全 文 ：第27卷 第3期
2015年3月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 3
Mar., 2015
文章编号：1004-0374(2015)03-0306-10
DOI: 10.13376/j.cbls/2015041
收稿日期：2015-01-17
基金项目：国家自然科学基金杰出青年基金项目(30925015)；国家自然科学基金重点项目(30830044)；国家自然科学中
加合作基金项目(91332119)；国家重点基础研究发展计划(“973”项目)(2014CB542204)
*通信作者：E-mail: wangy66@bjmu.edu.cn
蛋白激酶与神经系统功能调控
曹　帅1，王　韵1,2*
(1 北京大学基础医学院神经生物学系，北京大学神经科学研究所，教育部/卫生计生委
重点实验室，北京 100191；2 北京大学麦戈文脑研究所，北京 100871)
摘　要：翻译后的磷酸化修饰是蛋白质结构和功能的重要调节方式。催化蛋白质磷酸化过程的蛋白激酶广
泛参与神经发育、感觉、学习记忆、情绪与认知等生理过程及神经退行性疾病、慢性疼痛及精神疾病等病
理生理过程，是生命科学领域的研究热点。现将举例说明蛋白激酶在神经系统内的重要作用，并介绍以蛋
白激酶为靶点的药物开发现况。
关键词：神经系统；蛋白激酶；Cdk5；PKD1；LIMK
中图分类号： Q42； Q555 文献标志码：A
Protein kinases and the functional regulation in the nervous system:
a review of illustration with examples
CAO Shuai1, WANG Yun1,2*
王韵，北京大学基础医学院副院长，神经科学研究所副所长，神经生物
学系副主任、教授、博士生导师，北京大学麦戈文脑科学研究所课题组长，国
家杰出青年基金获得者，教育部长江特聘教授。兼任中国生理学会副理事长
及秘书长，国际神经肽协会中国分会秘书长，中国神经科学学会理事，教育
部基础医学指导委员会及中华医学会基础医学分会秘书长，北京神经科学学
会副理事长。系列文章发表在神经科学国际专业杂志上，获国家发明专利 3项。
曾获教育部高校优秀青年教师称号及奖励基金、全国优秀科学科技工作者、张
香桐神经科学青年科学家奖、北京市“教育先锋”先进个人及北京市高等教
育教学名师等荣誉称号。课题组研究方向是神经系统细胞信号转导通路的研
究，重点集中两个方面。一是痛与痛觉调制的细胞信号转导通路：旨在病理
性疼痛模型上，研究外周和中枢神经元发生的可塑性变化及其与痛感受与痛
情绪的关系，并围绕细胞信号转导的核心分子——蛋白激酶，深入探讨慢性痛
产生相关的信号通路，以期发现新的镇痛靶点或镇痛药物，为解决临床镇痛
问题提供新思路。另一个是神经发育和损伤修复机制：旨在探讨参与神经元
极性建立、迁移、树突发育、突触形成和修剪等神经发育过程，以及外周神
经损伤后修复 (与发育过程享有一些共同的分子机制 )和神经元缺血损伤 /抗
损伤过程的关键分子，旨在阐明先天性神经发育疾病和后天性神经损伤如机
械、缺血损伤等过程的病理机制，找到其中的关键分子，设计可能的干预策略，
从而为一些临床常见神经精神疾病的治疗提出新方法。
曹　帅，等：蛋白激酶与神经系统功能调控第3期 307
(1 Key Laboratory for Neuroscience of Ministry of Education and Health, Neuroscience Research Institute and
Department of Neurobiology, Peking University, Beijing 100191, China; 2 PKU-IDG/McGovern Institute for
Brain Research, Peking University, Beijing 100871, China)
Abstract: Post-translational phosphorylation modification plays vital roles in modulating protein structure and
function. Protein kinases, which catalyze the phosphorylation reaction of substrate protein, take part in most
physiological neural processes such as sensory perception, learning and memory, emotion and cognition.
