全 文 ：第26卷 第3期
2014年3月
Vol. 26, no. 3
Mar., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)03-0287-08
DOI: 10.13376/j.cbls/2014042
收稿日期：2013-08-12；修回日期：2013-10-17
基金项目：国家自然科学基金重大国际(地区)合作研
究项目(非组织间协议项目)(30910103913)；国家自然
科学基金面上项目(81271021)
*通信作者：阴正勤，E-mail: qinzyin@yahoo.com.cn；
李瑶琛，E-mail: yaocli@yahoo.com
调控Muller细胞去分化为视网膜前体细胞的信号通路
陶　醉 ，李瑶琛*，阴正勤*
(第三军医大学西南眼科医院，视觉损伤与再生修复重庆市重点实验室，重庆 400038)
摘　要： 在视网膜中，Muller细胞被视为具有干细胞特性及再生修复能力，刺激内源性干细胞活化增殖并
向视网膜前体细胞去分化，或许是治疗视网膜疾病的重要策略之一。然而，在高等哺乳动物视网膜中，
Muller细胞自发去分化的能力极为有限。近年来研究发现，某些生长因子、转录因子及细胞外基质能通过
一系列信号通路促进视网膜Muller细胞的去分化及再生修复。阐明这些信号通路的调控机制将对利用内源
性干细胞治疗视网膜疾病有极大的帮助。
关键词：Muller细胞；去分化；视网膜前体细胞；信号通路
中图分类号：R774　　文献标志码：A
The signaling pathways regulating Muller cells to dedifferentiate
into the retinal progenitor cells
TAO Zui, LI Yao-Chen*, YIn Zheng-Qin*
(Southwest Hospital, Southwest Eye Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China)
Abstract: In the retina, Muller cells are considered to have stem cell properties and regenerative ability. Stimulating
the endogenous stem cells to proliferate and dedifferentiate into retinal progenitor cells may be one of the important
strategies for the treatment of retinal diseases. In the retina of higher mammals, however, the spontaneous
dedifferentiation ability of Muller cells is very limited. In recent years, studies have found that some growth factors,
transcription factors, extracellular matrix can promote the dedifferentiation and regeneration ability of Muller cells
through a series of signaling pathways. Ascertaining these regulatory mechanisms of signaling pathways will be a
great help to utilize the endogenous stem cells to treat retinal diseases.
Key words: Muller cells; dedifferentiation; retinal progenitor cells; signaling pathways
Muller细胞 (Muller glia) 是视网膜中主要的神
经胶质细胞，在脊椎动物视网膜中，占细胞总数
90%以上，其细胞核位于内核层，呈双极性，向内、
