全 文 ：第27卷 第3期
2015年3月
Vol. 27, No. 3
Mar., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)03-0351-12
DOI: 10.13376/j.cbls/2015047
收稿日期：2015-01-16
基金项目：国家自然科学基金重点项目（31330020）；国家自然科学基金青年科学基金项目（31200900)
*通信作者：E-mail: xfcao@genetics.ac.cn；Tel: 010-64806631
蛋白质精氨酸甲基化参与基因转录后调控的研究进展
侯毅枫1,2， 邓　娴1， 陆天聪1，张　勇1，曹晓风1*
(1 中国科学院遗传与发育生物学研究所植物基因组学国家重点实验室，北京 100101；
2 山东农业大学生命科学学院作物生物学国家重点实验室，泰安 271018)
摘　要：蛋白质精氨酸甲基化是真核生物中一种广泛存在并在进化上保守的蛋白质翻译后修饰，由蛋白质
精氨酸甲基转移酶 (PRMT)催化完成。动物中的研究表明，PRMT通过催化多种 RNA结合蛋白的精氨酸甲
基化而参与调控细胞多种重要的生命过程，如 RNA代谢、细胞增殖以及信号转导等。概述真核生物中精
氨酸甲基化对不同的 RNA结合蛋白的功能调控，并重点阐述该翻译后修饰在转录后加工过程中的重要作用；
介绍高等植物拟南芥中蛋白质精氨酸甲基转移酶参与转录后调控的最新研究进展，并对精氨酸甲基化修饰
参与调控植物 RNA结合蛋白的功能及今后可能的研究方向进行讨论。
关键词：蛋白质精氨酸甲基转移酶；转录后加工；RNA结合蛋白
中图分类号： Q555；Q75 文献标志码：A
Research progress of protein arginine methylation in
post-transcriptional regulation
HOU Yi-Feng1,2, DENG Xian1, LU Tian-Cong1, ZHANG Yong1, CAO Xiao-Feng1*
(1 State Key Laboratory of Plant Genomics and National Center for Plant Gene Research, Institute of Genetics and
Developmental Biology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China; 2 State Key Laboratory of Crop Biology,
曹晓风，植物表观遗传学家，现任中国科学院遗传与发育生物学研究所研
究员，植物基因组学国家重点实验室副主任。入选中科院“百人计划”和中组部
“万人计划”第一批百千万工程领军人才，国家杰出青年基金获得者。先后担任
中国科学院“创新团队国际合作伙伴计划”、国家自然科学基金委创新研究群体
项目和科技部“973”重大科学研究计划项目首席科学家。担任《中国科学：生
命科学》副主编，Curr Opin Plant Biol、Plant Cell、Biochem J和 J Genet Genomics
等英文期刊编委。先后获得美国杜邦青年科学家奖和中国青年女科学家奖。
课题组长期以模式植物拟南芥和水稻为材料，从事植物表观遗传关键因子
的鉴定及调控植物发育和维持基因组稳定性的分子机理研究。实验室采用生物化
学、遗传学和基因组学等手段，一方面研究高等植物中组蛋白甲基化和去甲基化
的生化特性、在全基因组作用的靶位点及其影响植物发育和转座子稳定性的分子
机制，另一方面研究蛋白质精氨酸甲基化在转录后水平调控拟南芥开花的分子机
制。此外，课题组还研究水稻小分子 RNA产生和作用的途径，阐明了转录后调
控在水稻杂种优势利用中温敏不育系产生的机制。
杰出女科学家专刊 第27卷352
College of Life Sciences, Shandong Agricultural University, Tai’an 271018, China)
Abstract: Protein arginine methylation, one of the most abundant and evolutionarily conserved post-translational
modifications, is catalyzed by the protein arginine methyltransferases (PRMTs). In mammals, by methylating
multiple RNA binding proteins (RBPs), PRMTs are involved in various key biological processes, such as RNA
processing, cellular proliferation, and signal transduction. Here we overview the regulation by arginine methylation
on different RNA binding proteins, and the essential role for arginine methylation in post-transcriptional regulation.
In addition, we summarize recent studies on Arabidopsis protein arginine methyltransferases (AtPRMTs). Potential
research directions of arginine methylation and RBPs in plants are also discussed.