Dysfunction of protein kinases leads to pathophysiological events, such as neurodegenerative disorders, chronic
pain and psychiatric disorders. Examples would be taken to interpret how the kinases work in the nervous system,
based on which kinase-targeted drugs are to be developed or under clinical trials for their clinical effects.
Key words: nervous system; protein kinases; Cdk5; PKD1; LIMK
1　蛋白质的磷酸化修饰与蛋白激酶
1.1　磷酸化修饰及其生物学意义
蛋白质的翻译后修饰 (post-translational mo di-
fication)是前体蛋白质在翻译后，经过剪切、折叠
或化学修饰而成为具有完整结构和特定功能的成熟
蛋白质的过程。其中，蛋白质的磷酸化 (phosphory-
lation)与去磷酸化 (dephosphorylation)修饰使生物
体在细胞与分子水平实现对蛋白质构象及功能的调
控，在生物体生理与病理过程中普遍存在，尤其在
细胞信号转导中发挥重要作用。在细胞内，蛋白质
磷酸化与去磷酸化过程分别由蛋白激酶 (protein
kinases)和蛋白磷酸酶 (protein phosphatase)催化。
因此，蛋白激酶和蛋白磷酸酶的底物类型、含量、
分布、功能活性、调控方式与效应方式等作为细胞
与分子水平稳态 (homeostasis)的重要内容，一直是
生命科学研究的热点。
1.2　蛋白激酶的分类及功能
蛋白激酶，即蛋白质磷酸转移酶 (protein
phosphotransferase)，或称蛋白质磷酸化酶 (protein
phosphokinase)，可以催化 ATP或 GTP γ位磷酸基
转移至底物蛋白质特定氨基酸残基的化学过程。根
据国际生物化学与分子生物学联盟命名委员会
(Nomenclature Committee of the International Union
of Biochemistry and Molecular Biology，NC-IUBMB)
提出的酶类命名法 (Enzyme Nomenclature，http://
www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/enzyme/)，蛋白激酶包
含于 EC 2.7 (Enzyme Commission，酶学委员会 )。
按照底物氨基酸残基的不同，蛋白激酶可分类为酪
氨酸激酶 EC 2.7.10 (其中包括受体型酪氨酸激酶
EC 2.7.10.1和非特异型酪氨酸激酶 EC 2.7.10.2)、
丝苏氨酸激酶 EC 2.7.11、双重底物激酶 EC 2.7.12、
组氨酸激酶 EC 2.7.13、精氨酸激酶 EC 2.7.14以及
其他蛋白激酶 EC 2.7.99 (表 1)。
2　蛋白激酶在神经系统中的作用研究
已有大量研究证实了不同蛋白激酶在神经系统
多种重要生理功能中的关键地位。在神经系统正常
生理过程中，蛋白激酶常与其上游信号和下游底物
形成对细胞内物质和细胞活动的复杂调节网络，而
其本身则是网络的关键节点 ,如在学习与记忆中，
钙信号引起的多种蛋白激酶协同作用，共同引发了
即时和长期的突触功能增强 [1]。由 NMDA受体
(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)介导而
通过突触后膜的钙离子至少引起了 4种关键的后
续蛋白激酶反应，按照时间顺序划分如下。(1)位
于树突的钙 /钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ (Ca2+/
calmodulin-dependent protein kinase，CaMKⅡ)发生
自磷酸化并磷酸化 AMPA受体 (α-amino-3-hydroxy-
