全 文 ：第26卷 第1期
2014年1月
Vol. 26, No. 1
Jan., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)01-0085-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014013
多胺调控细胞生长机制的研究进展
张　军1,2，韩　钰1,2，王艳林1,2*
(1 三峡大学医学院，宜昌 443002；2 三峡大学分子生物学研究所，宜昌 443002)
摘　要：多胺 (腐胺、精脒、精胺 )是真核细胞体内重要的多聚阳离子，对细胞的生长增殖发挥重要作用。
快速生长的细胞内含有高浓度的多胺，降低多胺含量将抑制细胞的生长，阻滞细胞周期，而升高多胺含量
则会促进细胞快速生长增殖。对多胺的调控已经成为研究细胞生长增殖调控的切入点之一。
关键词：多胺；细胞生长；细胞增殖
中图分类号：Q253; R96; R979.1 文献标志码：A
Progress in research of the machanism of polyamine regulating cell growth
ZHANG Jun1,2, HAN Yu1,2, WANG Yan-Lin1,2*
(1 Medical College, Three Gorges University, Yichang 443002, China; 2 Institute of Molecular Biology,
Three Gorges University, Yichang 443002, China)
Abstract: The polycationic polyamines, putrescine and spermine and spermidine, are essential to the eukaryotic cell
and play an important role in cell growth. The rapid growing cell contains high concentrations of polyamines.
Lowering polyamine content will restrain the cell growth and block the cell cycle, while increasing polyamine
content can promote cell growth and proliferation. The regulation for polyamine has become one of the starting
point of studying controling cell proliferation.
Key words: polyamine; cell growth; cell proliferation
收稿日期：2013-07-02； 修回日期：2013-08-22
基金项目：国家自然科学基金项目(30772590)
*通信作者：E-mail: fzswangyl@ctgu.edu；Tel: 0717-
6397179
1　多胺合成代谢酶调控细胞的生长
鸟氨酸脱羧酶 (ornithine decorbooylase, ODC)
是多胺合成途径中的限速酶，它催化鸟氨酸脱羧
基生成腐胺，在维持细胞内多胺含量动态平衡中发
挥重要作用。用 ODC的反义 RNA能抑制肝癌细胞
HepG2的生长，将细胞阻滞在 G1期。ODC反义
RNA还抑制淋巴瘤细胞 Jurkat的生长 [1-2]。高活性
的 ODC阻止化疗药物诱导细胞凋亡。化疗药物依
托泊苷 VP-16使细胞周期停滞于 G1/S期，紫杉醇
TAX使细胞周期停滞于 G2/M期，但是高活性 ODC
促进细胞周期的循环，干扰了化疗药物的作用 [3]。
ODC的活性受细胞内 ODC鸟氨酸脱羧酶抗
酶 (ornithine decarboxylase antizyme, OAZ)的抑制性
调节，而 OAZ 的活性又受 OAZ抑制因子 (OAZI)
的抑制。目前发现 OAZ家族有 OAZ1和 OAZ2两
个重要成员。在小鼠黑色素瘤 B16-F1中高表达OAZ1
和 OAZ2都能阻滞细胞于 G0/G1期，但仅 OAZ1能
促进 ODC的降解，OAZ2无此功能 [3-4]。高表达抗
酶抑制因子 -1 (OAZI-1)后，ODC的表达水平升高，
细胞中腐胺的含量明显增加，由此促进黑色素瘤
B16-F1 细胞的增殖，而低表达 OAZI-1 能抑制