Key words: protein arginine methyltransferases (PRMTs); post-transcriptional processing; RNA binding protein
(RBP)
蛋白质精氨酸甲基化是真核生物中一种广泛存
在且相对保守的蛋白质翻译后修饰 (post-trans la-
tional modification, PTM)[1]。在大鼠的肝细胞核中，
有近 2%的蛋白质精氨酸残基具有双甲基化修饰 [2]。
动物中的研究表明，蛋白质精氨酸甲基化修饰参与
多种重要的细胞生命过程，包括转录调控、染色质
重塑、RNA代谢、蛋白质核质穿梭、信号转导、
细胞凋亡等 [3]。
蛋白质精氨酸甲基化由一类被称为蛋白质精氨
酸甲基转移酶 (protein arginine methyltransferase,
PRMT)的蛋白家族催化完成，它们能够甲基化组蛋
白和多种非组蛋白 (包括 RNA结合蛋白，RNA-
binding protein, RBP)[3-4]。在哺乳动物细胞核中，参
与 mRNA代谢过程的 hnRNP (heterogeneous nuclear
ribonucleoprotein)占据了所有具有双甲基化修饰蛋
白的近 65%[5]。RNA结合蛋白是一类非常重要的细
胞功能调节者，它们在转录及转录后水平上调控基
因表达，决定各种细胞的分化与增殖的命运，调控
机体的生长与发育，而 RNA结合蛋白功能异常与
多种人类疾病和肿瘤发生相关 [6]。PRMT的缺失突
变不仅会导致动物严重的生长发育异常，同时还参
与了细胞的癌变与转移，进一步证明该翻译后修饰
在生物体生长发育过程中的重要性 [7]。植物中的研
究发现，蛋白质精氨酸甲基转移酶通过 RNA转录
后水平的调控，参与多种发育过程和逆境调控，证
明精氨酸甲基化在不同物种中均具有重要功能。
1　精氨酸甲基化概述
1967年，Paik和 Kim[8]首先发现，小牛胸腺
细胞核蛋白组分的精氨酸含有甲基化官能团修饰。
精氨酸为碱性氨基酸，具有一个带正电荷的胍基，
胍基上含有 5个潜在的氢键供体，可以与带负电荷
的分子相结合。精氨酸残基发生甲基化修饰后电荷
数不变，侧链变大，从而改变了分子构型。此外，
甲基基团的引入会使潜在的氢键供体数目减少，导
致甲基化的精氨酸疏水性增强，进而影响分子内和
分子间的相互作用，如蛋白质与蛋白质之间、蛋白
质与核酸之间的相互作用以及蛋白质的结构和稳定
性等，最终影响被修饰蛋白质的生物学功能 [3,9-10]。
目前对于精氨酸甲基化的催化机制研究比较清
楚，根据精氨酸 ω-胍基氮原子上甲基基团的位置
和数量，将精氨酸甲基化分为 3种类型：(1)精氨
酸单甲基化 (monomethylarginine, MMA)，即只有一
个甲基基团位于 ω-胍基氮原子上；(2)精氨酸对称
性双甲基化 (symmetric di-methylarginine, SDMA)，
两个甲基基团分别位于两个不同的 ω-胍基氮原子
上；(3)精氨酸非对称性双甲基化 (asymmetric di-
methyalarginine, ADMA)，两个甲基基团位于同一个
ω-胍基氮原子上 [11-12]。
2　蛋白质精氨酸甲基转移酶及其底物概述
2.1　蛋白质精氨酸甲基转移酶及其分类
蛋白质精氨酸甲基化修饰由 PRMT蛋白家族
催化完成，PRMT以 S-腺苷甲硫氨酸 (S-adenosyl-
L-methionine, AdoMet/SAM)为甲基供体，将其上的
甲基基团转移到精氨酸的胍基氮原子上。根据甲基
基团转移到氮原子上的位置和数量，可以将 PRMT
分为以下 4种类型。I型 PRMT催化形成 ω-精氨酸
单甲基化 (MMA)和非对称性精氨酸双甲基化
(ADMA)，II型 PRMT催化形成 ω-精氨酸单甲基
化 (MMA)和对称性精氨酸双甲基化 (SDMA)。最
近的研究发现，ADMA和 SDMA之间可以相互转
换 [13]。III型 PRMT只能催化形成 ω-精氨酸单甲基
化 (MMA)；而 IV型 PRMT只在酵母中有报道，负
侯毅枫，等：蛋白质精氨酸甲基化参与基因转录后调控的研究进展第3期 353
责催化形成 δ-精氨酸单甲基化 (δ-MMA)[7]。
PRMT在进化上相对保守，从单细胞真核生物酵
母到高等动、植物中都广泛存在 [1,11]。迄今为止，人
类中已经报道了11个PRMT家族成员 (PRMT1~11)[7]，
其中 PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4/CARM1、