外侧发出放射状突起，分布于视网膜全层，具有结
构支持、维持渗透压稳定、参与神经元营养运输和
代谢、调节血 -视网膜屏障等重要作用 [1]。近 10年
来研究表明，Muller细胞在形态和功能上均表现有
视网膜祖细胞特性的潜能 [2-6]。在一些低等的脊椎
动物，如鱼类当中 [7-9]，当视网膜受到损伤后，
Muller细胞能重新进入细胞周期和去分化增殖，并
横向分化为视网膜神经元，对损伤的视网膜进行再
生修复，使其视功能得到完全的恢复。在鸡类视网
膜中 [10-13]，Muller细胞也能在视网膜损伤后去分化，
但其增殖能力相对有限，在外源性生长因子的刺激
下可以提高其增殖能力，并向神经元方向再分化。
因此，Muller细胞被认为是一种视网膜内源性干细
胞，其激活能促进视网膜组织的原位再生修复。 因
此，有效活化视网膜内源性干细胞无疑是视网膜再
生修复的重要途径之一，并且避免了外源性干细胞
移植的细胞来源、免疫排斥等问题。然而，在哺乳
∙ 评述与综述 ∙
生命科学 第26卷288
动物中 [3-4,14-15]，视网膜损伤后，激活Muller细胞增
殖和去分化更加困难，所得去分化的Muller细胞数
目也是非常有限的，之后Muller细胞很快形成胶质
瘢痕，进一步加速病变发展。怎样启动Muller细胞
去分化为视网膜前体细胞，获得可观的数量，并且
再分化为神经元以修复受损的视网膜，是目前研究
的热点。以往研究表明，生长因子、转录因子、细
胞外基质等通过一些重要的信号通路，如MAPK、
notch、Wnt、Shh等调控Muller细胞的去分化与增
殖，极大地促进视网膜 Muller细胞的去分化及再
生修复能力，本文将对这些信号通路进行分类综述。
1　MAPK信号通路
丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein
kinases, MAPK)是存在于所有真核细胞内的一类丝
氨酸 /苏氨酸蛋白激酶，MAPK通路是细胞外信号
转导至细胞内的主要途径 [16-17]。目前认为 MAPK
通路可以被机械刺激、细胞因子、生长因子、神经
递质、激素等外源刺激信号激活。在受到刺激后，
MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基被磷酸化，激活它们
内在的激酶活性，启动一系列的细胞内信号通路，
将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细
胞增殖、分化、转化及凋亡等细胞生物学反应。
MAPKs家族有 5大类成员：(l)细胞外信号调节激
酶 (extra-cellular signal regulated kinase, ERK)1/2；(2)
c-Jun氨基端激酶 (JnK)/应激激活蛋白激酶 (stress-
activated protein kinase, SAPK)；(3) p38 MAPK(p38
mitogen-activated protein kinase)；(4) ERK5 /BMK1
(bigMAP kinase1)；(5) ERK3/4。其中研究得比较广
泛的是 ERK1/2、JnK和 p38 MAPK。生长因子和
细胞外的有丝分裂原信号能激活 ERK1/2，可促进
细胞增殖和阻止细胞死亡。而 p38 MAPK和 JnK
被称为压力激活激酶，可促进炎症的发展，在特定
条件下能启动细胞的程序化死亡。
1.1　FGF/MAPK
2009年，Fischer等 [18]研究了鸡急性损伤视网
膜中 MAPK通路对 Muller细胞活化的调节作用。
他们发现，正常情况下 Egr1 (early growth response 1)
和 pCREB通常在睫状边缘带中具有视网膜前体特
性的细胞中表达；而在急性视网膜损伤应答中，
Muller细胞堆积 pERK1/2 和 pCREB，并且短暂表
达MAPK的下游基因，即刻早期基因 cFos和 Egr1，
这说明损伤应答中的 Muller细胞也具有一定的前
体细胞特性。此外，丝裂原细胞外激酶 (mitogen
extracellular kinase, MEK)的小分子抑制剂 (UO126)
和 FGF受体抑制剂 (SU5402)能抑制去分化的Muller
增殖，并且抑制了去分化的Muller细胞内 Egr1和
