全 文 ：第27卷 第7期
2015年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 7
Jul., 2015
文章编号：1004-0374(2015)07-0908-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015125
收稿日期：2014-11-03；修回日期：2015-05-04
基金项目：国家自然科学基金项目(H2902)
*通信作者：E-mail: yczxyytanchao@sina.com; Tel:
0717-6487147
肝细胞衰老及其在肝脏疾病
和肝细胞移植中作用的研究进展
谭　超1*，刘朝奇2，沈雪莲3，覃玉娥3
(1 三峡大学第一临床医学院/宜昌市中心人民医院，宜昌 443003；2 三峡大学分子生物学研究所，宜昌 443002；
3 三峡大学医学院，宜昌 443002)
摘　要：细胞衰老 (cellular senescence)是指细胞生理功能的衰减，包括增殖能力下降、细胞周期停滞、对
促凋亡应激不敏感、衰老相关基因和蛋白质表达增加，伴有形态学衰老改变。衰老肝细胞在形态和功能上
已经发生了很多根本性的改变。越来越多的证据表明，肝细胞衰老和衰老信号通路 (p53-p21-pRb和 p16-
pRb)在多种肝脏疾病进展和肝细胞移植效果中发挥了重要作用。就近年来肝细胞衰老的分子机制及其与肝
脏疾病和肝细胞移植关系的最新研究进展进行综述，以期为衰老相关肝脏疾病治疗和肝细胞移植提供新思
路。
关键词：肝细胞衰老；衰老肝细胞；分子机制；慢性肝脏疾病；肝癌；肝细胞移植
中图分类号：Q485；R575；R963 文献标志码：A
Research progress of hepatocyte senescence and its function in liver diseases
and hepatocyte transplantation
TAN Chao1*, LIU Chao-Qi2, SHEN Xue-Lian3, QIN Yu-E3
(1 First College of Clinical Medical Science, China Three Gorges University/Yichang Central People’s Hospital, Yichang
443003, China; 2 Institute of Molecular Biology, China Three Gorges University, Yichang 443002, China; 3 Medical
Science College of China Three Gorges University, Yichang 443002, China)
Abstract: Cell senescence refers to the attenuation of physiological function of cells including decreased
proliferation ability, cell cycle arrest, apoptosis resistance and altered gene expression, accompanied by
morphological changes of senescence. Senescent hepatocytes have many fundamental changes in morphology and
function. There is increasing evidence that hepatocyte senescence and senescence pathways (p53-p21-pRb and p16-
pRb) play a central role in age-dependent disease of the liver and hepatocyte transplantation. In this review, we