5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，
AMPAR)，促进 AMPA受体转运至细胞膜发挥功能，
并促进膜上的 AMPA受体更易于通道开放，形成了
即时的突触功能增强。(2)PKMζ是一种脑内表达的
持续激活的非典型蛋白激酶 C(cAMP-dependent
protein kinase C，PKC)。在钙离子内流后，包括
CaMKⅡ在内的多种激酶激活使 PKMζ翻译合成
增加，通过其激酶活性提高细胞膜上的 AMPA受
体数量，维持了即时的突触功能增强，但这一过程
是否是长时程增强 (long-time potentiation，LTP)的
必要条件存在争议 [2-4]。(3)钙离子内流通过激活钙
离子依赖的腺苷酸环化酶 (adenylyl cyclase，AC)提
高了细胞内 cAMP水平，激活蛋白激酶 A (cAMP-
dependent protein kinase A，PKA)与细胞外调节蛋
白激酶 (extracellular regulated protein kinases，ERK)，
杰出女科学家专刊 第27卷308
表1　蛋白激酶的酶学命名法
命名与分类 子分类系统
EC 2.7.10 酪氨酸激酶 EC 2.7.10.1 receptor protein-tyrosine kinase
EC 2.7.10.2 non-specific protein-tyrosine kinase
EC 2.7.11 丝苏氨酸激酶 EC 2.7.11.1 non-specific serine/threonine protein kinase
EC 2.7.11.2 [pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase
EC 2.7.11.3 dephospho-[reductase kinase] kinase
EC 2.7.11.4 [3-methyl-2-oxobutanoate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase
EC 2.7.11.5 [isocitrate dehydrogenase (NADP+)] kinase
EC 2.7.11.6 [tyrosine 3-monooxygenase] kinase
EC 2.7.11.7 myosin-heavy-chain kinase
EC 2.7.11.8 Fas-activated serine/threonine kinase
EC 2.7.11.9 Goodpasture-antigen-binding protein kinase
EC 2.7.11.10 IκB kinase
EC 2.7.11.11 cAMP-dependent protein kinase
EC 2.7.11.12 cGMP-dependent protein kinase
EC 2.7.11.13 protein kinase C
EC 2.7.11.14 rhodopsin kinase
EC 2.7.11.15 β-adrenergic-receptor kinase
EC 2.7.11.16 G-protein-coupled receptor kinase
EC 2.7.11.17 Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase
EC 2.7.11.18 myosin-light-chain kinase
EC 2.7.11.19 phosphorylase kinase
EC 2.7.11.20 elongation factor 2 kinase
EC 2.7.11.21 polo kinase
EC 2.7.11.22 cyclin-dependent kinase
EC 2.7.11.23 [RNA-polymerase]-subunit kinase
EC 2.7.11.24 mitogen-activated protein kinase
EC 2.7.11.25 mitogen-activated protein kinase kinase kinase