B16-F1细胞增殖 [5-6]。
除 ODC外，S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶 (AdoMet-
DC)是多胺合成途径的第二个关键限速酶，用能表
达 ODC和 AdoMetDC双反义 RNA的腺病毒载体
转染人食管癌 Eca109细胞、人结肠直肠癌 HT-29
细胞、人肺癌 A549细胞后，可抑制上述细胞的增
殖和侵袭，抑制 Eca109细胞在裸鼠皮下移植瘤的
生命科学 第26卷86
生长，将 HT-29细胞阻滞在 G1期，同时抑制 HT-29
细胞内 Cyclin D1表达和 β-catenin从细胞质向细胞
核转移，提示 ODC和 AdoMetDC双抑制可能通过
干扰Wnt/β-catenin信号途径来抑制 Cyclin D1的表
达。肺癌 A549细胞中，双反义病毒载体转染增加
细胞周期相关蛋白 P21表达 [7-9]。
2　ODC抑制剂DFMO
鉴于多胺含量在调控细胞增殖中的重要作用，
研发针对多胺合成代谢关键酶的抑制剂用于抗肿
瘤的基础和临床研究已经成为当前的研究热点。
在已研发的酶抑制剂中，最具代表性的是特异性
靶向 ODC的抑制剂二氟甲基鸟氨酸 (difluorome-
thylornithine, DFMO)，它能通过抑制 ODC活性、
抑制多胺合成而耗竭细胞内多胺。
2.1　DFMO与细胞周期阻滞
CDK4 是一种细胞周期蛋白依赖的蛋白激
酶，主要参与 G1-S期转换的调控。研究发现，蛋
白因子——CUG结合蛋白 1 (CUG-binding protein 1,
CUGBP1)和 miR-222能分别结合到 CDK4 mRNA
的编码区和 3′非翻译区，协同抑制 CDK4的翻译。
用 DFMO耗竭细胞内的多胺后，能增加细胞质中
CUGBP1蛋白和 miR-222含量，由此增加两者与
CDK4 mRNA的结合并抑制 CDK4的翻译 [10]。
P27是细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶抑制剂家
族成员，它能与 Cyclin E-CDK2 或 Cyclin D-CDK4
复合物结合并阻止它们活化，由此抑制细胞周期。
DFMO处理细胞也能诱导 P27的 Ser10和 Thr198
磷酸化而使其活化，继而将细胞阻滞在 G1期
[11]。
EGBG 是 AdoMetDC 的抑制剂，DFMO 和 EGBG
联用后，使细胞内多胺的含量大幅下降，造成细胞
G1-S期与 G2/M-G1期时间延长。DFMO抑制人成
视网膜癌细胞的生长，阻滞细胞于G1期和 S期
[12-13]。
2.2　DFMO抑制细胞迁移侵袭
在乳腺癌细胞中，DFMO处理能降低金属蛋
白酶 Merin α和 MMP-7 mRNA的表达水平，其机
制可能与激活MAPK信号途径使 ERK的磷酸化水
平增加有关，上述两种酶的活性均参与肿瘤细胞的
侵袭和转移过程，用MEK抑制剂能逆转 DFMO对
Merin α水平的抑制性影响。AdoMetDC抑制剂
SAM486A处理也导致这两种蛋白mRNA水平下调。
DFMO和 SAM486A处理乳腺癌细胞使得 Merin α
表达下降，并导致细胞侵袭能力显著性下降 [14]。
P27也能够调控细胞迁移和侵袭。神经母细胞瘤临
床结果统计发现，P27表达高的患者比 P27表达低
的患者预后好；癌细胞经 DFMO处理后 P27表达
增加，Akt/PKB Ser473和 GSK-3β Ser9位点磷酸化
水平升高，抑制癌细胞的迁移和侵袭 [15]。
2.3　DFMO与细胞凋亡
DFMO抑制人 T淋巴瘤 Jurkat细胞的生长并
诱导其凋亡，出现染色体 DNA片段化，Bax由细
胞质向线粒体转移，线粒体膜电位显著降低，细胞
内 Caspase活性增加等细胞凋亡的特征 [16]。
但同时有研究发现，DFMO在耗竭细胞内多
胺和抑制细胞增殖的同时，还能激活促进细胞增殖
和抗细胞凋亡的信号通路，如MERK/ERK和 JNK
等。在神经瘤细胞中，用 DFMO耗竭多胺导致细
胞阻滞于 G1期，但并没有引起细胞凋亡。DFMO
诱导了两个相反的信号通路。一条信号通路抑制细
胞增殖，DFMO通过诱导 P27 Ser10和 Thr198磷酸
化而将细胞阻滞在 G1期；另一信号途径提高细胞
存活率，DFMO通过 PI3K/Akt 激活 Akt/PKB，诱
导 Akt/PKB在 Ser473位点磷酸化和 GSK-3β在 Ser9
位点磷酸化，由此促进细胞存活 [11]。后一种信号通