PRMT6和 PRMT8属于 I型蛋白质精氨酸甲基转移
酶；PRMT2、PRMT5、PRMT7和 PRMT9 (FBXO11)
属于 II型酶，而 PRMT10和 PRMT11(FBXO10)的
甲基转移酶活性还未见报道 [14]。蛋白质序列比对
结果表明，这11个PRMT都具有保守的催化功能域，
包括基序 (motif) I、post-I、基序 II和基序 III以及
“double E”和 THW loop[15]。PRMT9的 I、post-I、II
和 III基序相似性与其他几个 PRMT相比要低，并
且没有 THW loop[16]。PRMT7和 PRMT10具有两个
催化功能域 [17]。这些不同的 PRMT成员具有额外
的 N端或者 C端，从而在功能上得以区分，如
PRMT2、PRMT3和 PRMT8分别具有 SH3、锌指
以及肉豆蔻酰基化 (myristoylation)结构域；PRMT4
有一段独特的 C端区域；而 PRMT9和 PRMT11分
别具有一个参与蛋白质相互作用的 F-box。尽管对
这些 N端和 C端结构域的功能还不完全了解，但
若将这些结构域删除会导致 PRMT稳定性及酶活性
降低 [18-19]。
2.2　主要的I型酶PRMT1和II型酶PRMT5
PRMT1 是哺乳动物中最主要的 I型酶。在大
鼠成纤维细胞和老鼠肝脏中，PRMT1 的酶活性占
总蛋白质精氨酸甲基转移酶活性的 85%左右 [20]。
PRMT1是通过酵母双杂交作为与 TIS21和 BTG1
的相互作用蛋白被筛选出来 [21]。之后的研究发现，
PRMT1作为核受体辅助激活因子 (coactivator)通过
催化组蛋白 H4R3的甲基化来激活相应靶位点的转
录 [22-23]。PRMT1在细胞质和细胞核中广泛存在 [24]，
通过甲基化组蛋白和多种非组蛋白而参与了转录、
DNA损伤修复、蛋白质定位和信号转导等多个生
命过程 [17]。
PRMT5是目前发现的最主要的 II型蛋白质精
氨酸甲基转移酶，催化对称性精氨酸双甲基化的形
成。PRMT5是通过酵母双杂交筛选作为与 Janus
tyrosine kinase 2 (Jak2)相互作用的蛋白质获得的 [25]。
动物中的研究表明，PRMT5在细胞质和细胞核中
都有定位，参与多种复合体的形成。在细胞质中，
PRMT5存在于甲基小体 (methylosome)中，通过甲
基化拼接小体核心组分 Sm蛋白 (SmB/B、D1和
D3)，从而影响小核核糖核蛋白颗粒 (small nuclear
ribonucleoprotein, snRNP)的装配 [26]；在细胞核中，
PRMT5能够与多个转录抑制复合体相互作用，通
过甲基化组蛋白 (H2AR3、H3R8和 H4R3)和非组
蛋白，从而调节基因的转录 [27-29]。2014年，Kim等 [30]
研究发现，PRMT5在原始生殖细胞中通过甲基化
H2AR3和H4R3抑制LINE1和 IAP等转座子的表达，
暗示其在表观重编程过程中具有维持基因组完整性
的重要功能。
2.3　PRMT的底物
目前已发现的多种 PRMT底物既包括组蛋白也
包括大量的非组蛋白：PRMT1能够甲基化组蛋白
H4，PRMT4/CARM1能够甲基化组蛋白H3，PRMT5
能够甲基化组蛋白 H2A、H3和 H4等。PRMT是编
写组蛋白密码 (histone code)的重要成员，在转录水
平上调控基因表达 [31-32]。除了组蛋白之外，PRMT
还可以甲基化富含甘氨酸和精氨酸的 GAR结构域
(glycine and arginine-rich, GAR)以及富含脯氨酸、
甘氨酸和甲硫氨酸的 PGM结构域的蛋白质 [33]，如
众多不同种类的 RNA结合蛋白 (RNA binding protein,
RBP)等 [12]。PRMT底物的多样性也暗示其参与了
多种生物学过程的调控。
侯选基因 [34-35]、体外筛选 [34]以及蛋白质组学 [36]
等方法已成为鉴定、分析 PRMT体内特异性底物的
主要研究策略。根据已知底物催化功能域进行分类，
目前在人类 PRMT中，PRMT1、PRMT3、PRMT5、
PRMT6和 PRMT8可以普遍地识别 GAR结构域。
此外，最新定义的 RG和 RGG box也成为以上几个
PRMT家族成员进行甲基化催化的潜在功能域 [37]。
PRMT4/CARM1比较特殊，它不识别含有 GAR结
构域的蛋白质，而是甲基化含有 PGM结构域 (富
含脯氨酸、甘氨酸以及甲硫氨酸 )的底物 [38]；