EC 2.7.11.26 tau-protein kinase
EC 2.7.11.27 [acetyl-CoA carboxylase] kinase
EC 2.7.11.28 tropomyosin kinase
EC 2.7.11.29 low-density-lipoprotein receptor kinase
EC 2.7.11.30 receptor protein serine/threonine kinase
EC 2.7.11.31 [hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (NADPH)] kinase
EC 2.7.11.32 [pyruvate, phosphate dikinase] kinase
EC 2.7.11.33 [pyruvate, water dikinase] kinase
EC 2.7.12 双重激酶 EC 2.7.12.1 dual-specificity kinase
EC 2.7.12.2 mitogen-activated protein kinase kinase
EC 2.7.13 组氨酸激酶 EC 2.7.13.1 protein-histidine pros-kinase
EC 2.7.13.2 protein-histidine tele-kinase
EC 2.7.13.3 histidine kinase
EC 2.7.14 精氨酸激酶 EC 2.7.14.1 protein arginine kinase
EC 2.7.99 其他蛋白激酶 EC 2.7.99.1 triphosphate—protein phosphotransferase
注：酶学分类及命名信息来自http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/enzyme/
通过磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白 (cAMP-
response element binding protein，CREB)实现对细
胞核内基因转录的调控，最终形成 LTP，并产生相
应的长期记忆行为表现。
神经系统迥异于生物体其他系统。某些蛋白激
酶在神经系统内特异性表达或显示独特功能。本课
曹　帅，等：蛋白激酶与神经系统功能调控第3期 309
题组长期关注的细胞周期依赖性蛋白激酶 5 (cyclin-
dependent kinase 5，Cdk5)、蛋白激酶 D1 (protein
kinase D1，PKD1)和 LIM序列蛋白激酶 (LIM motif-
containing protein kinases，LIMK)均为在神经系统
内发挥重要作用的蛋白激酶。接下来以它们为例，
分别从外周与中枢神经系统、生理状态与病理生理
状态、不同的神经功能与行为表现、不同的底物类
型与不同的作用方式等维度，阐述蛋白激酶在神经
系统中发挥的作用。
2.1　Cdk5在神经系统中的作用研究
Cdk5是细胞周期依赖性蛋白激酶家族 (cyclin-
dependent kinases，Cdks；EC 2.7.11.22)的成员，其
分子结构与其他家族成员类似，但并不直接参与细
胞周期的调控 [5]。Cdk5在单体状态下无激酶活性，
与激活因子 p35/p25或 p39/p29结合而激活，其激
活因子分布于神经系统细胞不同的亚细胞结构，故
Cdk5主要于神经系统内发挥作用 [6-8]，其激酶活性
异常造成严重的中枢和外周神经系统病变。Cdk5
激活子由 p35/p39病理剪切为半衰期更长的 p25/
p29，进而持续激活 Cdk5，这是其激酶活性异常的
主要原因之一，而 p35的 N端剪切物 p10可能保护
Cdk5免于病理性激活 [9]。
在中枢神经系统中，大量研究显示，Cdk5参
与调控神经发育、突触发育，维持突触稳定性与神
经元兴奋性，其功能的实现主要通过对突触前囊泡
转运、突触后膜受体分布、细胞骨架蛋白、神经递
质合成过程中的酶活性及细胞周期关键蛋白活性等
细胞事件的调控实现 [10-11]。Cdk5的激酶活性异常