路的活化将拮抗 DFMO对肿瘤细胞的抑制作用，
提示将 DFMO与 PI3K/Akt信号通路抑制剂联合应
用，可能通过两者的协同作用而达到更好的疗效。
在快速生长的肠上皮细胞中也发现，DFMO作用后
细胞生长受到抑制，但未发生细胞凋亡，细胞中
P53、 P21和 P27蛋白表达增加。但在多胺耗竭的同
时也增加了 ERK1、ERK2、JNK、c-Jun等信号分
子的表达。该现象在乳腺癌中也得到重复，并且可
以被MEK抑制剂所逆转 [17-18]。
一种 JAK2基因的获得性突变 V617F与骨髓增
生瘤发生密切相关，JAK2 (V617F)能诱导 c-Myc
组成性高表达 , 由此加快细胞的增殖。而 ODC是
c-Myc的靶基因，因而 JAK2 (V617F)能通过 c-Myc
上调 ODC的表达，继而增加多胺合成和促进细胞
增殖。c-Myc诱导的 ODC高表达在 JAK2 (V617F)
驱动的细胞转化中发挥重要作用，而 DFMO能通
过对 ODC的抑制而有效抑制 JAK2诱导的裸鼠肿
瘤形成 [19]。肠上皮细胞中，DFMO处理导致的多
胺耗竭能抑制喜树碱 (CPT)通过Mdm2/P53信号通
路引起的细胞凋亡，减少 CPT诱导的 P53 和Mdm2
蛋白表达水平和磷酸化水平的增加 [20]。MCF-7乳
腺癌细胞中，细胞周期依赖激酶抑制剂 ROSC引起
细胞凋亡。DFMO能降低多胺水平，逆转 ROSC引
起线粒体介导的细胞凋亡。DFMO在不同细胞中有
张　军，等：多胺调控细胞生长机制的研究进展第1期 87
不同的作用，而在结肠癌细胞中 DFMO促进细胞
周期依赖激酶抑制剂引起的细胞凋亡 [21-22]。
肠上皮细胞中，DFMO能抑制细胞内多胺的合
成，却提高表皮生长因子受体 (EGFR)的 Tyr1173
和 Tyr845位点的磷酸化水平。EGFR的磷酸化将激
活 ERK1/2信号通路。用 DFMO和 EGF处理细胞
均能使细胞免于TNF-α和CHX诱导的细胞凋亡 [23]。
另有研究发现，DFMO处理能增加 Akt的磷酸化而
导致 Akt激酶活化，激活的 Akt可降低 Caspase-3
的活性 , 从而保护细胞免于 TNF/CHX诱导的细胞
凋亡 [24]。
在正常肠上皮细胞中，NF-κB活性受多胺水平
的调节。耗竭多胺可活化 NF-κB并诱导细胞拮抗凋
亡。进一步分析发现，用 DFMO处理细胞不仅激
活 NF-κB的活性而且增加凋亡抑制因子 c-IAP2和
XIAP的表达水平，用 NF-κB的特异性抑制剂能阻
断 DFMO 对 c-IAP2 和 XIAP 的诱导作用，提示
DFMO诱导的凋亡拮抗现象与其诱导 NF-κB活性
密切相关 [25]。
MEK-1是与细胞增殖密切相关的信号酶，一
种称之为 HuR的 RNA结合蛋白能结合到 MEK-1
mRNA的 3′非翻译区，由此稳定 mRNA并促进其
翻译。DFMO处理使多胺耗竭后，细胞中 HuR表
达增加，HuR与 MEK-1 mRNA的结合增强 ,由此
导致 MEK1半衰期延长，蛋白合成增加。HuR介
导的MEK1高表达在调控肠上皮细胞的凋亡中发挥
关键作用 [26]。
活化转录因子 -2 (activating transcription factor-2,
ATF2)是一种重要的转录调控因子，它调节多种与
细胞增殖和凋亡相关基因的表达。研究发现 ATF2
的活性也受 HuR的影响。细胞质内的 HuR直接结
合到 ATF2的 3′非翻译区并增加 ATF2 mRNA的稳
定性。多胺耗竭引起的 HuR高表达可增加 ATF2
mRNA的稳定性和蛋白表达水平。在多胺耗竭时，
ATF2 能保护细胞免于 TNF/CHX 诱导的细胞凋
亡 [27]。
此外，HuR也能直接结合到 NPM (一种磷酸
化的细胞核蛋白 )和 P53 mRNA 的 3′非翻译区。
DFMO作用后，结合到 NPM和 P53 mRNA 3′非翻
译区的 HuR蛋白水平增多，NPM和 P53 mRNA的
稳定性增强。用 siRNA抑制 HuR表达后，NPM和
P53 mRNA的稳定性下降 [28]。
JunD是一种能抑制细胞增殖的转录因子。研
究发现，用 DFMO耗竭细胞内的多胺后，细胞内
JunD mRNA稳定性增加，表达水平上调。进一步
分析发现，JunD也是 HuR的下游结合靶分子，
HuR与 JunD结合增加其稳定性，而另一种 mRNA
结合蛋白 AUF1与之结合则降低 JunD mRNA 的稳
定性。上述两种 RNA结合蛋白与 JunD mRNA的
结合具有相互竞争性。DFMO处理后，结合在