PRMT5 也具有甲基化 PGM 结构域的功能 [39]。
2013~2014年，Feng等 [40-41]研究表明，PRMT7主
要催化识别底物中的 RxR结构域。目前已报道的
可以被 PRMT 甲基化的几类 RNA 结合蛋白有
hnRNP 蛋 白 家 族、Sm 蛋 白 家 族、PIWI 蛋 白、
PABP蛋白家族等 [4,42]。这些 RNA结合蛋白广泛地
参与了 pre-mRNA的加工、非编码 RNA的形成及
mRNA稳定性的调控等过程。PRMT家族催化上述
RBP特定位点的精氨酸发生甲基化并影响和调控其
生物学功能，从而参与了转录后水平上基因的表达
调控。
杰出女科学家专刊 第27卷354
2.4　PRMT的晶体结构解析
PRMT家族成员的蛋白质晶体结构阐明了
PRMT催化精氨酸甲基化的分子机制。目前，各物
种中已完成结构解析的 PRMT包括酵母的 Hmt1[18]、
大鼠的 PRMT1[43]、PRMT3[19]和 PRMT4/CARM1[44]、
线虫的 PRMT5[45]以及拟南芥的 PRMT10[46]。PRMT
催化结构上呈现一定的保守性，中心区域 N端包含
一个经典的 Rossman折叠和两个 α螺旋，这是
AdoMet的结合位点，是 PRMT蛋白家族中最保守
的区域；中心区域的 C端有一些 β片层折叠形成一
个桶状结构，这是 PRMT家族的独特结构，折叠后
与 N端相对，由此形成的狭缝为蛋白底物提供了一
个结合和催化区域。
PRMT家族成员比较相似，可以首尾相连形成
稳定的二聚体结构，并将活性位点包裹在两个单体
之间的口袋中。PRMT1和 PRMT3口袋周围存在大
量的谷氨酸和天冬氨酸，因此带大量负电，推测可
能与它们识别底物中的 GAR区域相关，暗示其催
化底物类型的相似性 [19,43]。PRMT4/CARM1口袋周
围电荷分布接近中性 [44]。PRMT5整体上电荷分布
比较均匀，只是在 N端 TIM barrel的表面有部分正
电荷，口袋周围也有一定的正电荷分布，推测它识
别不仅限于 GAR 结构域的底物；同时，发现
PRMT5催化活性中心区域保守的苯丙氨酸所形成
的空间位阻对于其特异性地催化对称性双甲基化至
关重要 [45]。拟南芥中 AtPRMT10的晶体结构与动
物中 PRMT1存在一定的差异，其酶活性位点定位
于中心口袋周围，这种构象可能会影响底物进入酶
催化中心。同时，PRMT10形成具有超长手臂的二
聚体结构开放构象，二聚体结构形成 13Å的中心口
袋，大于目前已解析的 I型 PRMT的中心口袋 [46]，
这可能与动植物进化上存在区别以及特异性底物的
识别相关。PRMT结构的解析有利于深入研究不同
成员催化特异性底物的分子机制。
2.5　PRMT的突变小鼠表型分析
PRMT家族成员 (PRMT1~6)敲除的小鼠突变
体都呈现出胚胎发育异常或致死的表型：PRMT1[47]
和 PRMT5[48]基因敲除会导致小鼠胚胎致死，PRMT4/
CARM1基因敲除小鼠在出生后不久便死亡 [49]，暗
示该蛋白家族在早期胚胎发育和正常生长发育过程
中至关重要 [7]。同时，癌症相关研究发现，PRMT
成员常常在癌组织中呈现异常表达的状态 [7]。建立
PRMT功能缺失和过表达动物模型进行系统研究，
对于精氨酸去甲基化酶的发现、相关特异性抑制剂
的研究以及在全基因组水平上 PRMT家族成员体内
功能的解析具有重要的意义。
3　精氨酸甲基化参与转录后调控过程
蛋白质组学研究发现了大量参与 RNA代谢各
个环节的蛋白质或蛋白质复合体存在精氨酸甲基化
修饰 [50-51]，暗示了精氨酸甲基化修饰在 RNA转录
后加工调控过程中的重要作用。
3.1　精氨酸甲基化对RBP与RNA结合能力的调控
真核生物中约含有 20种 hnRNP蛋白，这些蛋
白质与 RNA结合，参与 mRNA前体的剪接、稳定
RNA的结构、调控细胞核质间的运输、调节 RNA
的活性等 [52]。从结构特征而言，一些 hnRNP除含
有 RRM (RNA recognition motif)或 KH (K homology)
结构域外 [53]，通常还含有辅助结构域，如 RGG基
序或 GAR基序 [33,54]。早在 1977年，研究人员通过
从哺乳动物细胞系中部分纯化 hnRNP复合体的方
法揭示了 hnRNP A蛋白存在精氨酸双甲基化修饰
的现象 [55]。随后，人们通过体内、外酶活等手段证
实了包括 hnRNP A1在内的许多 hnRNP都可以发生
精氨酸甲基化 [56]。其中，PRMT1 介导了多数