见于阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD)、肌萎
缩性脊髓侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis，
ALS)、帕金森氏病 (Parkinson’s disease，PD)和朊病
毒相关脑病 (prion-related encephalopathies，PRE)等
多种神经系统退行性疾病 [12]。2011年，Su和 Tsai[11]
虽然总结了 Cdk5在神经系统内已知的底物、磷酸
化位点与相应的功能，然而近几年关于 Cdk5对神
经系统功能的研究方兴未艾。一方面，在原有的学
习记忆 [13-14]、神经发育与突触功能 [15-22]等方面的
研究显示，Cdk5通过对不同底物的磷酸化修饰几
乎参与了神经元从开始发育到成熟以及突触从形成
到功能调控的方方面面；另一方面，Cdk5在神经
系统其他功能中发挥的作用也受到关注。Bai等 [23]
报道 Cdk5通过磷酸化内耳细胞 BK通道 Slo亚基调
控听觉；Kwak等 [24]报道 Cdk5通过磷酸化 CLOCK
蛋白参与生物节律的调节；Cdk5也通过磷酸化
HDAC 复合物、MEF2D、p19INK4d、RKIP 等蛋
白调控生理与病理状态下细胞凋亡、自噬或细胞
保护，决定细胞命运 [25-28]。近来研究提示 Cdk5也
参与成瘾 (addiction)、精神分裂症 (schizophrenia)
及重度抑郁症 (major depres sive disorder，MDD)等
精神疾病的发病 [29-33]。
另有研究关注外周神经系统 Cdk5在伤害性信
息感受过程中的作用。Pareek等 [34]提出 Cdk5通
过直接磷酸化瞬时感受器电位 V1通道 (transient
receptor potential vanilloid 1，TRPV1)调控痛觉感
受信号的传入。本课题组则探讨了 Cdk5在痛觉敏
化中是否发挥关键作用：在炎症痛动物模型上，证
明外周背根神经节 (DRG)和中枢脊髓背角 Cdk5激
活通过不同机制参与热痛觉敏化 [35]。进一步的研究
发现，Cdk5通过磷酸化驱动蛋白家族成员 13B
(kinesin-3 family member 13B，KIF13B) 上的 Thr506
促进 TRPV1受体的高尔基体后运输，增加受体在
膜上的表达，进而参与痛觉敏化。干扰 Cdk5对
KIF13B的磷酸化则减少 TRPV1受体在细胞膜的表
达，降低受体功能，动物的痛行为显著缓解 [36]。
Prochazkova等 [37]在面部机械痛敏的动物模型也证
明了 Cdk5激酶活性的重要作用。
针对 Cdk5的研究也具有积极的转化医学意义。
例如，吗啡与 μ受体 (mu opioid receptor，MOR)结
合激活内源性阿片系统，是其发挥镇痛作用的主要
方式，而临床上面临吗啡耐受 (morphine tolerance)
困境。δ受体 (delta opioid receptor，DOR)基因敲
除的小鼠吗啡耐受消失 [38]，提示耐受形成可能与
MOR-DOR二聚体的形成有关 [39]。Pareek和 Kul-
karni [40]提出了 Cdk5与 p35参与吗啡耐受形成的可
能性。本课题组则通过体外实验和在体实验证明
Cdk5可以与 DOR结合并磷酸化 DOR第二胞内环
161位苏氨酸，抑制 Cdk5活性可以降低 DOR的膜
表达并干扰其功能。进一步研究表明，Cdk5的酶
活性与 DOR 161位苏氨酸的磷酸化为细胞膜表达
DOR，形成 MOR-DOR异源二聚体所必需，也是
形成吗啡耐受的必要条件。根据以上研究结果，通
过设计构建含有穿膜肽段和 DOR第二胞内环的融
合多肽 Tat-DOR-2L，以尝试该磷酸化位点是否具
有潜在的药理学应用。融合多肽可以与 DOR胞内
第二环竞争性结合 Cdk5，从而抑制 DOR 161位苏
氨酸的磷酸化。蛛网膜下腔注射 Tat-DOR-2L可以
杰出女科学家专刊 第27卷310
干扰 DRG神经元的 DOR的膜表达和 MOR-DOR
异源二聚体的形成，延迟急性和慢性吗啡耐受的形
成 [41]。后续的研究显示，在炎症痛模型大鼠 DRG