JunD mRNA 3′非翻译区的 HuR增多，而 AUF1蛋
白结合减少，由此提高 JunD mRNA的稳定性并增
加 JunD的蛋白表达水平 [29]。
3　多胺类似物抑制细胞生长的机制
多胺类似物是一类与天然多胺具有类似化学结
构的有机小分子，也是一类正在研发中的新型抗肿
瘤药物，该类药物通过多种途径和机制抑制肿瘤细
胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。
3.1　多胺类似物与细胞凋亡
多胺类似物四丁基丙二胺 (TBP)可明显抑制骨
髓瘤MG63细胞、T24细胞的增殖和迁移能力，并
且诱导细胞凋亡，使细胞染色体 DNA出现片段化。
TBP诱导 Bax表达水平升高，并使细胞色素 C从
线粒体向胞浆释放 [30-31]。 TBP显著抑制人 A549细
胞的生长和增殖。抑制细胞生长于 G1期，同时增
加多胺降解代谢限速酶 SSAT的表达，降低多胺的
含量 [32]。多胺类似物 BENS抑制黑色素瘤 B16细
胞的生长，并能诱导该细胞通过线粒体途径发生
凋亡 [33]。
多胺类似物 CPENSpm在人肺癌 A549细胞中
能抑制 ODC 的表达，但诱导多胺降解代谢酶
SMO和 SSAT的活性，由此耗竭细胞内的多胺。
CPENSpm抑制 A549细胞生长并诱导其凋亡。SMO
抑制剂可以拮抗 CPENSpm的作用，提示 SMO在
CPENSpm的细胞毒性中具有重要作用 [34]。
肿瘤细胞对多胺类似物的敏感性与 Bcl-2的
表达水平有关。在乳腺癌细胞株中，多胺类似物
DENSPM能有效消耗多胺，诱导细胞经线粒体途
径发生凋亡。通过高表达抗凋亡蛋白 Bcl-2，减少
DENSPM诱导的促凋亡蛋白 AIF、细胞色素 C、
Smac/DIABLO 从线粒体中的释放，由此减少
Caspase-3 的活化。DENSPM 能诱导 SSAT 活性，
但 Bcl-2高表达后，这种诱导被抑制并阻止细胞内
多胺的耗竭 [35]。有研究者用多胺类似物 CPENSPM
处理 4种不同的乳腺癌细胞，结果发现在一株敏感
细胞株中，CPENSPM处理引起细胞色素 C的释放，
导致 Caspase-3的激活，但是并没有改变线粒体的
生命科学 第26卷88
跨膜电位。其他三种细胞对 CPENSPM不敏感，主
要原因是这些细胞中表达高水平的抗凋亡蛋白
Bcl-2和 Bad以及低水平的促凋亡蛋白 Bax和前体
Caspase-3 [36] 。
多胺类似物 SL11144处理乳腺癌细胞能抑制
细胞的增殖，诱导细胞程序性死亡。用 SL11144处
理MDA-MB231乳腺癌细胞后，细胞内的细胞色素
C从线粒体释放到细胞质中，Caspase-3被活化，多
聚 ADP核糖聚合酶 [poly (ADP-ribose) polymerase,
PARP]降解， 同时降低 Bcl-2但增加 Bax的表达。
SL11144处理还抑制MDA-MB231乳腺癌细胞在裸
鼠体内的生长。MDA-MB231和MDA-MB435乳腺
癌细胞中，转录因子 c-Jun介导多胺类似物的细胞
毒性。c-Jun在多胺类似物诱导的细胞凋亡中发挥
抗凋亡作用。多胺类似物处理后，Jun家族成员
AP-1表达上调。用 c-Jun抑制剂处理细胞对多胺类
似物诱导细胞凋亡有致敏作用 [37-38]。雌激素在乳腺
癌的发生中起着重要的作用。靶向雌激素受体 ER
成为治疗乳腺癌的重要手段。多胺类似物CGC11144
通过抑制 ERα的启动子活性，下调 ERα的表达。
CGC11144激活 c-Jun蛋白的磷酸化。用 JNK抑制
剂处理可以逆转多胺类似物诱导 c-Jun磷酸化，降
低 ERα的表达 [39]，而雌激素受体 ERα促进癌细胞
的运动和迁移 [40-41]。提示多胺类似物可能与 JNK
抑制剂联合作用可以更好地抑制肿瘤细胞的生长和
促进细胞凋亡。
但是也有报道 JNK信号途径在多胺类似物诱
导细胞凋亡中发挥的作用与上述结果不一致。在多
发性骨髓瘤中，用多胺类似物 CGC-11093和硼替
佐米联用能增加药物诱导的凋亡，通过增加 JNK1/2
的磷酸化而使其激活，通过减弱 VEGF的表达而减
少肿瘤血管的生成。而 JNK1/2低表达能减弱上述
两种药物联合应用诱导的细胞凋亡。上述研究结果
提示 JNK/c-Jun信号途径在多胺类似物诱导的细胞
凋亡中发挥多方面重要的作用 [42]。
3.2　多胺类似物影响S期细胞的DNA合成
S期细胞对多胺合成抑制剂特别敏感。Cyclin
A是主要在 S期表达的细胞周期蛋白，Cyclin A/
CDK2复合体在启动和完成 DNA复制的过程中发