pCREB的聚集，而 cFos的水平不受影响，提示
Egr1和 pCREB是Muller细胞去分化 /增殖信号级
联的一部分，并由 FGF受体和 ERK1/2活化。
2002年，Fischer等 [11]的研究就证实了在非损
伤条件下，胰岛素和 FGF2能协同作用，使鸡视网
膜Muller细胞在体外具有更好的增殖、去分化能力。
2009年，他们接着对体内正常视网膜中胰岛素和
FGF2是怎样刺激Muller的去分化和增殖进行了进
一步探索 [12]。通过在鸡眼球内注射胰岛素和 FGF2，
发现可以引起 ERK1/2、p38 MAPK和 CREB的磷
酸化，并且表达即刻早期基因 cFos和 Egr1，但这
些分子在Muller细胞中的聚集是有限的，因此，视
网膜不会有新的神经元生成。该研究进一步发现在
视网膜兴奋性毒素损伤应答中，FGF2和胰岛素对
Muller细胞的影响是不同的。FGF2能增强损伤视
网膜中Muller细胞对神经元的保护作用，使死亡的
神经元数量减少，而胰岛素却会增加神经元死亡数
量。此外，视网膜损伤后 FGF2能促进Muller细胞
增殖，而胰岛素对胶质细胞增殖没有明显影响，提
示在损伤视网膜中 MAPK 信号通过 FGF 刺激
Muller细胞具有更强的神经保护作用，并且变得更
前体细胞化，而胰岛素对Muller却有相反的效应。
近两年来，其他研究者也对MAPK信号通路
促进 Muller细胞去分化增殖做了进一步研究。
Singhal等 [19]在体外用 FGF2在 notch通路抑制的
条件下成功刺激人Muller细胞分化为神经节细胞前
体，说明在哺乳动物中，FGF2/MAPK通路仍然是
Muller细胞获得前体细胞特性的重要条件。
1.2 HB-EGF/MAPK和EGF/MAPK
Wan等 [20]在斑马鱼损伤的视网膜中发现Muller
细胞中肝素结合表皮样生长因子 (heparin-binding
epidermal-like growth factor, HB-EGF)表达量迅速增
加，并且通过表皮生长因子受体 /丝裂原活化蛋白
激酶 (EGFR/MAPK)信号转导级联调节再生相关基
因的表达，如 Ascl1a和 Pax6b，也进一步诱导影响
前体细胞增殖的重要分子的表达，如 notch和Wnt/
β-catenin，最终导致Muller细胞的去分化与增殖。
Ueki和 Reh[21]则对 EGF促进Muller细胞分裂增殖
的信号通路进行了探索，发现 EGF诱导Muller细
胞增殖需要 MEK/ERK1/2和 PI3K/AKT信号通路，
并且 PI3K/AKT信号的下游 BMP/Smad1/5/8活化
陶　醉，等：调控Muller细胞去分化为视网膜前体细胞的信号通路第3期 289
也是 Muller 细胞增殖必需的，还证明了 BMP/
Smad1/5/8的活化至少部分是由Muller细胞自身内
分泌机制介导的。上述研究表明，HB-EGF/MAPK
和 EGF/MAPK信号通路也是Muller细胞去分化增
殖的重要机制之一。
2　Notch信号通路
notch基因是由于其功能缺失会造成果蝇翅膀
边缘形成缺刻而命名，notch信号通路广泛表达于
各种生物体内，是细胞间一条保守的信号转导途径，
通过相邻细胞间 notch受体与配体的结合，在组织
器官发育早期，尤其在神经系统中，对细胞生长、
分化起着重要调控作用 [22-23]。在脊椎动物中，
notch受体由 notch 1~4组成，配体由 Jagged 1，2
和 Delta 1，2，3组成 [24-25]。受体与其配体结合后，
notch在 γ-分泌酶作用下发生酶解，向细胞内释放
nICD(intracellular domain of notch)，并与相应的
DnA结合蛋白结合，刺激其下游区域的靶基因组
织特异性碱性螺旋 -环 -螺旋 (bHLH)基因家族，
如 HES的表达，该基因可以促进细胞增殖，抑制
细胞分化。
notch信号通路在视网膜发育早期能够使前体
细胞维持在一个不分化的状态 [26-27]，而在视网膜发
育晚期促进了胶质分化 [28]。对鱼视网膜的研究表明，
在急性损伤应答中，notch和 notch相关基因在增
殖 /去分化的Muller细胞中上调 [29-30]。随后 Hayes
等 [13]报道，在鸡急性视网膜损伤中，notch信号在