hnRNP精氨酸甲基化的发生 [57-59]。hnRNP A1蛋白
上位于富含多个 RGG基序的氨基酸序列区域的 4
个精氨酸可以被甲基化，这些修饰影响了精氨酸参
与的氢键的形成，导致 hnRNP A1与单链核苷酸的
结合能力降低 [60]。此外，Hubers等 [61]研究发现，
被 PRMT4/CARM1甲基化的 HuD蛋白与 p21 mRNA
和 GAP-43 mRNA的结合能力减弱；Wei等 [62]研究
表明，PRMT1催化的 CNBP甲基化降低了 CNBP
与 RNA的结合能力，推测 RNA结合蛋白的精氨酸
甲基化修饰可以调控其与靶 RNA的亲和力；但是，
也有报道表明精氨酸甲基化修饰并未影响酿酒酵母
(Saccharomyces cerevisiae)中 hnRNP成员蛋白 Hrp1
(hnRNP-like protein)与 RNA的结合能力，Hrp1结
合 RNA之后抑制了 Hrp1蛋白精氨酸甲基化的发
生 [63]，暗示精氨酸甲基化可能发生在蛋白质与
RNA互作之前。上述结论均出自体外实验数据，
迄今为止还没有令人信服的体内证据证明 RBP的
精氨酸甲基化对于 RNA结合能力的调控 (图 1)。
3.2　精氨酸甲基化对mRNA前体加工的调控
2002年，Boisvert等 [64]发现，在 HeLa细胞核
提取物中加入能够识别对称性双甲基化的抗体
SYM10会抑制 mRNA前体拼接，用甲基化抑制剂
处理后的细胞核提取物同样也会抑制 mRNA前体
侯毅枫，等：蛋白质精氨酸甲基化参与基因转录后调控的研究进展第3期 355
图1　PRMT参与基因转录后调控示意图
拼接，说明精氨酸甲基化对于 mRNA前体拼接至
关重要。
真核细胞中拼接过程是由拼接小体 (spliceo-
some)完成的，拼接小体是由核内富含尿嘧啶 (U)
的 snRNA (U small nuclear RNA, U snRNA)以及多
种蛋白质组合形成的复合体，包括 U1、U2、U5、
U4/U6 snRNP。其中，Sm蛋白是 snRNP中的一组
关键的蛋白家族，由 SmB/B、SmD1、SmD2、SmD3、
SmE、SmF和 SmG等 7个成员组成，它们通过共
同的结构域结合在 U snRNA上，在细胞质中组装
成一个环状结构的七聚体，从而完成 RNA的拼接
过程 [65]。大量研究表明，PRMT5在细胞质内能够
与 Sm、pICln 和MEP50 (WD repeat protein)形成一
个 20S的甲基化小体 (methylosome)[66-67]。在这个复
合体中，PRMT5通过对称性双甲基化 U1、U2、
U4、U5 snRNP 中的 Sm B/B、D1 和 D3 以及 U6
snRNP中特有的 LSm4 (Sm-like 4)的富含 RG的区
域 [68-69]，促进下游的运动神经元存活蛋白 SMN
(survival motor neuron，一个突变后会导致脊髓性肌
萎缩症 SMA 以及全基因组范围内拼接异常的蛋
白 [70])的 Tudor结构域对 Sm蛋白的对称性双甲基
化修饰进行识别 [71-72]。随后，PRMT5复合体与
SMN复合体协同作用，将 Sm蛋白运送至 U snRNA
上，组装后形成 U snRNP；之后，U snRNP被运送
至细胞核内完成 RNA前体的剪接 [26,73-74]。因此，
PRMT5对 Sm蛋白的甲基化能够促进 U snRNP的
组装。
大量体内研究证明了 PRMT5在调控 mRNA前
体拼接过程中的重要作用。Bezzi等 [75]发现，在神
经干细胞中选择性敲除 PRMT5会导致小鼠在出生
后不久死亡；而在分子水平发现，PRMT5的缺失
会导致 Sm蛋白甲基化水平下降以及组成型和选择
性拼接异常，其中 Mdm4前体 mRNA的拼接异常
会激活 p53信号通路，从而引起细胞程序性死亡。
Yanovsky实验室发现果蝇 PRMT5同源蛋白 DART5
的突变会导致果蝇活动的昼夜节律性减弱；进一步
的分子机制研究发现，dart5-1昼夜节律紊乱与核心
时钟基因 period、时钟输入基因 norpA以及时钟输
杰出女科学家专刊 第27卷356
出基因 takeout (to)和 slowpoke的拼接异常相关 [76]。
因此，以上结果暗示了 PRMT5在调控 mRNA前体
拼接过程中的保守性和重要性 (图 1)。
此外，PRMT4/CARM1也可以通过酶活方式
参与到mRNA加工过程。Bedford实验室研究表明，
PRMT4可以非对称性双甲基化 CA150、SAP49、