挥重要作用，而多胺合成抑制剂处理细胞后，
Cyclin A表达水平显著性降低，由此抑制 S期细胞
DNA的合成 [43]。多胺有稳定 DNA结构的功能，多
胺耗竭可引起 S期延长，冈崎片段累积和 DNA 双
链断裂。用多胺类似物 DENSpm和 CGP48664处
理三种乳腺癌细胞和一种正常乳腺细胞后发现，多
胺类似物处理导致细胞内多胺耗竭，并在没有
gamma-H2AX(DNA双链断裂的分子标志 )表达的
细胞中，引起 DNA双链断裂，这可能是多胺类似
物处理能使 S期延长的原因 [44]。
有研究对比分析了乳腺癌细胞 MCF-7 和
L56Br-C1对 DENSpm处理的敏感性， 结果发现
DENSpm处理时两种细胞的 S期均延长，但仅在
L56Br-C1细胞中的 S期延长伴随着细胞大量凋亡。
进一步分析发现，与 MCF-7细胞相比，L56Br-C1
细胞中与冈崎片段成熟相关的两个关键蛋白 (DNA
连接酶 1和 FEN1)的基础性表达水平明显降低。
DENSpm处理还影响 FEN1在 L56Br-C1细胞中的
分布。上述结果提示，FEN1参与了 DENSpm诱导
的细胞凋亡过程 [45]。
表观遗传异常在肿瘤的发生与发展过程中起
重要作用，其中尤以组蛋白中赖氨酸残基甲基化水
平的改变对基因表达的影响最受关注。LSD1是一
种存在于细胞核内的赖氨酸特异性脱甲基酶，它的
活性直接影响组蛋白 H3中 4位赖氨酸的单甲基化
(H3K4me1)和双甲基化 (H3K4me2)水平。在 ER (雌
激素受体 )阴性的MDA-MB-231人乳腺癌细胞中，
LSD1高表达，多胺类似物 PG11144处理该细胞能
抑制 LSD1表达水平，增加 H3K4me1和 H3K4me2
的总体含量，进而改变染色质结构和调控多种基因
的表达。CHIP技术分析结果显示，在多胺类似物
PG11144上调的基因的启动子处，转录活化性组蛋
白标志 H3K4me1、H3K4me2 和 H3K9ac显著性增
加，而转录抑制性组蛋白标志 H3K9me2和 H3K27-
me3显著性减少，提示抑制 LSD1活性能有效改变
基因的表达 [46]。
4　多胺在细胞中其他功能研究
4.1　多胺对DNA嵌入剂类抗癌药物的药理活性的
影响
DNA嵌入剂类抗癌药物的药理活性与它们高
亲和性插入 DNA双链，由此干扰 DNA的复制和
转录有关。多胺，尤其是精胺，也能专一性地结合
到 DNA上，并参与多种与 DNA相关的细胞过程。
尚不清楚的是，多胺是否会影响 DNA嵌入剂的药
理活性。近来有研究报道指出，在体外实验中，精
胺能显著性干扰 DNA嵌入剂放线菌素 D与 DNA
结合的能力和稳定性。随着精胺浓度的增加，由
RNA聚合酶催化的转录和由 DNA聚合酶催化的复
张　军，等：多胺调控细胞生长机制的研究进展第1期 89
制速度加快。而降低多胺浓度能在多种肿瘤细胞中
增强放线菌素 D对 c-Myc转录和 DNA复制的抑制
作用。该结果提示，精胺减弱了放线菌素 D对
DNA的结合能力及放线菌素 D对 DNA复制和转录
的抑制作用，而耗竭多胺可增强 DNA插入剂的抗
癌作用 [47]。
4.2　多胺在促进蛋白质翻译中的作用
SSAT是多胺降解代谢的限速酶，催化精胺和
精眯 N1位上的乙酰化。有研究者将绿色荧光蛋白
GFP和 SSAT共转染细胞后，发现 SSAT能抑制
GFP蛋白的表达，但并不影响其 RNA水平，提示
SSAT阻断 GFP表达不在转录水平，而是在翻译水
平。用荧光单细胞成像技术分析显示，SSAT在细
胞中高表达特异性抑制内源性蛋白的合成，但对
DNA和 RNA的合成无影响。高表达 SSAT快速耗
竭精脒和精胺，24 h内抑制蛋白质的合成和引起细
胞阻滞。SSAT抑制蛋白质合成的主要原因可能是
精脒和精胺的耗竭。某些多胺类似物 (非 SSAT的
底物 )处理细胞后可恢复受 SSAT抑制的 GFP和内
源性蛋白的合成。由于这些多胺类似物处理并不能
恢复细胞内精胺和精眯的含量，推测它们本身可能
具有与天然多胺类似的促进蛋白质合成的功能。多
胺耗竭引起细胞内 80S核蛋白体单体增加也提示多
胺在蛋白质翻译中的重要作用 [48]。
5　结语
多胺代谢的稳态对细胞的生长、增殖和凋亡发
挥重要作用，由此多胺代谢途径成为抗肿瘤治疗的
重要靶点。已经研发出一批具有抗肿瘤活性的多胺
类似物用于抗肿瘤的基础和临床研究，但其药理活
性的分子基础尚未完全阐明，有待对多胺代谢和多
胺功能研究的进一步深入。
[参　考　文　献]
[1] 任玉珊, 韩钰, 秦烨, 等. 鸟氨酸脱羧酶基因反义RNA对
