosine. J Biol Chem, 1996, 271(9): 4755-62
[79] Faruki S, Geahlen RL, Asai DJ. Syk-dependent phos-
phory lation of microtubules in activated B-lymphocytes. J
Cell Sci, 2000, 113 ( Pt 14): 2557-65
[80] Janke C, Kneussel M. Tubulin post-translational
modifications: encoding functions on the neuronal
microtubule cytoskeleton. Trends Neurosci, 33(8): 362-72
[81] Bulinski JC, Richards JE, Piperno G. Posttranslational
modifications of α tubulin: detyrosination and acetylation
differentiate populations of interphase microtubules in
cultured cells. J Cell Biol, 1988, 106(4): 1213-20
[82] Maruta H, Greer K, Rosenbaum JL. The acetylation of
α-tubulin and its relationship to the assembly and
disassembly of microtubules. J Cell Biol, 1986, 103(2):
571-9
[83] Howes SC, Alushin GM, Shida T, et al. Effects of tubulin
acetylation and tubulin acetyltransferase binding on
microtubule structure. Mol Biol Cell, 2014, 25(2): 257-66
[84] Szyk A, Deaconescu AM, Spector J, et al. Molecular basis
for age-dependent microtubule acetylation by tubulin
acetyltransferase. Cell, 2014, 157(6): 1405-15
[85] Brown A, Li Y, Slaughter T, et al. Composite microtubules
of the axon: quantitative analysis of tyrosinated and
acetylated tubulin along individual axonal microtubules. J
Cell Sci, 1993, 104 ( Pt 2): 339-52
[86] Khawaja S, Gundersen GG, Bulinski JC. Enhanced
stability of microtubules enriched in detyrosinated tubulin
is not a direct function of detyrosination level. J Cell Biol,
1988, 106(1): 141-9
[87] Peris L, Wagenbach M, Lafanechere L, et al. Motor-
dependent microtubule disassembly driven by tubulin
tyrosination. J Cell Biol, 2009, 185(7): 1159-66
[88] Sirajuddin M, Rice LM, Vale RD. Regulation of
microtubule motors by tubulin isotypes and post-
translational modifications. Nat Cell Biol, 2014, 16(4):
335-44
[89] Paturle-Lafanechere L, Manier M, Trigault N, et al.
Accumulation of Δ2-tubulin, a major tubulin variant that
cannot be tyrosinated, in neuronal tissues and in stable
microtubule assemblies. J Cell Sci, 1994, 107 ( Pt 6):
1529-43
[90] Reed NA, Cai D, Blasius TL, et al. Microtubule
acetylation promotes kinesin-1 binding and transport. Curr
Biol, 2006, 16(21): 2166-72
[91] Walter WJ, Beranek V, Fischermeier E, et al. Tubulin
acetylation alone does not affect kinesin-1 velocity and
run length in vitro. PLoS One, 2012, 7(8): e42218
[92] Kaul N, Soppina V, Verhey KJ. Effects of α-tubulin K40
acetylation and detyrosination on kinesin-1 motility in a
purified system. Biophys J, 2014, 106(12): 2636-43
[93] Kreitzer G, Liao G, Gundersen GG. Detyrosination of
tubulin regulates the interaction of intermediate filaments
with microtubules in vivo via a kinesin-dependent
mechanism. Mol Biol Cell, 1999, 10(4): 1105-18
[94] Konishi Y, Setou M. Tubulin tyrosination navigates the
kinesin-1 motor domain to axons. Nat Neurosci, 2009,
12(5): 559-67
[95] Ikegami K, Heier RL, Taruishi M, et al. Loss of α-tubulin
polyglutamylation in ROSA22 mice is associated with
高囡囡，等：微管蛋白的翻译后修饰及功能研究第3期 373
abnormal targeting of KIF1A and modulated synaptic
function. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(9): 3213-8
[96] Sullivan KF, Cleveland DW. Identification of conserved
isotype-defining variable region sequences for four
vertebrate β tubulin polypeptide classes. Proc Natl Acad
Sci USA, 1986, 83(12): 4327-31
[97] Sudo H, Baas PW. Acetylation of microtubules influences
their sensitivity to severing by katanin in neurons and
fibroblasts. J Neurosci, 2010, 30(21): 7215-26
[98] Kumar N, Flavin M. Modulation of some parameters of
assembly of microtubules in vitro by tyrosinolation of
tubulin. Eur J Biochem, 1982, 128(1): 215-22
[99] Chapin SJ, Lue CM, Yu MT, et al. Differential expression
of alternatively spliced forms of MAP4: a repertoire of
structurally different microtubule-binding domains.
Biochemistry, 1995, 34(7): 2289-301
[100] Bieling P, Kandels-Lewis S, Telley IA, et al. CLIP-170
tracks growing microtubule ends by dynamically
recognizing composite EB1/tubulin-binding sites. J Cell
Biol, 2008, 183(7): 1223-33
[101] Marcos S, Moreau J, Backer S, et al. Tubulin tyrosination
is required for the proper organization and pathfinding of
the growth cone. PLoS One, 2009, 4(4): e5405
[102] Lacroix B, van Dijk J, Gold ND, et al. Tubulin poly-
glutam ylation stimulates spastin-mediated microtubule
severing. J Cell Biol, 2010, 189(6): 945-54
[103] Boucher D, Larcher JC, Gros F, et al. Polyglutamylation
of tubulin as a progressive regulator of in vitro interactions
between the microtubule-associated protein Tau and
tubulin. Biochemistry, 1994, 33(41): 12471-7
[104] Larcher JC, Boucher D, Lazereg S, et al. Interaction of
kinesin motor domains with α- and β-tubulin subunits at a
tau-independent binding site. Regulation by poly glu-
tamylation. J Biol Chem, 1996, 271(36): 22117-24
[105] Bonnet C, Boucher D, Lazereg S, et al. Differential
binding regulation of microtubule-associated proteins
MAP1A, MAP1B, and MAP2 by tubulin polyglu tamy-
lation. J Biol Chem, 2001, 276(16): 12839-48
[106] Maas C, Belgardt D, Lee HK, et al. Synaptic activation
modif ies microtubules under ly ing t ranspor t of
postsynaptic cargo. Proc Natl Acad Sci USA, 2009,
106(21): 8731-6