summarize the current concepts in the molecular mechanisms of hepatocyte senescence and correlate these theories
with the available literature on liver diseases and hepatocyte transplantation in order to provide new ideas for the
treatment of liver diseases and hepatocyte transplantation.
Key words: hepatocyte senescence; senescent hepatocyte; molecular mechanisms; chronic liver diseases; liver
cancer; hepatocyte transplantation
细胞作为有机体的基本结构单位，从其新生开
始，就在经历着衰老的过程，直至死亡。细胞衰老
(cellular senescence)是指细胞生理功能的衰减，包
括增殖能力下降、细胞周期停滞、对促凋亡应激不
敏感、衰老相关基因和蛋白质表达增加，伴有形态
学衰老改变，其至少可分为复制性衰老 (replicative
谭 超，等：肝细胞衰老及其在肝脏疾病和肝细胞移植中作用的研究进展第7期 909
着衰老表达降低 [12]。Aravinthan等 [13]研究发现，肝
细胞核空泡形成是肝细胞衰老的标志。衰老肝细胞
还表现出特征性的凋亡抵抗和脂肪变性抵抗 [14]。
2　衰老肝细胞的形成和功能
肝细胞受到一种或多种可诱发衰老的刺激后，
表达 SA-β-Gal，分泌多种生长因子、炎症因子、趋
化因子、蛋白酶等，这些分泌物统称为衰老信息传
递分泌物 (senescence-messaging secretome, SMS)。
SMS是肝细胞转变为衰老相关分泌表型 (senescence-
associated secretory phenotype, SASP)的重要标志。
其中，IL-1α、IL-6、IL-8等具有维持肝细胞 SASP
的作用 [5]。IL-6还可通过“衰老传染”引起其他细
胞的衰老 [15]，这预示着一旦肝细胞走向衰老，衰老
相关细胞分泌功能的改变会使肝内微环境发生变
化，进而通过反馈调节机制，促进其他肝细胞启动
衰老进程。Nelson等 [16]研究发现，衰老细胞可以
介导旁观者效应将衰老传给邻近增殖能力正常的细
胞；衰老细胞通过缝隙连接介导的细胞间通讯诱导
邻近细胞 DNA 损伤反应 (DNA damage response,
DDR)和衰老表型，由此解释了小鼠肝内的衰老肝
细胞常聚集在一起的机制。
3　肝细胞衰老的机制
细胞衰老是有丝分裂活跃细胞应对各种压力的
一种具体的反应形式。细胞衰老表型由多种刺激因
素诱导产生，如端粒缩短、端粒功能障碍、DNA
损伤、氧化应激、原癌基因活化和非基因毒性应激，
如表观遗传变异等 [17]。这些刺激因素诱导细胞衰老
主要通过两条途径：一条是部分依赖端粒的 p53-
p21-pRb信号通路，另一条是不依赖端粒功能障碍
的 p16-pRb信号通路。尽管两条通路之间也有重叠
和相互作用，但是这两条通路各自都可引起细胞衰
老 [17-18]。DDR和衰老信号通过活化 p53-p21和 p16-
pRb信号通路改变细胞表型。
3.1　端粒功能障碍和肝细胞衰老
端粒 /端粒酶系统可以介导复制性衰老，受到
了大量的关注。端粒是存在于真核生物线性染色体
末端，由串联重复的短的 dsDNA序列及相关蛋白
所组成的 DNA蛋白质复合体。端粒在维护基因组
的完整性和稳定性中发挥了重要作用 [19]。由于
DNA聚合酶不能完全复制 DNA末端，导致细胞端
粒DNA在每次细胞分裂中丢失 50~200个碱基 [20-21]。
端粒酶能够延伸端粒 DNA，从而抵消了因细胞分
senescence)和应激诱导的过早衰老 (stress-induced
premature senescence, SIPS)。细胞复制性衰老主要
是由于有丝分裂中细胞复制或增殖压力引起细胞复