神经元，161位点磷酸化 DOR表达升高，蛛网膜下
腔给予 Tat-DOR-2L 可以增强痛觉敏化并延迟吗
啡耐受的形成 [42]，提示镇痛药物吗啡与干扰耐受
的多肽联合用药的潜在可能性。
2.2　PKD1在神经系统中的作用研究
蛋白激酶 PKD家族属于丝苏氨酸激酶中的
CaMK激酶 (EC 2.7.11.17)，已知有 PKD1、PKD2
及 PKD3三种亚型。PKD1也称 PKCμ，其分子由
多个结构域构成，其中丝 /苏氨酸激酶催化结构域
是其功能结构域，而两个锌指结构域 (zinc-finger
domain) C1A与 C1B，以及 PH结构域是可以抑制
PKD1催化功能的调节结构域 [43]。PKD1可以由多
种方式激活，包括活化环被直接磷酸化 [44-46]、由
Gβγ亚基直接激活 [47-48]以及由细胞凋亡蛋白酶
caspase切割抑制性调节结构域 [49]等。
已有文献报道 PKD1参与神经元发育、联合性
学习、痛觉敏化、药物成瘾及氧化应激后的神经保
护等神经系统生理及病理生理功能 [50-54]，提示
PKD1功能多样。在细胞内的定位提示相应的功能
可能性，不同信号转导通路及自身调节亚基的调控
转运并定位至细胞核内、细胞膜附近或高尔基体上，
也有文献报道其分布于胞浆和线粒体膜上 [43]。
PKD1定位于高尔基体往往发挥其对于细胞内
的蛋白转运、细胞骨架的调控作用 [55-59]。在神经发
育过程中，定向的蛋白转运可能与神经元极性的形
成关系密切。2008年，本课题组首次报道在神经元
极性的确立和维持中，PKD1不可或缺，其功能并
非通过调控细胞骨架实现，而是通过定位于高尔基
体实现的 [60]。
PKD1定位于细胞膜附近对于膜蛋白，尤其是
对于膜通道和膜受体的调控，体现在神经系统多种
功能中。在伤害性感受方面，本课题组发现 DRG
神经元中的 PKD1可以定位于细胞膜，通过结合伤
害性信息整合器 TRPV1并磷酸化其 116位丝氨酸，
调控 TRPV1对于其激动剂 capsaicin的响应，参与
热痛觉敏化的形成 [61-62]。在精神药理学方面，中脑
多巴胺受体 D1 (dopamine receptor D1，D1R)是奖
赏系统以及药物成瘾、抑郁症等神经精神领域的关
注热点 [63]，D1R的激活是可卡因 (cocaine)产生多
种细胞和行为水平的效应的必要条件 [64-66]。本课题
组研究发现，急性可卡因暴露可引起大鼠纹状体蛋
白激酶 PKD1活性升高；如果敲减 PKD1表达，则
可以降低可卡因诱导的高运动活性，其机制与
PKD1直接磷酸化 D1受体 421位氨基酸，并且促
进 D1受体的膜定位，增强下游 ERK通路的激活有
关 [67]。根据上述研究结果，进一步构建了 Tat-S421
干扰肽，对大鼠背侧纹状体注射该干扰肽，可显著
抑制可卡因诱导的高运动活性；如果将其注射到大
鼠海马或伏隔核壳部，还可以抑制可卡因诱导的条
件性位置偏爱的形成，而不影响大鼠的学习记忆能
力；并且，在伏隔核壳部注射 Tat-S421肽自身并不
能形成条件性位置偏爱，提示 Tat-S421减轻可卡因
成瘾的作用并非依赖于其毒品“替代”作用。这些
研究提示，靶向 D1受体的 421位氨基酸可能是治
疗药物成瘾或其他与多巴胺失衡相关疾病的一种新
策略。
另有在多巴胺能神经元进行的研究发现，在氧
化应激状态下，氧化剂引发 PKD1活化环磷酸化，
使 PKD1迅速进入细胞核，通过底物作用调控基因
表达，产生神经保护作用 [51,53]。这些研究也提示
PKD1功能缺失可能在 PD的发病中出现。类似地，
在缺血性脑损伤中，Stetler等 [52]也报道了 PKD1
可以通过磷酸化热休克蛋白 27 (heat shock protein
27，HSP27)发挥神经保护作用。
2.3　LIMK在神经系统中的作用研究
LIMK蛋白激酶家族属于双重激酶 EC 2.7.12，
目前包括 LIMK1和 LIMK2两个成员。两者广泛表
达于各种组织细胞，但在组织中的分布和细胞内的
定位并不相同，提示功能存在差异 [68-69]。除了 C端
的激酶结构域及与其连接的 PZD结构域，LIMK还
含有 2个 LIM结构域，并因此得名。LIMK与很多