去分化的Muller细胞中表达上调，并且发现在损伤
视网膜Muller细胞刚开始去分化时，用小分子抑制
剂 DAPT抑制 notch信号会使去分化的Muller细胞
增殖数量减少，而对已经去分化的Muller细胞抑制
notch信号时，则会引起新生神经元的比例明显增
高。这表明，notch信号在视网膜再生中起到两种
不同的作用：notch活化能促进Muller去分化为前
体细胞及增殖；而对增殖的 Muller细胞来说，
notch活化则会抑制去分化的Muller细胞向神经元
分化。
Ghai等 [31]研究了 notch信号在正常视网膜和
生长因子刺激的环境中是否会影响Muller细胞去分
化。他们发现 notch1及其信号通路成员在正常视
网膜Muller细胞中表达水平很低，并且在视网膜周
边区域表达比中央高，这个发现与 Fischer和 Reh[32]
报道的视网膜周边区域的Muller细胞具有更强的前
体细胞特性及可塑性相一致。在正常视网膜中，经
胰岛素和 FGF2处理的Muller细胞中 notch信号上
调，促进其增殖和去分化。抑制 notch会减少
FGF2/MAPK信号通路下游的 p38 MAPK和 pCREB
的信号水平，并且会进一步减少 notch信号的表达，
从而阻碍 FGF2介导的 Muller细胞增殖。这说明
FGF2/MAPK诱导的Muller细胞增殖需要 notch信
号的参与。
3　Wnt信号通路
Wnt家族是一类分泌型糖蛋白，富含半胱氨酸
保守序列，广泛存在于各种生物体中，对胚胎发育、
细胞增殖分化及迁移等有重要作用 [33]。Wnt信号通
路包括经典的Wnt/β-catenin信号通路和非经典的平
面细胞极性通路 (Wnt/PCP 通路 ) 及 Wnt/Ca2+通
路 [34]。经典Wnt信号通路由Wnt蛋白、跨膜受体、
胞质蛋白、核内转录因子及下游靶基因组成。当
Wnt与跨膜受体卷曲蛋白 (Frizzled, FZL)结合后可
活化胞内散乱蛋白 (disheveled, DVL)，随后 β-catenin
从轴蛋白 (axin)、结肠腺瘤样息肉病蛋白 (adeno-
matous polyposis coli, APC)、糖原合成酶激酶 3β
(glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)组成的降解复
合物中分离、去磷酸化并在胞质内积累并转入核内，
与 T 细胞转录因子 /淋巴样增强因子 (T cell factor/
lymphoid enhancer factor, TCF/LEF)结合，从而调节
下游靶基因如 c-myc的表达。
近年来的研究发现 ,Wnt信号途径能够明显促
进多种干细胞的增殖和分化 [35]；另一方面，许多生
物的视网膜中都表达经典Wnt信号通路中的受体、
配体以及下游靶分子 [36-37]，提示Wnt信号通路很可
能对维持视网膜干细胞特性起到关键作用。
Meyers等 [38]在幼年斑马鱼视网膜光损伤模型
中观察到，去磷酸化的 β-catenin在重新进入细胞周
期的 Muller细胞中聚集，而在仍处于静止期的
Muller细胞中不表达；还发现当Wnt信号过表达时，
内核层的Muller细胞消失，同时所有增殖的细胞迁
移到外核层，说明 β-catenin/Wnt信号转导途径对
Muller细胞去分化增殖有非常重要的作用。进一步
的研究表明，在斑马鱼正常视网膜和小鼠光损伤视
网膜中，通过抑制Wnt信号的负向调节因子 GSK-
3β[39]和 Axin2[40-41]使Wnt信号表达显著增强，从而
充分刺激Muller细胞增殖并且表达视网膜前体细胞
标志物，如 nestin、Pax6，甚至还能表达视杆细胞
标志 rhodopsin。Del Debbio 等 [40] 的研究也表明
notch和Wnt信号可激活一部分活化的Muller细胞
生命科学 第26卷290
迁移到外核层沿视杆细胞谱系分化。这些研究说明
在视网膜中，Wnt信号短暂的放大可能会解锁潜在
的视网膜神经组织再生能力，对视网膜再生有重大
意义。
此外，Besser 等 [42] 对细胞外基质分子 Tnc
(Tenascin C)在维持视网膜前体细胞环境中的功能
进行了研究，发现 Tnc缺失能影响Muller细胞去分