SmB 和 U1C等剪切因子 PGM结构域，其中 CA150
的甲基化修饰同样对于 SMN的 Tudor结构域识别
十分重要，RNA剪切实验证实这种甲基化的缺失
将导致外显子跳跃的现象发生 [39]。
3.3　精氨酸甲基化对piRNA发生的调控
piRNA (PIWI-interacting RNA)是一类小型 RNA
分子，长度为 26~31 nt，与 Argonaute蛋白家族的
一个分支蛋白 PIWI相互作用形成 RNA-蛋白质复
合体。Siomi等 [77-78]研究表明，在生殖腺细胞 (尤
其在精细胞 )中，PIWI可以通过与 piRNA形成
Ping-Pong循环的方式沉默被激活的反转录转座子，
从而维持生殖细胞基因组的稳定性。Kirino等 [79]
研究发现，PIWI蛋白具有 N端 RG/RA富集特征，
且 PRMT5能够催化其发生对称性双甲基化，PIWI
家族蛋白的对称性双甲基化水平在 prmt5背景下明
显下降，piRNA产生量在 prmt5突变体中呈现下调
趋势，从而导致反转录转座子 HeT-A被大量激活。
在此过程中，缺失对称性双甲基化修饰使 PIWI家
族蛋白稳定性下降，定位发生改变 (图 1)。
动物中的研究发现，PIWI N端 RG/RA蛋白结
构域的对称性双甲基化能够被含有 Tudor功能域的
蛋白 (TDRD家族，TDRD1~12)识别 [79-80]，从而调
控其下游功能。尽管这一识别过程与 SMN的 Tudor
结构域识别精氨酸的对称性双甲基化极为相似，但
一直没有结构生物学的数据支持。直到 2010年，
连续两项结构生物学的研究揭示了 Tudor结构域识
别精氨酸甲基化修饰的分子机制。果蝇 eTud11[81]
和人类 TDRD11 (SND1)[82]蛋白与对称性双甲基化
多肽结合的晶体衍射数据表明，Tudor结构域主要
通过 4个保守的芳香族氨基酸形成苯环笼状结构以
及保守的氢键结构，从而实现对对称性双精氨酸甲
基化修饰的识别，这从结构生物学角度揭示了 PIWI
蛋白的对称性双甲基化在生殖细胞中的重要功能 [80]。
4　精氨酸甲基化与其他修饰协同调控RBP功能
不同的表观修饰之间以精细的协同方式确保正
确执行各自的生物学功能 [83]。例如，在酿酒酵母中
发现精氨酸甲基化可以与磷酸化修饰相互作用，共
同调控 hnRNP类蛋白 Npl3与核转运受体 Mtr10p
的互作，最终决定了 Npl3的细胞核定位 [84-85]。
hnRNP K的相关研究则展示了精氨酸甲基化与其他
翻译后修饰共同调控同一蛋白质功能的复杂性：
hnRNP K参与众多生物学过程，包括 mRNA前体
加工、成熟 mRNA的运输和染色质重塑等 [86]，并
且该蛋白受到泛素化、磷酸化以及精氨酸甲基化等
多种翻译后修饰 [87]。hnRNP K中的 RGG基序或
RG重复序列可被 PRMT1催化发生非对称性双甲
基化修饰，使得 hnRNP K与转录因子 p53的互作
增强并增强 p53与靶基因启动子区域的结合能力，
从而促进了下游基因的转录 [88]。此外，在响应
DNA损伤时，hnRNP K会发生磷酸化修饰，磷酸
化后的 hnRNP K可以抑制相应位点的泛素化，阻
止 hnRNP K进入蛋白酶体降解途径，从而增强
hnRNP K的稳定性，使其有效地行使其 p53转录辅
助因子的功能 [89]。这种泛素化或磷酸化修饰与精氨
酸甲基化修饰之间的互作从而协调该蛋白功能的正
常发挥说明，精氨酸甲基化修饰与其他翻译后修饰
协同调控 RNA结合蛋白功能的复杂性和精细性，
同时也可能代表了真核生物中精氨酸甲基化调控
RNA代谢的一个保守机制。
5　高等植物拟南芥中精氨酸甲基转移酶研究
进展
根据蛋白质序列同源性比对，人们发现在拟南
芥中具有 9个 PRMT的同源蛋白，包括 AtPRMT1a、
AtPRMT1b、AtPRMT3、AtPRMT4a、AtPRMT4b、
AtPRMT5、AtPRMT6、AtPRMT7 和 AtPRMT10，
目前已相继报道了其中的 7个成员 [1,90](图 2)。
5.1　AtPRMT1
AtPRMT1a和 AtPRMT1b是人类 PRMT1的同
源蛋白，能够协同地非对称性双甲基化组蛋白 H4、
H2A、髓磷脂碱性蛋白 MBP (myelin basic protein)
以及人类 RNA甲基转移酶 Fibrillarin在拟南芥中的
同源蛋白 AtFib2。AtPRMT1a与 AtPRMT1b基因的
缺失突变对于拟南芥的生长发育并没有明显的影
响，提示在拟南芥中还存在其他与之在功能上冗余