大分子存在结合或相互作用，如 Rho/ROCK1-2、
PKA、PKC及 SSH等，但其已知底物仅有肌动蛋
白解聚因子 (actin depolymerizing factor，ADF)/cofilin
系统，通过磷酸化 cofilin抑制其对 actin的剪切，
故其功能研究主要围绕 LIMK对细胞骨架的调控展
开 [70-71]。
在神经系统中，LIMK对神经元细胞骨架的调
控对于神经元的分化、极性、突起形成、运动、迁
移及凋亡具有重要作用；对突触而言，维持突触的
正常形态和功能以及形成 LTP也离不开骨架蛋白的
支持 [72-73]。LIMK1基因敲除小鼠表现出空间学习记
忆能力差、LTP改变、海马树突结构异常等功能和
曹　帅，等：蛋白激酶与神经系统功能调控第3期 311
形态表型 [72]，其对于突触的影响与 Rho家族小分
子 GTP酶有关 [73]。
突触可塑性变化被认为参与痛觉敏化形成，而
痛觉敏化形成过程中的关键蛋白 PKA、PKCε及
ERK1/2等均能够与细胞骨架元件存在相互作用 [74-79]，
所以 LIMK对于痛觉敏化及其相应的突触可塑性增
强可能存在潜在影响。Li 等 [80]研究表明，在炎症
痛模型中，DRG神经元中 LIMK1和 LIMK2蛋白
含量迅速上升，而死酶活性的 LIMK 和 LIMK
shRNA可以减弱炎症引起的痛觉敏化，提示 LIMK
参与形成了炎症痛敏。进一步研究显示，LIMK通
过对 cofilin 3位丝氨酸的磷酸化，改变了细胞内的
肌动蛋白动态，可能通过改变多种相关蛋白激酶的
空间分布而促进了痛觉敏化的形成。其中一个可能
的机制是，伤害性刺激敏感的 TRPV1是 LIMK-
cofilin信号的一个潜在下游效应器。TRPV1的丝氨
酸磷酸化水平在炎症痛后上升，促进痛觉敏化的形
成，而 LIMK对 cofilin的磷酸化可以抑制细胞骨架
蛋白剪切，为 TRPV1提供支撑。
3　以神经系统蛋白激酶为靶点的药物设计
前面述及蛋白激酶含量及功能异常在许多病理
及病理生理过程中扮演重要角色。随着单克隆抗体
制备技术、小分子抑制剂或激动剂筛选技术日益成
熟以及核酸药物及多肽药物蓬勃发展，以特定蛋白
激酶或特定其上下游分子为靶点的治疗药物成为药
物研发的主要内容之一。蛋白激酶靶向药物设计符
合个性化临床医疗的要求，配合易感基因筛查手段
可以获得良好疗效。目前，蛋白激酶靶向的药物已
成为临床上治疗肿瘤的重要手段，这激励着其他领
域研发蛋白激酶靶向药物 [81]。
有效治疗中枢神经系统疾病的药物一直有着庞
大的市场需求。已有大量研究揭示了多个神经病理
过程中异常的蛋白激酶作用机制及相应的潜在药物
作用位点。Rask-Andersen等 [82]总结了目前已经过
FDA批准以及尚在临床试验中的蛋白激酶药物，其
中针对神经系统疾病的药物数目较少 (表 2)，因为
中枢神经系统的药物研发面临血脑屏障 (brain blood
barrier，BBB)、肝细胞色素系统 P450，以及小分子
药物本身对靶点的亲和性和选择性等诸多挑战 [83]。
近些年来，系统生物学与蛋白质组学方兴未艾，建
立健全数据库，充分利用组学技术将为药物研发提
供便利。而基础医学进一步了解疾病规律、揭示疾
病微观本质，是开发有效药物的根本动力。
作为中枢神经系统疾病中的热点，AD和 PD
受到广泛关注，对其病理本质的揭示已经为研发临
床药物提供雄厚基础。例如，Hooper等 [84]研究表明，
在 AD患者前额叶皮层 (prefrontal cortex，PFC)以
及海马 (hippocampus，HP)中，糖原合成酶激酶 3
(glycogen synthase kinase 3，GSK3)的表达量升高，
表2　神经系统蛋白激酶靶向药物
药物名称 药物类型 靶点蛋白激酶 适应症 研究阶段
Bevacizumab(Avastin®) 单克隆抗体 VEGF GM FDA批准上市(2004)
Masitinib 抑制剂 CSF-1/PDGF受体家族， AD Ⅲ期临床研究
Src家族
Talmapimod Losmapimod(BIRB796) 抑制剂 MAPK家族 NP Ⅲ期临床研究
PH-797804 抑制剂 MAPK家族 NP Ⅱ期临床研究
Artemin(BG00010) 重组GDNF RET 神经病变 Ⅱ期临床研究