制障碍，导致细胞周期阻滞，通常是由于细胞周期
依赖性蛋白激酶抑制剂 (cyclin-dependent protein
kinase inhibitor, CDK-I)增加导致的。复制性衰老的
特殊形式是应激引起的过早衰老。肝细胞衰老有其
自身的特征。近期研究发现，肝细胞衰老、肝纤维化、
肝癌等多种肝脏疾病的发生和发展都与肝细胞移植
存在密切关系。因此，对肝细胞衰老的深入理解，
可以为衰老相关肝脏疾病的药物研发和治疗以及肝
细胞移植提供新靶点和新视野。
1　肝细胞衰老的生物特征
衰老肝细胞虽然能保持一些基本的代谢活性，
但无论是在形态还是在功能上已经发生了很多根本
性的改变 [1]。DNA损伤是衰老肝细胞最明显的特
征 [2-3]；衰老肝细胞 DNA损伤反应中持续激活的标
志物和 CDK-I p16、p21、p27等表达增加 [4-5]；与
其他的衰老细胞相比，衰老的肝细胞并没有完全丧
失 DNA复制和增殖能力，只是 DNA复制和增殖
能力降低，如尿苷 BrdU摄取能力降低，以及增殖
细胞核抗原 PCNA、Ki-67表达降低等 [6-7]。
衰老肝细胞体积增大，细胞核体积增大更明
显 [8]。学者普遍认为肝细胞核变大与肝细胞核内
DNA含量和双核多倍体肝细胞数量随年龄增长逐
渐增多有关 [9]。衰老肝细胞中多倍体肝细胞所占比
例明显增加 [7,10]。人 85岁以后，多倍体肝细胞所占
比例约为 27%，而在他们 20岁的时候，其比例约
为 6%[11]。遗传物质的异常，如 DNA损伤，可能会
导致多倍体肝细胞的形成。无论是正常肝脏，还是
有肝脏疾病时，肝内都可见到许多多倍体细胞，而
这些多倍体细胞正走向细胞衰老 [10]。Wang等 [7]发
现衰老小鼠的肝脏中积累了许多衰老和多倍体的肝
细胞，这与 DNA损伤的积累以及 p53-p21和 p16-
pRb信号通路的激活有关。
衰老肝细胞还有很多其他的标志。衰老肝细胞
中，衰老相关 β-半乳糖苷酶 (senescence-associated
β-galactosidase, SA-β-Gal) 的表达和活性增加 [4]。
SA-β-Gal染色可用来鉴别衰老细胞，衰老细胞中
SA-β-Gal在 pH值为 6的柠檬酸缓冲液中有活性，
作用于底物产生蓝绿色沉淀，衰老细胞被染成蓝色。
肝细胞衰老标志蛋白 -30/葡萄糖酸内酯酶 (senescence
marker protein-30/gluconolactonase, SMP-30/GNL)随
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裂导致的端粒 DNA的消耗；但是大部分正常体细
胞不表达端粒酶，随着细胞的分裂和增殖，其端粒
长度不断变短。环境因素和基因改变，如端粒酶基
因突变也可影响端粒长度 [22]。当端粒缩短到
Hayflick极限时，就会促发 DDR，导致细胞失去分
裂能力，停止增殖，表现为细胞复制性衰老 [17,23]。
端粒缩短被认为是双链 DNA断裂，由MRN蛋白
复合物包括 MRE11、NBS1和 RAD50识别，进而
招募和激活 DDR激酶共济失调毛细血管扩张突变
基因 (ataxia telangiectasia-mutated, ATM)和 Rad-3相
关蛋白 (ATM and Rad-3 related, ATR)，激活 CDK-I，
磷酸化 p53，激活 p53通路，进而促进其下游 p21
表达。p53-p21信号通路活化最终导致细胞周期阻
滞和复制性衰老 [24]。
人肝脏端粒长度随着年龄增长逐渐变短。Aikata
等 [25]分析了年龄范围在 17~81岁人的肝脏标本，发
现正常肝脏端粒缩短速率是每年减少 120 bp；80岁
人的肝脏端粒长度平均缩短至 10 kb，但是端粒的
长度不会短于 5 kb。Takubo等 [26]检测了年龄范围在
0~101岁的 94名正常人肝组织端粒长度，得出正常
肝脏端粒缩短速率为每年减少 55 bp。研究人员依据
年龄将端粒长度分组：(13.2±2.0) kb (≤8岁；10名 )、
(7.8±1.9) kb (40~79岁；29名 )和 (7.5±2.0) kb (≥80