化的行为，并且是通过Wnt信号级联调控的，提示
细胞外环境的变化可以刺激Wnt信号介导的Muller
细胞去分化和增殖。
4　Shh信号通路
Hedgehog(Hh) 基 因 [43] 是 nüsslein-Volhard 和
Wieschaus在研究果蝇的基因突变时发现的，该基
因编码一种高度保守的分泌型糖蛋白。在脊椎动物
中 Hh基因有 3种，分别为 desert hedgehog (Dhh)、
indian hedgehog (Ihh)和 sonic hedgehog(Shh)，其中
对 Shh研究最深入。Shh信号通路在胚胎发育，尤
其是在神经系统发育中发挥着重要作用 [44]。Shh信
号通路主要由分泌型糖蛋白 Shh、细胞跨膜蛋白
Patched (Ptch)、细胞跨膜蛋白 Smoothened (Smo)和
Smo的下游锌指家族转录因子 Gli组成。Ptch蛋白
是 Shh的受体，当 Shh缺乏时，Ptch与 Smo结合，
抑制其活性；当 Shh存在时，Ptch与 Shh结合，释
放 Smo，Smo进入细胞内，激活Gli及相关靶基因 [45]。
以往研究表明，Shh能促进神经干细胞／前体
细胞增殖 [46-48]，维持神经干细胞生存。近年来还发
现，在胚胎鸡损伤视网膜中，Shh通路能激活视网
膜睫状边缘带的干细胞，使损伤区域完全修复 [49-50]。
在小鼠损伤的视网膜中，Shh通路也参与了修复过
程 [51]，可见对于哺乳动物，Shh通路对视网膜再生
也发挥了一定作用。
Wan等 [52]在大鼠视网膜中检测到 Shh能通过
与表达在Muller细胞上的受体结合，作用于其下游
靶基因，从而刺激 Muller细胞增殖，并能诱导
Muller细胞去分化为视网膜前体细胞和向视杆细胞
方向再分化。抑制 Shh则会抑制Muller细胞的增殖
和去分化。在感光细胞损伤的眼球内注射 Shh可刺
激Muller细胞活化，还能增强神经发生潜能，使去
分化的Muller细胞生成视紫质阳性的感光细胞。他
们的研究提示 Shh信号通路能激活Muller细胞的干
细胞潜能，可能对促进视网膜再生有治疗意义。
另外，Dyer 和 Cepko[53]认为 Muller细胞在损
伤或外源性生长因子、细胞因子、转录因子的诱导
下能进入细胞周期，启动去分化增殖的一个重要分
子事件和本质上的调节是一种细胞周期蛋白依赖激
酶抑制子 p27kip1表达的减少，其表达量在正常视
网膜的Muller细胞里非常高。当 notch/Wnt/FGF/Shh
信号通路在视网膜损伤应答中短暂激活后，p27kip1
的表达可能被抑制 [54]，促进Muller细胞进行分裂
并形成中间前体细胞 (intermediate progenitor cells,
IPCs)，这些 IPCs能表达视网膜前体细胞标志 Pax6、
Chx10等 [29,55]，并且从内核层迁移到损伤部位。
5　Ascl1a信号通路
碱性螺旋 -环 -螺旋 (basic helix-loop-helix, bHLH)
家族是一类转录调节因子，几乎存在于所有的真核
生物中，包括抑制型和激活型两种，对胚胎发育尤
其是神经系统发育起到重要调节作用 [56]。在视网膜
中，抑制型 bHLH转录因子 (如 Hes1、Hes5)具有
维持胚胎期视网膜干细胞状态和促进出生后视网膜
胶质细胞分化的功能；而活化型 bHLH转录因子 (如
Mash1、Math5、neuroD等 )能促进神经元细胞的
分化 [57]。近年来，bHLH家族中的另一成员 ascl1a
(achaete-scute complex-like 1a)引起人们关注，它被
认为与神经元发生 [58]以及神经内分泌系统发育 [59]
密切相关 。
5.1　Ascl1a/Lin28/MicroRNA let-7信号通路
以往研究表明，microRnA (miRnA)在干细胞
分化和维持干细胞特性的过程中起到至关重要的作
用 [60]。MicroRnA let-7家族是一类具有高保守性、
时序性、组织细胞特异性的 miRnA，在人类中，
let-7家族有 10个成员，由 13个前体 let-7序列 (pre-
let-7)加工而成 [61]。Let-7作用靶点包括癌基因、细胞
周期因子等，如 Ras、ERK、HMGA2和 cyclinD1[62-63]，
具有抑癌、促分化等作用。