的 PRMT[91]。
5.2　AtPRMT3
AtPRMT3是一类保守的细胞质定位的精氨酸
甲基转移酶。atprmt3突变体表现出真叶叶片变尖、
生长滞后、对翻译抑制剂响应异常、多聚核糖体分
布谱式紊乱和 pre-rRNA加工显著异常等多效缺陷
侯毅枫，等：蛋白质精氨酸甲基化参与基因转录后调控的研究进展第3期 357
表型。进一步研究发现，拟南芥中共存着两条可变
pre-rRNA加工通路，其中 32S rRNA可变加工通路
(次要通路 )在 atprmt3突变体中显著上调，而已知
的 pre-rRNA的主要加工通路却在 atprmt3突变体中
下调，表明 AtPRMT3对于维持这两条 pre-rRNA加
工通路的平衡是必需的，它的缺失会导致体内 pre-
rRNA加工通路的失衡和异常，进而干扰了整个核
糖体生物合成过程和蛋白质翻译的功能，揭示了
PRMT参与 rRNA转录后加工调控的新功能 [90]。
5.3　参与拟南芥开花调控的AtPRMTs
植物由营养生长到生殖生长的转变即开花是其
生命周期中的一个重要的转折点，它决定了开花植
物能否成功地繁衍后代，同时也是决定农作物产量
和质量的重要农艺性状之一。植物开花时间受到极
为复杂而精密的调控，主要由内在因子和环境因素
共同调节而决定，包含一系列信号传递与基因调控
网络的协同作用，确保植物在最适宜的条件下完成
这一转变。经过生理及遗传分析发现，拟南芥开花
时间调控主要包括 4个经典信号通路：光周期通路、
春化通路、赤霉素通路和自主通路 [92]。这些通路与
其他调节因子共同组成了调控开花的网络，暗示着
植物开花调控过程的多元化与复杂性。随着研究的
深入，人们发现大量参与 RNA转录后加工的 RNA
加工因子和 RNA结合蛋白也参与拟南芥的开花调
控过程 [93]，而这些 RNA加工因子和 RNA结合蛋
白中存在大量潜在的能够被 PRMT甲基化的位点，
也就暗示着拟南芥中的蛋白质精氨酸甲基转移酶通
过调节与 RNA加工相关的因子的甲基化状态而参
与开花调控过程。
AtPRMT4a和AtPRMT4b是人类 PRMT4/CARM1
在拟南芥中的一对同源蛋白，两者以异源二聚体的
形式非对称性双甲基化组蛋白H3R17；在 atprmt4a和
atprmt4b 双突变体中，开花抑制因子基因 FLC
(Flowering Locus C)的表达量上升，植株表现为晚
花表型，但具体的分子机制仍有待进一步的研究 [94]。
AtPRMT5是动物中 PRMT5的同源蛋白，也是
目前拟南芥中唯一报道的 II型精氨酸甲基转移酶，
能够对称性双甲基化组蛋白 H4R3、髓磷脂碱性蛋白
MBP以及拼接小体核心组分 Sm蛋白等 [76,95-96]。
AtPRMT5基因缺失导致拟南芥生长发育的多方面缺
陷，包括叶片颜色变深、卷叶、生长迟滞、在
FRIGIDA (FRI)背景下对春化不敏感、开花时间推
迟、生物周期节律紊乱、对盐胁迫高度敏感以及对
金属离子吸收异常等表型 [97-102]。atprmt5突变体的
开花推迟表型是依赖于开花抑制因子 FLC的，因此，
AtPRMT5也属于自主通路。此外，AtPRMT5能够
直接结合 FLC启动子的染色质区域，催化 H4R3对
称性双甲基化，从而抑制 FLC的表达 [98-99]。
本实验室结合蛋白质组学、转录组学和遗传学
等研究手段，鉴定了 AtPRMT5的体内非组蛋白底
物，其中包括一些与 RNA代谢相关的蛋白质以及
拼接小体核心组分 Sm蛋白；研究发现 AtPRMT5
的缺失会导致大量 mRNA前体拼接异常，其中含
有 KH结构域的 RNA结合蛋白、开花调节基因
FLK (FLOWERING LOCUS KH DOMAIN)的异常拼
接会导致其正常功能转录本的减少和蛋白水平的下
降，从而造成 FLC的上调以及晚花的表型。因此，
AtPRMT5通过调控植物生命周期各个阶段中
图2　AtPRMT功能概述
杰出女科学家专刊 第27卷358
mRNA前体的正确加工，保证了植物正常的生长发
育过程 [95]。Sanchez等 [76]发现，AtPRMT5的功能
缺失会导致拟南芥生物周期节律的紊乱，使得正常
的周期节律被延长。在 atprmt5突变体中，CCA1、
LHY和 TOC1的基因表达周期延长，而导致这一现
象的原因至少部分是由于中心时钟基因 PSEUDO
RESPONSE REGULATOR 9 (PRR9)的可变剪接异常
所致；AtPRMT5的基因表达水平也随昼夜交替而变
化，从而使一系列基因的表达和可变剪接受到周期
节律的调控。因此，AtPRMT5能够帮助植物更好