肝癌细胞HepG2的影响. 生物技术, 2010, 20(3): 42-5
[2] 任玉珊, 韩钰, 蔡富强, 等. 鸟氨酸脱羧酶基因反义RNA
对淋巴瘤细胞Jurkat生长的影响. 生物技术通报, 2010,
5: 130-4
[3] Hsu PC, Hung HC, Liao YF, et al. Ornithine decarboxylase
attenuates leukemic chemotherapy drugs-induced cell
apoptosis and arrest in human promyelocytic HL-60 cells.
Leuk Res, 2008, 32: 1530-40
[4] 刘梦瑶, 韩钰, 蔡富强, 等. 鸟氨酸脱羧酶抗酶融合蛋白
高表达对小鼠黑素瘤细胞细胞周期的影响. 免疫学杂
志, 2010, 8(27-8): 662-5
[5] 何玲, 韩钰, 刘梦瑶, 等. 鸟氨酸脱羧酶抗酶抑制因子-1
高表达对小鼠黑素瘤B16-F1细胞增殖的影响. 肿瘤,
2011, 31(3): 185-91
[6] 何玲, 韩钰, 刘梦瑶, 等. SiRNA抑制抗酶抑制因子-1的
表达对小鼠黑素瘤B16-F1细胞增殖的影响. 中国肿瘤
生物治疗杂志, 2011, 18(4): 414-8
[7] Song X, Tian H, Liu XX, et al. Ornithine decarboxylase
and S-adenosylmethionine decarboxylase bi-antisense
virus inhibit growth and invasion of esophageal cancer
cell line Eca109. Chn J Cancer, 2008, 27(11): 1144-9
[8] Tian H, Liu X, Zhang B, et al. Adenovirus-mediated
expression of both antisense ornithine inhibitory effects of
ODC and AdoMetDC bi-antisense virus on the growth and
invasion of lung cancer cell A-549. Chn J Gen Surgery,
2008, 46(1): 61-4
[9] Gong L, Jiang C, Zhang B, et al. Adenovirus-mediated
expression of both antisense ornithine decarboxylase and
S-adenosylmethionine decarboxylase induces G1 arrest in
HT-29 cells. J Biochem Mol Biol, 2006, 6(39): 730-6
[10] Xiao L, Cui Y, Rao J, et al. Regulation of cyclin-dependent
kinase 4 translation through CUG-binding protein 1 and
microRNA-222 by polyamines. Mol Biol Cell, 2011,
22(17): 3055-69
[11] Koomoa D, Yco L, Bors ics T, e t a l . Orni th ine
decarboxylase inhibition by DFMO activates opposing
signaling pathways via phosphorylation of both Akt/PKB
and p27Kip1 in Neuroblastoma. Cancer Res, 2008,
68(23): 9825-31
[12] Yamashita T, Nishimura K, Saiki R, et al. Role of
polyamines at the G1/S boundary and G2/M phase of the
cell cycle. Int J Biochem Cell Biol, 2013, 45: 1042-50
[13] Ueda A, Araie M, Kubota S. Polyamine depletion induces
G1 and S phase arrest in human retinoblastoma Y79 cells.