Fasudil、INS117548、AR-12286 抑制剂 AGC家族 ALS、CV 临床试验
Tideglusib、DM-99 抑制剂 GSK3家族 AD 临床试验
MK-1775(AZD1775) 抑制剂 Wee1家族 GM 临床试验
CEP-1347 抑制剂 MAPK家族 PD 临床试验
注：AD(Alzheimer’s disease)，阿尔茨海默病；AGC(PKA/ PKG/ PKC)，蛋白激酶A/G/C；ALS(amyotrophic lateral sclerosis)，
脊髓侧索硬化症；CSF-1/PDGF (colony-stimulating factor/ platelet-derived growth factor)，集落刺激因子-1/血小板衍生因
子；CV(cerebral vasospasm)，脑血管痉挛； FDA(Food and Drug Administration)，美国食品药品监督管理局；GDNF(glial
cell line-derived neurotrophic factor)，胶质细胞源性神经营养因子；GM(glioblastoma multiforme)，多形性成胶质细胞瘤；
GSK3(glycogen synthase kinase 3)，糖原合成酶激酶3；MAPK(mitogen-activated protein kinase)，丝裂原活化蛋白激酶；
NP(neuropathic pain)，神经病理痛；PD(Parkinson’s disease)，帕金森氏病；RET(proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor
Ret)，原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体Ret；VEGF(vascular endothelial growth factor)，血管内皮生长因子
杰出女科学家专刊 第27卷312
而且 GSK3可以通过磷酸化 AD关键蛋白 Tau引发
神经纤维缠结，影响学习记忆功能。针对 GSK3的
阻断剂 Tideglusib已经进入Ⅱ期临床研究 [85]。在
PD患者中，已有全基因组相关性研究显示 c-Jun氨
基末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase，JNK)可能是
疾病进程中产生病理变化的潜在节点 [86]。针对其上
游激活因子混合连接激酶 1~3 (mixed lineage kinases
1~3，MLK1~3)的抑制剂 CEP-1347已进入Ⅱ期临
床研究 [87]。遗憾的是，上述药物尚未报告优于安慰
剂的效果 [85,87]。
在外周神经系统中，镇痛药物是主要的药物研
发方向之一。然而，针对 PKC的多肽 KAI-1678的
效果并未优于对照组 [88-89]，针对 NGF的单克隆抗
体安全性受到质疑 [90]。现有进入临床研究的药物除
了MAPK家族抑制剂以外，还有 RET受体激酶内
源配体 artemin，后者作用于仅在外周神经元中表达
的 GFRA3-RET复合物，改善了胶质细胞源性神经
营养因子 (glial cell derived neurotrophic factor，GDNF)
作为镇痛药物的副作用 [82]。
4　总结与展望
虽然蛋白激酶一直是生命科学的研究热点，但
是神经系统内蛋白激酶的作用研究远远不够。通过
已知的蛋白激酶研究实例发现，蛋白激酶在神经系
统的中枢和外周均有广泛作用，其磷酸化位点涵盖
蛋白激酶的已知分类，作用方式既有与其他领域蛋
白激酶共有的调控信号转导、调控配体 -受体作用
等，也包含在神经系统内尤为重要的调控细胞骨架
与离子通道等。充分结合原有技术路线与蛋白质组
学等新型技术，深入挖掘蛋白激酶在神经系统内的
广泛作用，为神经系统药物研发打好基础是生命科
学领域的当务之急。神经领域将成为个性化医疗、
转化医学等医学概念发挥作用的新舞台，而神经领
域的蛋白激酶研究将书写分子医学的新篇章。
[参　考　文　献]
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