岁；53名 )，表明到中年时肝脏端粒缩短速率变慢；
而 Verma等 [27]研究发现，正常的肝脏中肝细胞和
胆管细胞随年龄增加端粒长度保持不变，年龄相关
的端粒长度变短仅限于枯否细胞和肝星状细胞。
肝脏慢性炎症时端粒缩短加速，可能导致端粒
介导的肝细胞复制能力丧失和再生能力下降 [28]。慢
性肝炎和肝硬化组织的端粒长度显著低于同年龄的
正常肝脏端粒长度 [25]。研究还发现，肝硬化组织端
粒长度显著低于非硬化性肝组织，并且与患者的年
龄没有关联。Wiemann等 [29]研究发现，肝硬化时
端粒缩短和衰老限于肝细胞，肝硬化区域内其他的
细胞类型，如肝淋巴细胞和肝星状细胞未发现端粒
缩短和衰老，并且端粒缩短的肝细胞与 SA-β-Gal
染色阳性细胞一一对应。
3.2　DNA损伤与肝细胞衰老
染色体 DNA断裂损伤会立即引发强烈的细胞
DDR。这一细胞学反应涉及一系列复杂的分子变化。
ATM和 ATR能分别被染色体断裂暴露出的双链和
单链 DNA断端诱导磷酸化。活化后的 ATM和
ATR分别介导两个重要的细胞周期监控激酶 CHK2
和 CHK1磷酸化，从而活化一系列涉及细胞周期、
DNA修复和基因组转录活性调控的下游效应蛋白，
抑制细胞分裂，以防止损伤的染色体及其形成的有
害突变遗传到子代细胞 [30]。
DDR被认为是细胞衰老形成和维持所必需。
γ-H2AX是组蛋白 H2A家族中的一员 H2AX的磷酸
化形式。当细胞中发生 DNA链断裂时，H2AX被
迅速磷酸化为 γ-H2AX，并且形成可以在荧光显微
镜下清楚可辨的焦点。γ-H2AX焦点被认为是一种
灵敏地检测 DNA损伤的有效指标。端粒功能障碍
可激活 DDR，进而 γ-H2AX焦点形成，最终促发细
胞衰老。FOXM1是一种可以促进细胞增殖的转录
因子。Baranski等 [31]研究发现，正常的小鼠肝细胞
中高水平的 FOXM1与其他的癌基因蛋白一样，可
能导致持续的 DNA损伤和肝细胞衰老。Panda等 [3]
经体内实验诱导幼年小鼠肝细胞衰老后，检测发现
肝细胞稳定表达 DDR标志物。有 DNA损伤焦点的
大量衰老细胞很可能会出现于许多患病的有机体
内。研究表明，γ-H2AX焦点可以作为体内肝细胞
衰老的可靠定量指标。Wang等 [2]分析了年龄范围
从 12~42个月 C57B16小鼠肝脏的 γ-H2AX焦点数
量，结果显示肝脏中含有 γ-H2AX焦点的细胞数量
随着衰老剧增。
3.3　氧化应激与肝细胞衰老
氧化应激，即细胞内的活性氧 (reactive oxygen
species, ROS)超过其抗氧化能力时的状态，是目前
较为普遍接受的细胞衰老的外在诱因。氧化应激通
过多种途径引起细胞衰老，其中包括 DDR途径。
高浓度的 ROS可破坏 DNA结构，激活 ATM激酶
活性，促进受损 DNA附近组蛋白 H2AX的磷酸化，
上调 p53/p21的活性，引发细胞衰老；或者直接调
控衰老相关信号通路，促进细胞衰老的发生。氧化
应激引发细胞衰老的各种途径都涉及 p53/p21和
p16基因表达的改变 [32]。Wang等 [2]在研究小鼠肝
细胞衰老时发现，在衰老小鼠肝脏中，暴露在更高
水平的氧化应激下的肝小叶中央区域可优先找到
γ-H2AX焦点阳性的细胞。由此可以推测，氧化应
激依赖的细胞衰老是小鼠衰老的一个原因。
3.4　p53-p21-pRb和p16-pRb信号通路激活
与细胞衰老相关的调控途径主要有两条：p53-
p21-pRb途径与 p16-pRb途径，其中 p53和 pRb基
因是两条调控途径的核心，在诱导与维持细胞衰老
的进程中发挥重要作用 [33]。虽然 p53-p21和 p16-
pRB信号通路存在相互调节，然而，这两条通路都
可分别使细胞周期阻滞。
谭 超，等：肝细胞衰老及其在肝脏疾病和肝细胞移植中作用的研究进展第7期 911
3.4.1　p53-p21-pRb信号通路上调与肝细胞衰老
p53和 p21基因分别定位于人类染色体 17p13.1
和 6p21.2，编码抑癌蛋白 p53和 CDK-I p21。细胞
DNA损伤、原癌基因激活等可引起 p53迅速上调，
促进下游效应蛋白 p21的高表达，抑制 CDK及 Rb