Cancer Cell Int, 2008, 8: 2
[14] Matters G, Mann A, Bond J, et al. Inhibitors of polyamine
biosynthesis decrease the expression of the metallopro-
teases meprin a and MMP-7 in hormone-independent
human breast cancer cells. Clin Exp Metastasis, 2005, 22:
331-9
[15] Koomoa DL, Geerts D, Lange I, et al. DFMO/eflornithine
inhibits migration and invasion downstream of MYCN
and involves p27Kip1 activity in neuroblastoma. Int J
Oncol, 2013, 42: 1219-28
[16] 任玉珊, 韩钰, 曹春雨, 等. 二氟甲基鸟氨酸对T淋巴瘤
Jurkat细胞生长的影响. 第三军医大学学报, 2010, 32(6):
593-6
[17] Ray R, Zimmerman B, McCormack S, et al. Polyamine
depletion arrests cell cycle and induces inhibitors
p21(Waf1/Cip1), p27(Kip1), and p53 in IEC-6 cells. Am J
Physiol, 1999, 276(3): C684-91
[18] Hu X, Washington S, Verderame MF, et al. Interaction
between polyamines and the mitogen-activated protein
kinase pathway in the regulation of cell cycle variables in
breast cancer cells. Cancer Res, 2005, 65(23): 11026-33
[19] Funakoshi-Tago M, Sumi K, Kasahara T, et al. Critical
roles of Myc-ODC axis in the cellular transformation
induced by myeloproliferative neoplasm-associated JAK2
生命科学 第26卷90
V617F mutant. PLoS One, 2013, 8(1): e52844
[20] Bhattacharya S, Ray RM, Johnson LR. Role of polyamines
in p53-dependent apoptosis of intestinal epithelial cells.
Cell Signal, 2009, 21: 509-22
[21] Arisan DE, Obakan P, Coker A, et al. Inhibition of
ornithine decarboxylase alters the roscovitine-induced
mitochondrial-mediated apoptosis in MCF-7 breast cancer
cells. Mol Med Rep, 2012, 5(5): 1323-9
[22] Arısan DE, Coker A, Palavan-Unsal N. Polyamine
depletion enhances the roscovitine-induced apoptosis
through the activation of mitochondria in HCT116 colon
carcinoma cells. Amino Acids, 2012, 42: 655-65
[23] Ray RM, Bhattacharya S, Johnson LR. EGFR plays a
pivotal role in the regulation of polyamine dependent
apoptosis In intestinal epithelial cells. Cell Signal, 2007,
19(12): 2519-27
[24] Zhang H, Rao JN, Guo X, et al. Akt kinase activation
blocks apoptosis in intestinal epithelial cells by inhibiting
caspase-3 after polyamine depletion. J Biol Chem, 2004,
279(21): 22539-47
[25] Zou T, Rao JN, Guo X, et al. NF-κB-mediated IAP
expression induces resistance of intestinal epithelial cells
to apoptosis after polyamine depletion. Am J Physiol Cell
Physiol, 2004, 286(5): C1009-18
[26] Wang PY, Rao JN, Zou T, et al. Posttranscriptional
regulation of MEK-1 by polyamines through the RNA-
binding protein HuR modulating intestinal epithelial
apoptosis. Biochem J, 2010, 426(3): 293-306
[27] Lan Xiao, Rao JN, Zou T, et al. Polyamines regulate the
stability of activating transcription factor-2 mRNA
through RNA-binding protein HuR in intestinal epithelial
Cells. Mol Biol Cell, 2007, 18: 4579-90
[28] Zou T, Mazan-Mamczarz K, Rao JN, et al. Polyamine
depletion increases cytoplasmic levels of RNA-binding
protein HuR leading to stabilization of nucleophosmin and
p53 mRNAs. Biochem J, 2006, 281(28): 19387-94
[29] Zou T, Rao JN, Liu L, et al. Polyamines regulate the
stability of JunD mRNA by modulating the competitive
binding of its 3’ untranslated Region to HuR and AUF1.