Lin28是一种 RnA结合蛋白，在脊椎动物中，
表达在早期胚胎发育和各种组织的组织发生中，包
括中枢神经系统 [64]。研究表明，Lin28可能在调节
神经胶质发生中起到重要作用。Lin28在早期视网
膜前体中高表达，这些细胞优先形成神经元；Lin28
在晚期视网膜前体中低表达，这些细胞形成Muller
细胞。
Ramachandran等 [65]研究发现，在斑马鱼损伤
的视网膜中，Ascl1a 和 lin28在损伤后 6 h内在
Muller细胞中聚集，并且 Ascl1a表达是 lin28表达
的必要条件，过表达的 lin28会抑制 let-7的促分化
作用，从而促进Muller细胞增殖和去分化为视网膜
陶　醉，等：调控Muller细胞去分化为视网膜前体细胞的信号通路第3期 291
前体细胞，参与视网膜再生修复。Lin28和 let-7在
Muller细胞分化和去分化中的相反作用与在胚胎干
细胞中的表现非常类似 [66]。Lin28对 let-7的抑制主
要发生在转录后水平，lin28与初级 let-7序列 (pri-
let-7)的茎环结构结合，形成空间位阻效应，使
Drosha酶不能与 pri-let-7结合，阻止 pri-let-7加工
形成前体 let-7序列 (pre-let-7)，let-7成熟过程受到
抑制 [67]。Lin28也能与 pre-let-7 的茎环结构结合，
影响 Dicer酶对 per-let-7的切割，同样抑制了 let-7
成熟。Ascl1a则通过促进 lin28的表达来影响 let-7
的表达量，促进Muller细胞去分化。
5.2　其他Ascl1a信号通路
Fausett等 [68]在斑马鱼中发现，视网膜损伤 4 h
内，Ascl1a在Muller细胞中表达，通过与位于多能
性 α1微管蛋白 (multipotent alpha1-tubulin, alpha1T)
基因启动子 954位点的 E-box (CATGTG) 结合，诱
导 Muller 细胞表达 alpha1T 和 Pax6，进而促进
Muller细胞增殖和视网膜再生。
Ramachandran等 [39]则在损伤的斑马鱼视网膜
中检测到 Ascl1a的表达抑制了Wnt信号的阴性调
节因子 Dickkopf (DKK)的水平，并且诱导了Wnt4a
的表达，同样促进了 Muller细胞增殖和去分化。
Ramachandran等 [69]认为转录抑制可能是损伤刺激
斑马鱼视网膜Muller细胞重编程的潜在原因，于是
比较了Muller细胞和去分化的Muller细胞转录组，
发现抑制物 insm1a (insulinoma-associated 1a)刺激
了 Ascl1a的表达和对 DKK的抑制。上述研究表明
Ascl1a上调是鱼视网膜静止期Muller转变为活化的
视网膜前体细胞的必要条件，在视网膜再生中起到
重要作用。
Powell等 [70]探索了 DnA甲基化与视网膜再生
的关系，发现两个胞苷脱氨酶 Apobec2a和 Apobec2b
在非损伤视网膜中有基本表达，并且在增殖、去分
化的 Muller细胞中被诱导表达上调。进一步发现
Apobec2b达到最大表达量需要 Ascl1a参与，而当
Apobec2a或 Apobec2b被抑制后，也抑制了 Ascl1a
的表达，且Muller细胞增殖反应会明显减少，提示
Apobec蛋白与 Ascl1a之间存在反馈性调节环路，
这些过程是 lin28/let-7非依赖的，因此，定义了一
个新的起源于 Ascl1a的独立信号通路。
6　Stat3信号通路
信号转导子和转录激活子 ( signal transducers
and activators of transcription, STAT) 家族是一类既
能传递胞浆信号，又能启动核内基因转录的蛋白。
STAT家族有 7个亚型，分别为 Stat1、Stat2、Stat3、
Stat4、Stat5α、Stat5β和 Stat6[71]。其中 Stat3信号转
导通路具有促进增殖、抑制调亡等多种作用，该通
路活化被认为与肿瘤发生密切相关 [72-73]。多种细胞
因子和生长因子与细胞膜外的特异性受体结合，通
过 JAK酪氨酸激酶使受体磷酸化，从而激活 Stat3
进入细胞核调节靶基因转录。此外，胞浆内 SRC