蛋白的磷酸化，使细胞不能进入 S期，最终导致细
胞周期停滞，引起细胞衰老。沉默信息调节因子 1
(silent information regulator 1, SIRT1)是一种依赖于
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶。SIRT1使
p53蛋白去乙酰化并使其表达下调，从而延缓细胞
衰老。抵抗素是存在于血浆中的富含半胱氨酸的分
泌性蛋白。抵抗素通过损伤肝细胞 SIRT1功能诱导
肝细胞衰老相关表型，也可能在衰老相关肝脏疾病
中发挥了重要作用 [34]。
Menthena等 [35]研究发现，衰老肝细胞 p21和
p15INK4b表达水平明显增加。研究表明，酒精性
肝病 (alcohol-related liver disease, ALD)患者存在肝
细胞衰老和永久性的细胞周期阻滞，受损的肝细胞
细胞周期阻滞于G1/S期。Aravinthan等
[36]研究发现，
肝细胞表达衰老标志物 p21与肝纤维化和不良临床
预后密切相关。测量肝细胞 p21表达水平可以作为
临床脂肪性肝病患者预后标志，也可能成为一个潜
在的干预治疗靶点。
3.4.2　p16-pRb信号通路上调与肝细胞衰老
促发 DNA损伤反应的信号也可以活化 p16-
pRb信号通路。尽管端粒功能障碍也可以诱导 p16
表达，但是 p16表达主要反映了环境压力。人类
p16蛋白由定位于 9p21的 INK4a/ARF基因编码，
其 N端具有细胞周期蛋白 cyclin D同源结构，能与
cyclin D竞争结合细胞周期依赖性蛋白激酶 4/6，影
响 pRB蛋白的磷酸化 [37]。上调的 p16使 pRB蛋白
转变为非活性形式的低磷酸化和去磷酸化状态，低
磷酸化的 pRB与转录因子 E2F结合，使得 E2F不
能激活细胞周期必需的基因表达，进而使细胞停滞
于 G0/G1期，无法进入 S期从而启动染色体的复制
以完成增殖活动，继而启动细胞衰老 [17]。Serra等 [4-5]
研究发现，衰老肝细胞中 CDK-I p16、p21、p27表
达增加；因为大多数衰老细胞都表达 p16，p16因
此可以用来鉴定衰老细胞 [38]。
4　肝细胞衰老与肝脏疾病
4.1　肝细胞衰老与慢性肝脏疾病
Aravinthan等 [39]研究发现，肝细胞衰老与慢
性肝脏疾病的纤维化进程和肝脏合成功能受损密切
相关。在肝纤维化区域，各种原因导致肝细胞端粒
明显缩短，肝细胞进入衰老状态，衰老的肝细胞可
激活肝星状细胞 (hepatic stellate cell, HSC)等其他类
型的细胞，导致肝纤维化的加剧 [29]。衰老相关细胞
分泌功能的改变会使肝内微环境发生变化，进而通
过反馈调节机制促进其他肝细胞启动衰老进程，这
意味着将有更多的衰老肝细胞参与到肝纤维化的发
生与发展之中 [15]。
在西方国家，ALD是肝脏相关死亡的一个主
要原因。Aravinthan等 [36]研究表明，ALD患者会
出现肝细胞衰老和永久的细胞周期阻滞，且肝细胞
衰老和酒精性肝病肝纤维化程度与临床预后密切相
关。然而，2014年，Wan 等 [14]研究发现，肝细胞
衰老是酒精性肝病早期的一个保护机制。酒精所致
脂肪肝和肝损伤早期阶段的机制包括炎症反应和氧
化应激。炎症反应由枯否细胞向促炎的M1表型极
化而启动。当促进枯否细胞向抗炎的M2表型极化
时，可以保护酒精所致的肝细胞脂肪变性和细胞凋
亡，其作用机理为 M2型巨噬细胞通过炎症介质
IL-6诱导肝细胞衰老，具体表现为肝细胞 SA-β-Gal
活力增加，CDKN1A mRNA表达水平提高，细胞
核内 p21表达增加。衰老肝细胞表现出特征性的凋
亡抵抗和脂肪变性抵抗。因此，在酒精性肝病早期
阶段靶向M2极化的药物干预可能成为一个极具吸
引力的限制炎症、肝细胞凋亡和脂肪变性的方法。
非酒精性脂肪肝模型也体现了衰老加速的特
征，如肝细胞再生受损和肝细胞性肝癌风险增加等。
Aravinthan等 [40]研究了非酒精性脂肪性肝病 (non-
alcoholic fatty liver disease, NAFLD)衰老加速、疾
病进展和临床预后的关系，他们发现，NAFLD患