地适应昼夜的交替。Zhang等 [96]发现 AtPRMT5的
功能缺失会导致拟南芥对盐胁迫高度敏感，使其丧
失协调盐胁迫耐受和生长发育的能力。在正常生长
条件下，AtPRMT5结合在染色质上催化 H4R3对
称性双甲基化，从而抑制 FLC和一系列胁迫响应
基因的表达；当植物受到盐胁迫时，AtPRMT5从
染色质上解离，导致 H4R3对称性双甲基化水平降
低以及 FLC和胁迫响应基因的表达升高，同时
AtPRMT5对mRNA剪接复合体中心蛋白 U6 snRNP
Sm-like4 (LSm4)的对称性双甲基化水平升高，增强
了非生物胁迫响应基因及开花等生长发育相关基因
的剪接，从而促进植物在盐胁迫环境下正常的生长
发育。因此，AtPRMT5能够在转录以及转录后水
平共同调节基因的表达，进而促进了植物正常的生
长发育过程。
为了进一步研究 AtPRMT5参与 mRNA前体拼
接的分子机制，分析造成 atprmt5突变体生长发育
异常表型的原因，本实验室正在利用遗传学手段筛
选能够回复 atprmt5突变体生长发育异常表型以及
mRNA前体拼接异常的抑制子，发现该突变体是
拼接复合体的核心组分，为进一步揭示蛋白质精氨
酸甲基化修饰参与植物生长发育过程的分子调控机
制提供了基础。研究还发现，AtPRMT5能够对称
性双甲基化拟南芥富含甘氨酸的 RNA结合蛋白
(glycine-rich RNA-binding protein, GRP) AtGRP7 和
AtGRP8[95]，而 AtGRP7与 AtGRP8参与了 pre-mRNA
和 pri-miRNA前体的加工 [103-104]；同时，AtGRP7
也是自主通路成员，参与拟南芥开花调控过程 [105]。
因此，深入解析 AtPRMT5对 AtGRP7和 AtGRP8
的功能调控将有助于阐明精氨酸甲基化在转录后加
工和开花调控过程中的重要作用。
AtPRMT10是拟南芥中特有的 I型精氨酸甲基
转移酶，能够非对称性双甲基化组蛋白 H4R3以及
髓磷脂碱性蛋白MBP，其缺失突变会导致拟南芥
开花时间的延迟，并且这种延迟也是 FLC依赖的，
因此，AtPRMT10对于开花时间的调控也属于自
主通路范畴 [106]。通过解析获得了 2.6 Å分辨率的
AtPRMT10与其催化产物 SAH (S-adenosyl homo cys-
teine)复合体的晶体结构，发现 AtPRMT10的二聚化
对其生物学功能是必需的 [46]；在体内将 AtPRMT10
保守的酶活性位点进行突变不能回复 atprmt10突变
体的晚花表型，推测 AtPRMT10甲基转移酶活性是
其调控开花的必要条件 [107]。为了深入解析
AtPRMT10的生物学功能，我们筛选鉴定了一个底
物蛋白，该蛋白为人类中 hnRNP A1的同源蛋白，
初步发现该蛋白参与了 pre-mRNA的 3末端加工，
并且受到了 AtPRMT10的酶活调控，相关工作正在
进行中。
6　展望
基因转录后加工过程的复杂性以及重要性决定
了其调控机制的多样性，而 PRMT对 RNA结合蛋
白 (RBP)功能的调控生动地例证了精氨酸甲基化修
饰在转录后加工过程中的重要调节作用。尽管人们
在 PRMT调控 RBP功能的研究领域取得了许多重
要的进展，但在高等植物领域尚有许多问题待深入
研究，如单个位点的精氨酸甲基化如何与特定蛋白
的功能相匹配；不同的 PRMT家族蛋白成员之间如
何协同调控特定底物甲基化的发生；精氨酸甲基化
修饰如何被识别和去除等。 此外，植物 RBP直接
作用的靶 RNA序列特征是什么，精氨酸甲基化如
何在全基因组水平上调控 RBP与其靶 RNA相互作
用等也是亟待解决的关键问题。最近发展的 HITS-
CLIP (high-throughput sequencing of RNAs from in
vivo crosslinking and immunoprecipitation)技术为人
们从全基因组水平上精细而特异地定位 RBP-RNA
的互作图谱提供了有力的帮助 [108]，利用该技术能
够进一步分析精氨酸甲基化对 RBP-RNA结合序列
特征或互作结合能力的调控。只有从全基因组水平
上解析 RBP-RNA的相互作用才能更好地理解精氨
酸甲基化调控 RBP的分子机制，解析精氨酸甲基
化在植物开花调控过程中的分子机理，探索植物中
的 RBP参与对外界胁迫环境响应的作用机制。
[参　考　文　献]
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