Mol Cell Biol, 2010, 30(21): 5021-32
[30] 张贺吉, 王凯, 韩钰, 等. 四丁基丙二胺对人MG63骨髓
瘤细胞增殖、凋亡和迁移能力的影响. 中国药理学通
报, 2012, 28(7): 974-77
[31] 杨建林, 韩钰, 王凯, 等. 新多胺类似物TBP对人膀胱移
行细胞癌T24细胞凋亡及迁移能力的影响. 中国肿瘤临
床, 2012, 39(23): 1869-72
[32] 龚裴培, 韩钰, 张贺吉, 等. 多胺类似物四丁基丙二胺对
人A549肺癌细胞的影响. 实用医学杂志. 2012, 28(21):
1869-72
[33] 任玉珊, 韩钰, 曹春雨, 等. 多胺类似物BENS对黑素瘤
B16-F1细胞生长的影响. 肿瘤, 2009, 29(3): 206-9
[34] 王艳林, 韩钰, 袁太宁, 等. 多胺类似物CPENSpm通过干
扰多胺代谢抑制肺癌细胞的增殖. 中国药理学通报,
2008, 24(1): 132-5
[35] Holst CM, Johansson VM, Alm K, et al. Novel anti-
apoptotic effect of Bcl-2: Prevention of polyamine
depletion-induced cell death. Cell Biol Int, 2008, 32: 66-
74
[36] Holst CM, Staaf J , Jönsson G, et al . Molecular
mechanisms underlying N1, N11-diethylnorspermine-
induced apoptosis in a human breast cancer cell line.
Anticancer Drugs, 2008, 19(9): 871-83
[37] Huang Y, Hager E, Phillips DL, et al. A novel polyamine
analog inhibits growth and induces apoptosin human
breast cancer cells. Clin Cancer Res, 2003, 9: 2769-77
[38] Huang Y, Keen JC, Hager E, et al. Regulation of
polyamine analogue cytotoxicity by c-Jun in human
MDA-MB-435 cancer cells. Mol Cancer Res, 2004, 2:
81-8
[39] Huang Y, Keen JC, Pledgie A, et al. Polyamine analogues
down-regulate estrogen receptor α expression in human
breast cancer cells. J Biol Chem, 2006, 281(28): 19055-63
[40] Sanchez AM, Flamini MI, Baldacci C, et al. Estrogen
receptor-alpha promotes breast cancer cell motility and
invasion via focal adhesion kinase and N-WASP. Mol
Endocrinol, 2010, 24(11): 2114-25
[41] Sanchez AM, Flamini MI, Zullino S, et al. Estrogen
receptor-α promotes endothelial cell motility through focal
adhesion kinase. Mol Hum Reprod, 2011, 17(4): 219-26
[42] Carew JS, Nawrocki ST, Reddy VK. The novel polyamine
analog CGC-11093 enhances the anti-Myeloma activity of
bortezomib. Cancer Res, 2008, 68(12): 4783-90
[43] Oredsson SM. Polyamine dependence of normal cell-cycle
progression. Biochem Soc Trans, 2003, 31(2): 366-70
[44] Johansson V, Oredsson S, Alm K. Polyamine depletion
with two different polyamine analogues causes DNA
damage in human breast cancer cell lines. DNA Cell Biol,
2008, 27(9): 511-6
[45] Johansson VM, Miniotis MF, Hegardt C, et al. Effect of
polyamine deficiency on proteins involved in Okazaki
fragment maturation. Cell Biol Int, 2008, 32: 1467-77
[46] Zhu Q, Huang Y, Marton L, et al. Polyamine analogues
modulate gene expression by inhibiting Lysine-Specific
Demethylase 1 (LSD1) and altering chromatin structure in
human breast cancer cells. Amino Acids, 2012, 42(2-3):
887-98
[47] Wang SY, Lee YL Lai YH, et al. Spermine attenuates the
action of the DNA intercalator, actinomycin D, on DNA
binding and the inhibition of transcription and DNA
Replication. PLoS One, 2012, 7(11): e47101
[48] Mandal S, Mandal A, Johansson H, et al. Depletion of
cellular polyamines, spermidine and spermine, causes a
total arrest intranslation and growth in mammalian cells.
Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(6): 2169-74