者肝细胞端粒比正常人要短；γ-H2AX焦点数量增
加；CDK-I p21表达水平升高，以及肝细胞阻滞于
G1期。进一步分析发现，肝细胞高表达 p21和肝细
胞核面积增加与肝纤维化程度一一对应，并且其与
糟糕的肝脏相关临床预后高度相关。肝细胞表达
p21可以作为 NAFLD患者临床预后指标。因此，
加强肝细胞衰老与肝纤维化的相关研究对抑制肝纤
维化的发生与发展起着重要作用。
4.2　肝细胞衰老与肝癌
肝细胞衰老对于肝癌具有双刃剑式的调控作
用。一方面，肝细胞衰老抑制肝癌生长：肝细胞衰
老是抵抗肝细胞向肝癌细胞转化以及肝癌细胞恶化
的一个关键机制。肝癌恶化过程中，p53-p21-pRb、
p16-pRb、DNA损伤等多条衰老信号通路活化启动
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细胞衰老进程，导致细胞增殖抑制，由此抑制了肿
瘤的生长和侵袭 [41]。同源异型盒转录因子 Prox1在
成人肝细胞中高表达。Chang和 Hung[42]研究发现，
Prox1通过抑制 Twist来促发 p53依赖的肝癌细胞
衰老，从而抑制癌细胞增殖。Prox1可以抑制肝细
胞性肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC)的增殖，
并且 Prox1表达降低与 HCC患者不良预后相关。
因此，Prox1有望成为 HCC的潜在治疗靶点。
另一方面，肝细胞衰老促进肝癌恶化：衰老肝
细胞产生和分泌各种生物活性分子，包括白细胞介
素、生长因子、基质降解酶和 ROS，损害局部内环
境，刺激肿瘤的生长和侵袭 [16]。Marongiu等 [43]研
究发现，清除衰老的肝细胞可以延缓肝细胞性肝癌
的发生。因此，加强肝细胞衰老机制的研究，对寻
找肝癌防治的新思路有着重要意义。
5　肝细胞衰老与肝细胞移植
肝细胞衰老在肝细胞移植中有重要作用，对肝
细胞衰老的深入理解可以为肝细胞移植提供新思
路。在延胡索酸乙酰水解酶缺乏的小鼠中，Wang
等 [7]进行了连续的肝细胞移植实验，发现持续增生
的肝细胞可以避免衰老，而且一直保持年轻的状态。
连续移植后肝细胞中端粒酶的激活与衰老的逆转有
关。此外，来自于老龄小鼠的衰老肝细胞在持续移
植后可以恢复活力，完全恢复增殖的能力。在人肝
细胞上也得到了相同的发现。连续移植后，最初的
高比例八倍体肝细胞减少，与年轻肝脏的低水平相
适应。逆转肝细胞衰老的发现使未来致力于肝脏衰
老和细胞治疗的研究成为可能。
Serra等 [4]研究发现，大鼠肝脏经射线辐照和
肝部分切除术后以及用倒千里光碱 (RS)预处理肝
脏后 [5]所致的体内肝细胞衰老和衰老相关分泌表型
有利于移植肝细胞大量增殖。具体表现为肝细胞体
积变大，肝细胞 SA-β-gal以及 CDK-I p21、p27、p16
和 p21表达上调，DNA损伤反应中持续激活的标志
物、肝内细胞因子 IL-6和 IL-1α表达显著增加，而
且射线辐照后接受肝部分切除术的大鼠衰老相关改
变更加突出。但是 Zhu等 [44]研究发现，老年患者半
肝切除术后肝脏再生能力差可能与衰老相关基因，
如 p16的上调，和再生促进基因，如 HGF和Met的
下调有关。
6　肝细胞衰老——潜在的治疗靶点
目前，全世界许多国家正面临日趋严重的人口
老龄化问题，这无疑会带来严重的医疗和社会问题。
世界卫生组织数据显示，衰老相关性疾病已成为人
类死亡的重要因素，而细胞衰老与多种衰老相关性
疾病密切相关。目前的研究认为在端粒功能障碍、
DNA损伤、氧化应激和其他压力因素的诱导之下，
衰老相关基因和蛋白质与信号通路，如 p53-p21-
pRb、p16-pRb、SIRT1等，共同调节肝细胞的衰老
进程。肝细胞衰老在肝纤维化、肝癌等多种肝脏疾
病的发病进程和肝细胞移植效果中发挥着重要作
用。因此，加强肝细胞衰老与肝脏疾病的相关研究
对抑制肝纤维化的发生、发展和寻找肝癌防治的新
思路有着重要意义。此外，逆转肝细胞衰老的发现
使未来致力于肝脏衰老和细胞治疗的研究成为可能。
[参　考　文　献]
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