样激酶、配体激活的 G蛋白偶联受体等都能通过其
他不同的途径激活 Stat3。
Kassen等 [74]发现在斑马鱼非损伤眼中玻璃体
内注射睫状神经营养因子 (ciliary neurotrophic factor,
CnTF)能增加 Stat3表达，进而刺激一部分Muller
细胞增殖；若在眼中注射 CnTF抑制剂抑制 Stat3
的表达，Muller细胞的增殖则会受到抑制，说明
CnTF 通过 Stat3 途径促进了 Muller 细胞增殖。
Thummel等 [9]在斑马鱼光损伤视网膜中检测到
Ascl1a和 Stat3蛋白在损伤后表达立即增加。Fausett
等 [68]研究显示，在抑制 Ascl1a或 Stat3蛋白表达的
情况下，制造视网膜损伤模型，增殖的Muller细胞
数目会明显减少，重要的是，Ascl1a或 Stat3其中
一个被抑制不会影响另一个分子的表达，两个同时
被抑制也不会加倍阻碍Muller细胞增殖，这说明这
两种启动Muller细胞依赖的再生的机制是相互独立
又平行的。
nelson等 [75]进一步研究认为，在硬骨鱼视网
膜损伤中，Ascl1a和 Stat3之间存在一定联系。他
们发现感光细胞凋亡后 Stat3在所有Muller细胞中
表达，而Ascl1a只在有丝分裂的Muller细胞中表达。
抑制 Stat3不会影响感光细胞的凋亡，但增殖的
Ascl1a阳性的 Muller细胞数目会明显减少。抑制
Ascl1a也不会影响感光细胞凋亡的程度，但 Stat3
阳性的Muller细胞的数目和密度会明显减少，重新
进入细胞周期的Muller细胞也减少。他们还观察到
抑制 lin28a会使Muller细胞中 Stat3和 Ascl1a的表
达降低，增殖的Muller细胞数目也明显减少。因此，
nelson等总结在光损伤的硬骨鱼视网膜中有 3类
Muller细胞：(1)Stat3表达、Ascl1a不表达的非增
殖性 Muller细胞；(2)Stat3表达、Ascl1a表达的增
殖性 Muller细胞；(3)Stat3不表达、Ascl1a表达的
增殖性Muller细胞。也就是说，Ascl1a和 lin28a是
Muller细胞增殖所必需，而 Stat3是视网膜再生中
Muller细胞增殖数量达到最多的必需条件。
nelson等 [76]最近的研究还发现，肿瘤坏死因
生命科学 第26卷292
子 (tumor necrosis factor α, TNFα)在斑马鱼视网膜
光损伤后在Muller细胞中表达增加，并且与Muller
细胞中 Ascl1a和 Stat3表达量呈正相关，通过 TNFα/
Jak/Stat3信号通路刺激Muller细胞增殖和去分化，
促进视网膜再生修复。
7　结语
对不同种属的研究表明，Muller细胞在成体视
网膜中具有视网膜前体细胞特性，被认为是视网膜
再生的细胞来源和治疗视网膜疾病的重要种子细
胞，但是，Muller细胞在体内横向分化为视网膜神
经元的有效性却不能肯定。与鱼类相比，哺乳动物
视网膜在损伤情况下，大量的Muller细胞活化形成
胶质瘢痕，成为Muller细胞的再生治疗的主要障碍，
而去分化后再生为神经元的能力是非常有限的，那
么Muller细胞在视网膜中是否存在着不同的亚群；
哪一个Muller细胞亚群在视网膜损伤的情况下能获
得视网膜前体细胞特性；如何扩大这个Muller细胞
亚群的比例并避免胶质瘢痕形成。这一系列的问题
亟待解决。虽然目前的研究发现了许多分子与信号
通路参与了Muller细胞去分化、增殖以及再分化为
视网膜神经元，但研究者尚不能随心所欲地利用这
些分子与信号通路控制Muller细胞的潜能，更不明
确上述促进Muller细胞去分化的各种信号通路之间
存在着怎样交互作用；这些信号通路是否存在时空
调控；去分化的Muller细胞横向分化为神经元需要
什么特殊的微环境；如果我们能够明确这些问题，
那么急性视网膜损伤及慢性视网膜疾病，如视网膜
色素变性、年龄相关的黄斑变性以及高发糖尿病视
网膜疾病都将有可能得到延缓或治愈。
[参　考　文　献]
Bringmann A, Pannicke T, Grosche J, et al. Muller cells in [1]
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